ASSESSMENT OF AGE-RELATED CHANGES OF MYOCARDIAL CONTRACTILITY OF THE LEFT VENTRICULAR BY SPECKLE-TRACKING ECHOCARDIOGRAPHY AND DETERMINING THEIR RELATIONSHIP WITH TELOMERE LENGTH

Cover Page

Abstract


Purpose: The aim of this cross-sectional study was to explore a profile of left ventricular (LV) strain parameters in healthy older and to examine their association with telomere length - accepted marker of cellular senescence.Methods: Echocardiography and 2-D speckle tracking analysis was performed on 303 healthy volunteers aged 23 to 91 years without history of cardiovascular diseases (CVD). LV myocardial deformations were obtained using off-line analysis program QLAB (Philips). Telomere length was measured in peripheralblood mononuclear cells by a real-time quantitative polymerase chain reaction method.Results: Global longitudinal LV strain was reduced in older people without CVD. Radial strain of LV, apical and basal rotation, LV systolic twist were increased (p<0,001). There are no association with circulation LV strain. Telomere length was not associated with the longitudinal LV strain (β=-0.117, p=0.5). However, a significant relation was obtained with LV twist (β=-0.518, p=0.03). Short telomeres enhances the risk of increasing LV twist in 2 times (χ2=3,99, p=0,05; OR=1,96; 95% CI 1,01-3,79).Conclusion: Longitudinal strain decreases in older people. Radial strain and LV twist increases with aging. These changes indicate the age-related disorders of myocardial contractility and may be considered as a markers of biological age of heart. Increase in LV twist is significantly associates with telomere length, allowing use these parameters as markers of biological age. Cellular senescence has an independent contribution to the age-associated changes in the contractile function of the LV myocardium.

Введение Количество людей пожилого и старческого возраста в мире растет. Ожидается, что в России с 2013 г. доля пожилых людей увеличится с 19 % до 28,5 % в 2030 г.[1]. Возраст - значимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые по-прежнему являются основной причи- ной смертности у пожилых людей. Тем не менее, хронологический возраст не всегда соответствует биологическому и не отражает истинно связан- ный с ним риск. В настоящее время ведется актив- ное изучение возраст-ассоциированных измене- ний сердечно-сосудистой системы и поиск мар- керов биологического возраста, что, вероятно, позволит оптимизировать (персонализировать) подходы к первичной профилактике ССЗ у лиц пожилого возраста. Накоплено множество данных о возраст- ных изменениях структуры и функции сердца. Основным методом исследования, как пра- вило, является эхокардиография. Большинство авторов считают, что при старении наблюда- ется лишь нарушение диастолической функции левого желудочка, в то время как систоличес- кая функция миокарда остается неизменной [2]. Однако с появлением новой ультразвуко- вой методики количественной оценки деформа- ций миокарда - спекл-трекинг ЭхоКГ, позволя- ющей оценивать сократимость миокарда в раз- личных направлениях, представления о воз- растных изменениях сократительной функции сердца изменились. Мы предположили, что дан- ная методика может стать более чувствительной в диагностике возрастных изменений сердца, чем стандартная эхокардиография. Кроме того, предметом многих современ- ных исследований является изучение возраст- ных изменений на клеточном и молекулярно- генетическом уровне. Одним из признанных маркеров клеточного старения является длина теломер. Теломеры - это повторяющиеся после- довательности нуклеотидов на концах хромосом, которые укорачиваются после каждого деления клетки, что ограничивает ее пролиферативный потенциал, приводя в итоге к старению и гибели. Длина теломер, как известно, отражает биологи- ческий возраст [3], связана с наличием ряда ССЗ, а также со смертностью от