MODERN TRANSARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION AS A STEP TOWARDS THE TREATMENT OF MALIGNANTTUMORS OF THE UTERI AND CERVIX

Full Text

Введение Одним из методов лечения неоперабельных первичных и метастатических опухолей явля- ется химиоэмболизация основных артерий, кро- воснабжающих новообразование. Лечебное воз- действие осуществляется как за счет ишемиза- ции самой опухоли, так и за счет создания высо- ких концентраций химиопрепарата непосред- ственно в очаге патологии и его цитотаксиче- ского эффекта. Артериальная химиоэмболи- зация (АХЭ) через катетеры различного диа- метра, является минимально инвазивной, тех- нически сложной и эффективной процедурой, особенно для уменьшения размеров опухоли в печени, гепатоцеллюлярной карциномы и мета- стазов рака толстой кишки [1]. Техника эмболи- зации сосудов существует уже более 50 лет. Ее начали применять в чрезвычайных ситуациях, когда у клинически симптомных больных при ангиографии выявляются хорошо кровоснаб- жающиеся опухоли, недоступные для абляции или хирургического удаления [2]. В этих слу- чаях АХЭ применяется с паллиативной целью, при этом размер опухоли является независи- мым фактором прогноза выживаемости [3]. Впервые техника эмболизации описана Брук- сом еще в 1930 году, когда он сообщил об удач- ной эмболизации сонно-кавернозного свища [4]. Совершенствование методики описано Сель- дингером в 1953 году [5], затем метод был при- нят в клиническую практику и применяется во многих клиниках мира. Несмотря на то, что у метода имеются опре- деленные противопоказания и ограничения, характерные вообще для всех видов рентген- эндоваскулярных операций: аллергия на контрастные препараты, тяжелые формы почечной недостаточности, анатомические особенности строения сосудистого русла, появление новых поколений контрастных нейодированных препа- ратов уменьшили список причин отказа. Совре- менный технологический прогресс в эндоваску- лярной хирургии проявился за счет разработки более совершенных микрокатетеров и лекар- ственнонасыщаемых микроэмболов (микро- сферы), что позволило значительно расширить применение метода в онкологии [6]. За счет гидрофильности и биологической совместимо- сти с тканями микросфер, заполняемых цитоста- тиком, можно достигать длительного эффекта, контролируя рост опухоли. Дифференцирован- ный подбор размеров микрокатетера и микро- сфер, имеющих возможности переносить крат- ковременное сжатие, позволяет вводить их при- цельно в сосуды, связанные с неоангиогенезом и опухолевым прогрессом, при рецидивах и мета- стазах опухолей. Поэтому сегодня накаплива- ется опыт химиоэмболизации не только очагов гепатоцеллюлярной карциномы, но и печеноч- ных метастазов нейроэндокринного рака и рака кишечника [7], также метод успешно применя- ется при эмболизации гиперваскуляризирован- ных опухолей малого таза [8]. Сравнивая мето- дики эмболизации доброкачественных и злока- чественных новообразований, необходимо отме- тить, что при проведении стандартной проце- дуры эмболизации маточных артерий, в случаях лечения миомы матки или остановки маточного кровотечения, имеются крупные гипертрофи- рованые сосуды, что не вызывает трудностей с их точной катетеризацией. При злокачествен- ных опухолях таза артериальных веточек много, они почти всегда имеют извитой характер, часто мелкий диаметр, что приводит к большим тех- ническим трудностям при микрокатетеризации основных питающих опухоль стволов. В этих случаях данный метод может быть использован только очень опытным хирургом, при хорошем оснащении операционной и наличии микрока- тетеров различного диаметра, а также должен сопровождаться качественной анестезиологи- ческой поддержкой, так как операции могут длиться более 2-3 часов. Микрокатетерная тех- ника селективной химиоэмболизации с приме- нением жирорастворимых контрастных препа- ратов позволяет подвести лекарственные препа- раты к опухоли, но мы не можем точно рассчи- тать дозировки лекарства и время его сохране- ния при блокировании сосудов, что можно отне- сти к недостаткам метода. В этой связи, несмо- тря на большие финансовые расходы, в основ- ном применяются лекарственно насыщаемые микроэмболы, что позволило улучшить отда- ленные результаты лечения в 2-3 раза [9, 10]. Однако рандомизированных исследований, изу- чающих роль и этапность применения метода артериальной химиоэмболизации при лече- нии больных с местнораспространенными