сердечно-сосудистых причин [4]. Однако, остается не понятным как длина теломер связана с возрастными изменени- ями сердца. В поиске надежных маркеров биоло- гического возраста сердца в данной работе была также оценена взаимосвязь длины теломер с возраст-ассоциированными изменениями сокра- тительной функции миокарда по данным спекл- трекинг эхокардиографии. Материалы и методы В одномоментное исследование включили 303 человека обоих полов в возрасте от 23 лет до 91 года без явных ССЗ. На этапе скрининга, помимо оценки анамнестических данных, ана- лиза медицинской документации и объектив- ного осмотра, проводились также регистрация и оценка электрокардиограммы (ЭКГ), клини- ческий и биохимический анализ крови, проба с физической нагрузкой (тредмил-тест по про- токолу BRUCE). Лица, имеющие симптомы и/или анамнез тяжелых соматических забо- леваний и ССЗ (в т.ч. инсульт, ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность, пороки сердца, нарушения ритма и проводи- мости, артериальную гипертонию 2 и 3 степе- ней, получающие гипотензивную терапию), зна- чимые отклонения в анализах крови, наруше- ния ритма и проводимости сердца, положитель- ную пробу с физической нагрузкой, не включа- лись в исследование. Всем обследуемым, кото- рые соответствовали критериям включения/ исключения по итогам проведенного скрининга, были выполнены ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ и определена длина теломер. Протокол исследо- вания был одобрен локальным этическим коми- тетом, и все участники дали письменное инфор- мированное согласие на участие в исследовании. Определение длины теломер Проводилось измерение относительной длины теломер лейкоцитов, которая выражалась в услов- ных единицах. ДНК выделялась из 300 мкл пери- ферической крови с ЭДТА стандартным методом при помощи набора реагентов «ДНК-Экстран». В ходе анализа методом ПЦР в реальном вре- мени оценивалось количество ДНК с теломерной последовательностью в геноме (T). Параллельно проводилась ПЦР в реальном времени к одноко- пийному участку геномной ДНК (S). Отношение количеств теломерной и однокопийной матриц (T/S) пропорционально длине теломер. Для полу- чения относительной длины теломер все экспери- ментальные образцы ДНК сравнивались с одним и тем же контрольным образцом ДНК. Для каж- дого образца делалось три повторности теломер- ной реакции и три повторности контрольной реак- ции. Такой анализ является простым, быстрым и обладает большой пропускной способностью [5]. Эхокардиография Трансторакальная 2D ЭхоКГ выполнялась по стандартной методике c помощью ультразву- кового аппарата PHILIPS iE-33 (Нидерланды). Проводилась оценка параметров структуры сердца, показателей систолической и диастоли- ческой функций левого желудочка (ЛЖ). Диа- столическую функцию оценивали c помощью допплеровского исследования трансмитраль- ного потока и тканевой миокардиальной доп- плерографии (ТМД). Определялись следующие показатели: E/A (отношение раннего диасто- лического наполнения ЛЖ (пика E) к систоле предсердий (пику А), IVRT (время изоволюми- ческого расслабления), DT (время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ), S/D (отношение пиковой скорости систо- лического (S) и диастолического (D) антеград- ных потоков), а также параметры ТМД: пик E′ (пик раннего диастолического наполнения ЛЖ) и E′/A′ (отношение раннего диастолического наполнения ЛЖ к систоле предсердий (A′). Все ультразвуковые изображения были сохранены на жесткий диск для последую- щего анализа деформаций миокарда. Фракция выброса ЛЖ оценивалась планиметрически по методу Симпсона [6]. Спекл-трекинг ЭхоКГ Количественный анализ деформаций мио- карда проводили на рабочей станции QLAB (Advanced Ultrasound Quantification Software Release 8.1.2, Philips). Для исследования были записаны изображения с увеличением градации серой шкалы при частоте кадров 60-80 кадров/ сек. Регистрировалось 3 последовательных