фор- мами опухолей таза или их рецидивов, не проводилось. Несмотря на совершенствование эндо- васкулярных методик, эти технологии приме- няются индивидуально, часто с паллиативной целью, и результаты описаны в виде отдельных клинических наблюдений. В этой связи становится актуальным анали- зировать все клинические наблюдения, оцени- вать особенности применения метода артери- альной химиоэмболизации в зависимости от типа и локализации опухоли. Материалы и методы. За период с сентября 2015 года по май 2016 года в ФНКЦ ФМБА России семи пациенткам, имеющим местнораспространенные формы зло- качественных опухолей тела и шейки матки, были выполнены операции по химиоэмболи- зации основных артерий, кровоснабжающих новообразования. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Во всех слу- чаях показаниями к химиоэмболизации арте- рий, кровоснабжающих опухоль, являлось не останавливаемое влагалищное кровотечение при локализованной опухоли в малом тазу или солидном рецидиве опухоли, при невозможно- сти выполнения циторедуктивной операции. Цели такой - методики остановка кровотечения и лекарственный эффект на опухоль, позволяю- Основные характеристики пациенток, отобранных для селективной Таблица 1 химиоэмболизации артерий таза, кровоснабжающих злокачественную опухоль Тип опухолей малого таза/ число наблюдений/ возраст больных Размеры и локализация опухоли Тип катетеризированных артерий/ препарат Местный рецидив злокачественных опухолей маткисаркомы матки/аденокарцинома эндометрия.3 случая, возраст больных: 65 лет, 68 лет и 72 года Рецицив лейомиосаркомы матки 12х9, 4х11см; Рецидив мюллеровской опухоли матки типа карциносаркомы. 5,3х2,4х4,6 см Рецидив рака тела матки Внутренняя подвздошная артерия/ андриамицин Рецидив рака яичников, 1 случай / 49 лет Неподвижная рецидивная опухоль за культей влагалища 60х42х48мм Внутренняя подвздошная артерия/ гемцитабин Рак шейки матки (аденокарцинома шейки матки)3 случая:возраст больных: 52 года, 36 и 29 лет Задняя стенка ШМ в 3,5x4,9x3,6 см с инфильтрацией боковых сводов (Т2абNхMo). Миома матки 5х6 см, киста левого яичника 5х4,5см. Рак шейки матки Т3абN1M1. Опухоль 5,8х4,2х3,8см с инфильтрацией до стенок таза справа. Местный рецидив рака шейки матки, после комбинированного лечения 2,5 года назад, размеры опухоли в культе влагалища 4,2х3,8х5,3 см Маточные артерии/ цисплатин в первом и втором случаях ивнутренние подвздошные артерии в третьем случае.2-м больным с первичными опухолями проводилось 2 сеанса химиоэмболизации с интервалом 3-4 недели. щий продолжать химиолучевую терапию. У трех больных с местным рецидивом зло- качественных новообразований матки прове- дена коррекция гемодинамических показате- лей, оценка распространенности онкологиче- ского заболевания, проведен онкологический консилиум, где принято решение с учетом высо- кой угрозы кровотечений из рецидивной опу- холи, прорастающей купол влагалища, первым этапом выполнить трансуретральное стентиро- вание почки для восстановления пассажа мочи и ангиографию сосудов таза с одномоментным выбором методики и материала для эмболиза- ции основных кровоснабжающих сосудов. По результатам ангиографии во всех случаях реци- дивные опухоли кровоснабжались из ветвей внутренних подвздошных артерий, что позво- лило через правый феморальный доступ уста- новить j-модулирующий проводящий катетер, через который максимально глубоко были заве- дены коаксиальные гидрофильные микрокате- теры в доминантные опухолевые артерии. После выполнения артериографии для уточнения положений катетеров, в них совокупно введено 2 флакона взвеси микроэмболов HepaSphere (Bioshere Medical, Франция), насыщенных по 50 мг доксорубицином. Для усиления кровооста- навливающего эффекта внутренние подвздош- ные артерии закрыты эмболизирующими спира- лями фирмы COOK (Дания). При лечении пациентки с рецидивом рака яичников проводился аналогичный подгото- вительный этап: коррекция гемодинамических показателей и трансуретральное стентирова- ние левой почки. При ангиографии определялся доминантный тип кровотока, который в данном случае был через остаточную яичниковую ветвь, отходящую от расширенной левой почечной артерии. Также хорошее кровоснабжение визуа- лизировалось из нескольких ветвей, отходящих от внутренней подвздошной артерии справа. Для установки микрокатетеров использовался доступ через бедренную артерию по Сельдингеру. Голов- ной конец катетера типа Roberts устанавливался в левой почечной артерии на уровне отхождения яичниковой ветви, затем заводился максимально дистально микрокатетер и вводилась взвесь микроэмболов (1 флакон) HepaSphere (Bioshere Medical, Франция), насыщенных 500 мг гемци- табина. Справа катетер заводился в правую вну- треннюю подвздошную артерию, куда после микрокатетеризации доминантных добавочных артерий опухоли был введен 1 флакон микроэмболов, наполненных 500 мг гемцитабина, а сама артерия закрывалась эмболизирующими спира- лями фирмы COOK (Дания) для лучшего гемо- стаза. На 2-е сутки получала терапевтические дозы антигоагулянтов и антиагрегантов (клексан 0,8 мг х2 раза в день, тромбо-асс 100 мг), в связи с выявленным тромбозом общей подвздошной вены (тромб частично закрывал просвет нижней полой вены). Несмотря на проводимую терапию, кровотечение не возобновлялось, а размеры опу- холи уменьшилась в 2,5 раза. В случаях с кровотечением из неоперабель- ных первичных опухолей малого таза, таких как рак шейки матки (3 пациентки) проводилась химиоэмболизация по вышеизложенной мето- дике, также после подготовительного этапа кор- рекции гемодинамических показателей и вос- становления пассажа мочи. При сохранении маточных артерий, уровень введения катете- ров - доминантные маточные сосуды. Их диа- метр позволял пользоваться стандартным кате- тером Roberts. По нему медленно вводились микросферы HepaSphere, насыщенные 50 мг цисплатина. Далее проводилась аналогичная катетеризация слева и вводился еще один фла- кон микросфер с 50 мг цисплатина (общая дози- ровка цисплатина составляла 100 мг). Дополни- тельной закрывающей эмболизации не прово- дилось, так как пациентки должны были полу- A Б Рис. 1. а, б. Кровоснабжение локального рецидива рака шейки матки A Б Рис. 2. а, б. Состояние после АХЭ чать последующую химиолучевую терапию и полное закрытие кровотока могло сказаться на дальнейшей эффективности лечения. Второй сеанс химиоэмболизации этим больным прове- ден через 21 день. В целом общее время эндоваскулярных опе- раций с применением микросфер HepaSphere составило от 30 до 90 минут, количество затра- ченного контрастного препарата «Омнипак 300» - 100 мл. Результаты. Во всех случаях удалось достичь контроля над кровотечением уже через сутки, к 7-му дню наблюдения опухоли уменьшались в среднем на 1/3 от исходных размеров. Мак- симальный эффект, по размерам опухоли, был достигнут через 14-20 дней и сохранялся до сле- дующего этапа лечения. В 4 наблюдениях это была комбинированная химиотерапия, в одном случае - радикальная лучевая терапия. Двум первичным больным раком шейки матки прово- дилось 2 сеанса химиоэмболизации с хорошим клиническим эффектом, затем проводилась системная химиотерапия и лучевая терапия. У 5 из 7 пациенток в послеоперационном периоде в течении 2-х суток были жалобы на боли в низу живота, слабость. В двух наблюде- ниях зафиксировано повышение температуры до 38-39 °С на вторые и третьи сутки после химио- эмболизации. Подъемы температуры купирова- лись 8 мг дексаметазона и перфолганом. Обсуждение. Неоперабельные опухоли малого таза, как первичные, так и рецидивные, являются трудной проблемой для клиницис- тов. Кровотечения различной интенсивности являются порой самым частым и опасным сим- птомом таких новообразований. Эти состояния приводят и так ослабленных больных к выра- женной анемии, вплоть до геморрагического шока. Ранее практиковавшаяся перевязка внут- ренней подвздошной артерии доказала свою эффективность для возможности продолжения лучевой терапии, но ограничивала метод лекар- ственной терапии. При этом хирургическая перевязка артерий при рецидивных опухолях всегда сложна из-за нарушения анатомии орга- нов малого таза после предыдущего лечения. В этой связи менее инвазивной процедурой счи- тается эмболизация внутренней подвздошной артерии, но она также ограничивает дальнейшее применение химиотерапии, так как проникнове- ние лекарственного препарата к опухоли будет затруднено из-за закрытого кровотока, а безле- карственная ишемизация может вызвать прогрессирование заболевания. Несколько иссле- дований было проведено для того, чтобы под- черкнуть положительную роль эмболизации доминантных артерий с целью остановки кро- вотечений. Писко с соавт. выполнили эмболи- зацию внутренних подвздошных артерий у 108 больных с тазовыми опухолями. Работа пока- зала полный контроль над кровотечением у 69% больных