сер- дечных цикла в конце выдоха при задержке дыхания. Время закрытия аортального кла- пана определялось в 3-х камерной позиции ЛЖ в момент закрытия створок клапана. После выбора соответствующих изображений и рас- становки ключевых точек программное обеспе- чение автоматически определяло границы эндо- карда, эпикарда и срединную линию в каждом кадре цикла. Границы корректировались в зави- симости от качества отслеживания движения миокарда на кинопетле. Качество отслеживания оценивалось визуально, а также по графику кри- вых. Возврат в исходную точку считался адек- ватным отслеживанием. При этом значения деформации должны были совпадать в начале и конце сердечного цикла [7]. Изображения, име- ющие плохое качество отслеживания, исключа- лись из анализа. Деформации измерялись в %, а ротация и скручивание - в градусах (°). Были оценены следующие виды деформаций миокарда ЛЖ в систолу: Глобальная продольная деформация ЛЖ. Отражает деформацию миокарда, направлен- ную от основания ЛЖ к его верхушке. Для ана- лиза использовали изображения из апикаль- ного доступа последовательно в 4-х, 2-х камер- ных позициях и по длинной оси ЛЖ. Значения деформации и их кривые были получены для 6 сегментов миокарда ЛЖ в каждой позиции. Глобальная продольная деформация высчиты- валась автоматически (по 17 сегментам ЛЖ) (Рис.1). Радиальная деформация ЛЖ. Представ- ляет собой радиально направленную по отно- шению к оси ЛЖ деформацию миокарда. Ради- альная деформация определялась для базаль- ного отдела короткой оси ЛЖ в парастерналь- ной позиции (как наиболее воспроизводимый параметр). Значения радиальной деформации и их кривые были получены для 6 сегментов мио- карда ЛЖ. Для анализа использовали усреднен- ное значение (Рис. 2А). Циркулярная деформация ЛЖ. Является следствием сокращения циркулярных волокон по круговому периметру ЛЖ. Циркулярную А Б В Г Рис.1. Пациентка Г., 31 г. А - продольная деформация в 4-х камерной позиции; Б - продольная деформация в 2-х камерной позиции; В - продольная деформация по длинной оси ЛЖ; Г - глобальная продольная деформация, «бычий глаз» (GLS=-20,4%) деформацию подобно радиальной определяли на уровне базального отдела короткой оси ЛЖ по 6 сегментам (Рис. 2Б). Параметры ротации и скручивания ЛЖ. Скручивание ЛЖ обусловлено разнонаправ- ленным движением основания и верхушки ЛЖ. Во время систолы, в фазу изгнания, основание ЛЖ вращается по часовой стрелке, а верхушка против часовой стрелки. Для оценки скручи- вания использовались изображения по корот- кой оси на уровне основания и верхушки ЛЖ. На кривой определяли значения максимальной апикальной и базальной ротации ЛЖ в момент закрытия аортального клапана. Был определен также пик систолического скручивания ЛЖ по формуле: угол апикальной ротации ЛЖ - угол базальной ротации ЛЖ (Рис.2 В, Г). Статистический анализ Обработка и анализ данных проводился с помощью статистической системы SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Результаты представ- лены в % для качественных переменных и в виде Mе± - для количественных показателей. Для сравнения средних по независимым выбор- кам использовался t-критерий Стьюдента (при отсутствии значимых отклонений от нормаль- ного распределения). Сравнение частоты распро- странения признаков по группам проводилось при помощи точного двустороннего критерия Фишера. Проводился корреляционный анализ (линейные корреляции Пирсона, ранговые кор- реляции Спирмена), линейный регрессионный анализ. Был применен множественный регресси- онный и логистический регрессионный анализ. А Б В Г Рис. 2. Пациентка Г.,31 г. А - радиальная деформация базального отдела (25,4 %); Б - циркулярная деформация базально- го отдела (16,11%); В - базальная ротация ЛЖ (-2,5º); Г - апикальная ротация ЛЖ (3,8º) Различие считалось достоверным при значениях p<0,05. Для оценки межисследовательской вос- производимости параметров деформации мио- карда анализ проводился двумя независимыми исследователями у 20 случайно выбранных паци- ентов на одной и той же кинопетле. Для опреде- ления внутриисследовательской воспроизводи- мости анализ был проведен одним исследовате- лем с разницей в 4 недели. Оценивалась вариа- бельность показателей по значению коэффици- ента вариации (CV). Вариабельность выборки считалась слабой при CV <10%, средней при 10≤ CV ≤20%, сильной - при CV>20%. Результаты Спекл-трекинг ЭхоКГ была выполнена 231 участнику исследования. Из анализа исключили 72 человека (24%), так как качество полученных изображений было недостаточным для анализа. Коэффициенты вариации во внутри- и в межис- следовательском анализе для оцениваемых пара- метров были <10%. В данной работе также про- водилось определение скоростей деформаций, однако в связи с их низкой воспроизводимостью, они были исключены из анализа. Средний возраст всех участников был равен 51,47±0,76 годам. Доля мужчин составила 34%. Для оценки возрастной динамики параметров деформации ЛЖ все участники были разделены на три группы по возрасту. Группа 1 - лица в возрасте 20-39 лет, группа 2 - 40-59 лет, группа 3 - старше 60 лет. Группы были сопоставимы по уровню артериального давления (АД), индексу массы тела (ИМТ), нарушениям липидного и углеводного обмена. Сравнение показателей деформации, ротации и скручивания ЛЖ в разных возрастных группах Таблица 1 Показатель Группа 120-39 лет (n=49) Группа 240-59 лет (n=76) Группа 3≥ 60 лет (n=106) Возраст (лет) 31,45±4,75 47,87±4,51** 66,05±7,70‡ Систолическое АД (мм рт. ст.) 112,66±10,46 115,47±9,40 119,68±13,15 Диастолическое АД (мм рт. ст.) 72,00±8,03 74,43±8,35 72,98±6,97 ИМТ (кг/м2) 24,05±4,15 25,53±4,19 25,00±2,76 Дислипидемия, % (n) 47,7 (21) 63,2 (34) 57,5 (23) Гипергликемия натощак, % (n) 2,3 (1) 1,9 (1) 0 (0) Глобальная продольная деформация (%) -18,72±1,23 -16,36±1,00** -14,22±0,86‡ Циркулярная деформация (%) -17,56±3,65 -17,05±3,46 -16,22±3,40 Радиальная деформация (%) 17,58±4,46 22,95±5,06** 35,79±7,29‡ Базальная ротация ЛЖ (°) -2,20±0,71 -2,61±0,78* -3,27±0,72† Апикальная ротация ЛЖ (°) 2,00±0,85 2,92±0,61** 5,49±1,43‡ Скручивание ЛЖ (°) 4,20±1,10 5,53±1,08** 8,76±1,56‡ Примечание: *достоверность различий между группами I и II с вероятностью ошибки с р<0,05; ** - с вероятностью ошибки с р<0,001; † достоверность различий между группами II и III с вероятностью ошибки с р<0,05; ‡ - с вероятностью ошибки с р<0,001 В результате анализа было выявлено, что в группе 3 по сравнению с группой 1 и 2 наблюда- ются достоверно меньшие значения продольной и большие значения радиальной деформации, базальной и апикальной ротации ЛЖ, а также скручивания ЛЖ (p<0,001)(табл.1). Получены тесные корреляционные связи возраста с продольной деформацией (r=0,87, p<0,001), циркулярной (r=0,58, p<0,001) и ради- альной деформациями (r=0,64, p<0,001), апи- кальной ротацией (r=0,81, p<0,001) и скручива- нием ЛЖ (r=0,82, p<0,001). Снижение глобальной продольной деформа- ции наблюдалось у 93% мужчин >45 лет и жен- щин >55 лет и в 98% случаев у лиц >60 лет. Уве- личение скручивания ЛЖ отмечалось у 80% мужчин >45 лет и женщин >55 лет и у 91% лиц старше 60 лет. Апикальная ротация была повы- шена у 93% лиц старшего возраста. Во множе- ственном регрессионном анализе возраст явля- ется достоверным предиктором изменения про- дольной деформации (β=0,120, p<0,001) и скру- чивания ЛЖ (β=0,125, p<0,001). Взаимосвязь показателей спекл-трекинг ЭхоКГ с параметрами систолической и диастолической функции ЛЖ по данным стандартной ЭхоКГ. Все изучаемые нами показатели оценивались в систолу, поэтому их взаимосвязь с систоличе- ской функцией ЛЖ очевидна. Получена корре- ляционная связь сердечного индекса с продоль- ной (r=-0,66, p<0,001) и радиальной деформа- циями (r=-0,44, p<0,001), апикальной ротацией (r=-0,63, p<0,001) и скручиванием ЛЖ (r=-0,65, p<0,001). С фракцией выброса