и частичную остановку у 21% паци- енток [11]. Ямашита c соавторами сообщали о 100% контроле кровотечений у 17 больных со злокачественными новообразованиями малого таза [12]. Михмали продемонстрировал успеш- ное прекращение влагалищного кровотечения после артериальной эмболизации у 6 пациентов с гинекологическими злокачественными опухо- лями, локализованных в малом тазу [13]. Цер- дак также сообщил о 100% временном контроле кровотечений у 8 пациентов с терминальной стадией рака шейки матки [14]. Аналогичный вывод сделали китайские исследователи, про- ведя ретроспективное сравнение 103 больных РШМ (FIGO IIab-IIIab, стадии) после химио- эмболизации МА и 126 больных после про- стой эмболизации МА, выполняемых для оста- новки кровотечения перед радикальной лучевой терапией [15]. Примечательно то, что в группе после химиоэмболизации было меньше ослож- нений, связанных с нарушением мочеиспуска- ния, меньше свищей и дизурических осложне- ний на фоне одинаковой программы лучевой терапии. При этом риски повторных кровотече- ний были уменьшены одинаково [15]. Примене- ние химиоэмболизации доминантных артерий при рецидивах рака шейки матки после ради- кальных операций показало положительную составляющую метода, как для остановки кро- вотечения, так и для лекарственного потенциро- вания дополнительной лучевой терапии [16]. Во всех исследованиях авторы связывают умень- шение размеров опухоли не только с механи- ческим блокированием неоангиогенеза, но и за счет создания высокой местной концентрации лекарственного препарата, что усиливает цито- токсический эффект на опухолевые клетки при отсутствии системных побочных реакций, так как цитостатик не вымывается из ложа опухоли после эмболизации. В этой связи во многих слу- чаях применение артериальной селективной эмболизации передней ветви внутренней под- вздошной артерии позволяет быстро достичь контроля над кровотечением и получить лекар- ственный эффект от химиотерапии. Хотя метод может иметь ряд осложнений, связанных с ише- мизацией мочевого пузыря, ягодичным и невро- логическим дефицитом, но в отдаленной пер- спективе за счет уменьшения размеров опухоли эти остожнения нивелируются, а больная может иметь шанс получить дополнительные методы лечения, вплоть до радикальной операции, что было изначально невозможно. Условием сни- жения ишемизации смежных органов служит высокое мастерство хирурга по достижению максимальной селективности катетеризаций доминантного опухолевого кровотока [17, 18]. Таким образом, на основании полученных нами результатов и данных литературы артериальная химиоэмболизация является малоинвазивным, безопасным и эффективным методом, позволяю- щим контролировать влагалищные опухолевые кровотечения, сочетая лекарственный противоо- пухолевый эффект, ограничивая рост и прогрес- сию заболевания. Его преимущества: достижение контроля над кровотечением, с минимальными ишемическими повреждениями смежных органов, за счет более селективной окклюзии сосудов, при сравнении с хирургичес- кой перевязкой артерий; уменьшение размеров и активности опу- холи за счет снижения кровотока и цитотоксического действия химиопрепарата; улучшение общего состояния больной, за счет контроля гемодинамических показателей и снижения давления на смежные органы и ткани. Нежелательные эффекты данного метода, например, болевой синдром, быстро купиру- ются анальгетиками и являются кратковремен- ными. В перспективе метод может применяться в сочетании с таргетными препаратами, что уси- ливает его противоопухолевый эффект и дольше контролирует рост опухоли [19]. Таким образом, генитальные кровотечения часто являются основной причиной осложне- ний и ограничений специализированного лече- ния, при многих гинекологических заболева- ниях это часто представляет нерешаемую задачу для гинекологов. Артериальная химиоэмболи- зация доминирующих сосудов локализованных ЗНО является надежным методом остановки кровотечений на любом этапе лечения. Метод повышает качество жизни больных и оказы- вает химиотерапевтический эффект на опухоль, достигая ее уменьшения. В этой связи методика применима как малоинвазивная, эффективная и перспективная для определенного этапа лече- ния больных с первично нерезектабельной или рецидивной опухолью малого таза.

About the authors

D P Lebedev

A G Kedrova

Email: kedrova.anna@gmail.com

D A Astakhov

O R Shablovsky

N S Wanke

References

Supplementary files