наиболее тесная связь получена для продольной деформации (r=-0,33, p<0,001), апикальной ротации (r=0,31, p<0,001) и скручивания ЛЖ (r=0,34, p<0,001). Выявлена взаимосвязь некоторых параметров спекл-трекинг ЭхоКГ с показателями диастоли- ческой функции ЛЖ. Наиболее сильные корре- ляционные связи с нарушением диастолической функции ЛЖ получены для продольной дефор- мации и скручивания ЛЖ. Увеличение отрица- тельных значений продольной деформации свя- зано с уменьшением E/A (r=0,58, p<0,001), E′/A′ (r=0,56, p<0,001), увеличением IVRT (r=0,48, p<0,001), DT (r=0,38, p<0,001), S/D (r=0,59, p<0,001). Выявлена корреляционная связь апи- кальной ротации ЛЖ со снижением E/A, E′/A′ (r=0,58, r=0,59, p<0,001 соотв.), увеличением IVRT (r=0,53, p<0,001 соотв.). Скручивание ЛЖ имеет корреляционную связь с E/A (r=-0,64, p<0,001), E′/A′ (r=-0,64, p<0,001), E′ (r=-0,57, p<0,001), IVRT (r=0,61, p<0,001) и DT (r=0,53, p<0,001). У лиц пожилого возраста, у которых наблюдалось нарушение диастолической функ- ции ЛЖ, по данным спекл-трекинг ЭхоКГ отме- чалось ухудшение продольной деформации и увеличение скручивания ЛЖ. При этом было выявлено, что глобальная про- дольная деформации снижена у 88% лиц старшего возраста еще до нарушения диастолической функ- ции (снижения E/A, E′ и E′/A′). Апикальная рота- ция и скручивание ЛЖ были повышены у 85% и 82% лиц старшей возрастной группы соответ- ственно в отсутствие снижения E/A, E′ и E′/A′. Взаимосвязь показателей спекл-трекинг ЭхоКГ с длиной теломер. Среднее значение относительной длины теломер лейкоцитов у всех участников исследо- вания равно 9,77±0,50 усл. ед. Получена досто- верная связь возраста с длиной теломер (Рис. 3). В многомерной регрессионной модели возраст (β=-0,012, p<0,001) и пол (β=-0,171, p=0,004) оказались независимыми предикторами изме- нения длины теломер (R2=0,1198). Получены корреляционные связи длины теломер с параметрами спекл-трекинг ЭхоКГ: продольной (r=-0,36, p<0,001) и радиальной деформациями ЛЖ (r=-0,21, p<0,01), апикаль- Рис. 3. Линейная регрессионная модель,отражающая связь возраста и длины теломер лейкоцитов ной ротацией (r=-0,39, p<0,001) и скручиванием ЛЖ (r=-0,40, p<0,001). Наиболее тесная взаи- мосвязь выявлена для продольной деформации, апикальной ротации и скручивания ЛЖ. Уко- рочение длины теломер сопровождалось уве- личением отрицательных значений продольной деформации, показателей апикальной ротации и скручивания ЛЖ (Рис.4). В многомерном регрессионном анализе воз- раст был достоверным предиктором измене- ния продольной деформации (β=0,107, F=181,8; p=0,0001), а длина теломер была исключена из модели в виду своей незначимости (β=-0,117, F=0,47; p=0,5). Для скручивания ЛЖ была выяв- лена достоверная связь как с возрастом (β=0,105, F=93,06; p=0,0001), так и с длиной теломер (β=- 0,518, F=4,96; p=0,03). В логистической регрессионной модели короткие теломеры (<9,75 усл.ед) не были свя- заны с риском снижения продольной деформа- ции (χ2=0,39, p=0,53; ОШ=1,27; 95% ДИ 0,60- 2,67), в т.ч. и очень короткие теломер (χ2=0,02, p=0,90; ОШ=1,06; 95% ДИ 0,44-2,53). В то время как наличие коротких теломер было связано с увеличением риска повыше- ния скручивания ЛЖ в 2 раза (χ2=3,99, p=0,05; ОШ=1,96; 95% ДИ 1,01-3,79). Увеличение скру- чивания ЛЖ наблюдалось у 82% лиц старшего возраста с короткими теломерами. Обсуждение Изменение параметров как систолической, так и диастолической функций ЛЖ с возрас- том во многом обусловлено нарушением био- механики сокращения. Как известно, миокард Рис.4. Линейная регрессионная модель,отражающая связь длины теломер с продольной деформацией (А), скручиванием ЛЖ (Б) желудочков состоит из внутренних продоль- ных, средних циркулярных и наружных косых мышечных волокон. Максимально эффектив- ная сократимость миокарда достигается сла- женным взаимодействием всех этих волокон. В поиске более чувствительных маркеров возраст- ных изменений миокарда нами была использо- вана новая ультразвуковая технология опреде- ления деформаций миокарда ЛЖ, позволяющая оценивать сократимость во всех направлениях. Следует отметить, что изучаемые нами параме- тры были исследованы у лиц разного возраста и в других работах, однако, полученные резуль- таты оказались весьма противоречивы [8], как и значения деформаций при использовании раз- личого программного обеспечения [9]. Существующие на сегодня различия в под- ходах: терминологии, определении параме- тров, их оценке, типах сохранения данных для количественного анализа (например, какой- нибудь собственный формат против стандарт- ного DICOM), не позволяют использовать дан- ную методику в рутинной практике. Тем не менее, попытки стандартизировать ее продол- жаются [7]. Получено большое количество дока- зательств пользы новой технологии ЭхоКГ. Она дает уникальную информацию о функции мио- карда не только при его заболеваниях (ИБС, кардиомиопатии и пр.), но и позволяет оценить субклинические формы дисфункции миокарда. В результате данного исследования было показано, что с увеличением возраста снижается (ухудшается) глобальная продольная деформа- ция. Известно, что продольные волокна имеют субэндокардиальную локализацию и поэтому более подвержены ишемии при нарушении микроваскулярного кровотока с возрастом [10]. Кроме того, в субэндокардиальных волокнах при старении наблюдается наиболее значимое снижение плотности бета-адренорецепторов, что приводит к уменьшению адренергического ответа и, соответственно, сократительной реак- ции. Снижение синтеза сократительных белков, производства молекул АТФ и нарушение работы кальциевых каналов с возрастом также могут приводить к возраст-ассоциированному сниже- нию продольной сократимости [11]. При этом продольная деформация оказалась снижена у 88% лиц старшего возраста еще до нарушения диастолической функции ЛЖ. По-видимому, нарушение продольной сократимости возни- кает раньше, чем возраст-ассоциированные изменения диастолической функции ЛЖ. Так, достоверное снижение продольной деформации наблюдалось уже после 40 лет. В то же время мы увидели увеличение ради- альной деформации (сократимости радиаль- ного мышечного слоя) миокарда ЛЖ с возрас- том, что, вероятно, возникает компенсаторно в ответ на снижение продольной деформации и/ или нарушение диастолической функции ЛЖ, и направлено на поддержание адекватного сер- дечного выброса. Что касается циркулярной деформации, то после учета факторов сердечно- сосудистого риска, мы не получили достоверной связи c возрастом. Наиболее интересные результаты получились в отношении параметров кручения. Скручива- ние ЛЖ обусловлено вращением верхушки отно- сительно его основания и позволяет обеспечи- вать адекватное наполнение во время диастолы и выброс во время систолы. С возрастом наблюда- лось увеличение апикальной ротации и скручи- вания ЛЖ. Причем такие изменения наблюда- лись в 85% случаев еще до нарушения диастоли- ческой функции ЛЖ. Вполне вероятно, что уси- ление скручивания ЛЖ в систолу было связано с увеличением фракции выброса у пожилых людей без ССЗ в данном исследовании. Следует отме- тить, что кручение происходит благодаря дина- мическому взаимодействию противоположно направленных субэндокардиальных и субэпикар- диальных спиральных мышечных волокон. Рота- ция верхушки и основания в систолу осущест- вляется левосторонними субэпикардиальными волокнами. Правосторонние субэндокардиаль- ные волокна им противодействуют, однако, из-за большей удаленности эпикарда от геометричес- кого центра сердца действие эпикардиальных волокон в норме преобладает. Нарушение сокра- тительной способности субэндокардиальных волокон с возрастом может приводить к ослабле- нию их ингибирующего действия на верхушку и приводить к усилению вращения. Известно, что именно в этих волокнах раньше появляются при- знаки возрастных изменений - фиброз, ухуд- шение коронарной перфузии, снижение работы кальциевых каналов [11]. Неоднократно сообщалось, что длина тело- мер является маркером биологического воз- раста. Этот факт опосредован через реплика- тивное старение клеток: укорачиваясь с каждым делением клетки, теломеры ограничивают ее пролиферативный потенциал. Установлено, что миокард - частично пролиферативный орган, с возрастом в кардиомиоцитах также происходит уменьшение длины теломер и накопление ста- рых клеток [12]. При этом было доказано, что длина теломер в разных тканях имеет сходную скорость их укорочения, несмотря на различ- ный пролиферативный статус [13]. В связи с чем, как наиболее доступный суррогатный пара- метр, длина теломер в настоящее время в основ- ном определяется в лейкоцитах. В нашей работе была выявлена независи- мая достоверная обратная связь длины теломер с возрастом. При этом нами впервые была изу- чена взаимосвязь длины теломер с параметрами деформации миокарда и скручивания, полу- ченными с помощью ультразвуковой методики спекл-трекинг ЭхоКГ. В результате мы выявили корреляционную связь средней силы с длиной теломер для таких параметров, как глобальная продольная деформа- ция, апикальная ротация и скручивание ЛЖ. Сни- жение продольной деформации, увеличение рота- ции и скручивания ЛЖ было связано с укороче- нием длины теломер. Повышение скручивания ЛЖ наблюдалось у 82% лиц старшего возраста с корот- кими теломерами. Короткая длина теломер увели- чивает риск повышения скручивания ЛЖ в 2 раза. Однако для продольной деформации независимой связи с длиной теломер не получено. Хотя и скру- чивание и продольная деформация обусловлены сокращением субэндокардиальных волокон, наи- более подверженных изменению с возрастом. Веро- ятно, изменение процессов кручения ЛЖ является более специфичным для биологического возраста. Ограничение данного исследования заклю- чается в его одномоментном характере. Поэтому мы не вправе утверждать, что возрастные изме- нения миокарда напрямую связаны с репли- кативным старением. Причинно-следственная связь остается до конца не ясной. В качестве гипотезы мы полагаем, что такая взаимосвязь может быть опосредована дисфункцией мито- хондрий. Так, активация индуктора апоптоза p53 вследствие укорочения теломер приводит к нарушению работы митохондрий и снижению синтеза аденозинтрифосфорной кислоты, что обусловливает энергетический дефицит в мио- карде. В экспериментах на животных было пока- зано, что активация p53 способствует гибели клеток, сердечной недостаточности и прежде- временному старению миокарда [14]. Роль прогениторных клеток - предшествен- ников кардиомиоцитов, также вероятна. Так, клетки-предшественники кардиомиоцитов, в которых наблюдается укорочение теломер с воз- растом, дифференцируются в кардиомиоциты с исходно короткими теломерами, которые быстро достигают клеточного старения. При этом с воз- растом наблюдается увеличение стволовых кле- ток в миокарде, имеющих признаки клеточного старения - экспрессию p16INK4A, укорочение тело- мер и снижение активности теломеразы [15]. В результате регенерационная способность с воз- растом снижается. Заключение Новая технология ультразвуковой диагно- стики сердца спекл-трекинг ЭхоКГ может стать методом диагностики ранних субклинических изменений сократительной функции миокарда, позволяющим оценивать биологический воз- раст сердца. Параметры деформации миокарда (глобальная продольная деформация ЛЖ, апи- кальная ротация и скручивание ЛЖ) являются более чувствительными маркерами возрастных изменений, чем параметры стандартной ЭхоКГ. Причиной возраст-ассоциированных изме- нений сократительной функции миокарда может быть клеточное старение, одним из мар- керов которого является длина теломер. Корот- кая длина теломер вносит независимый вклад в наличие возраст-ассоциированных измене- ний миокарда по данным стандартной ЭхоКГ [16], а также усиления скручивания ЛЖ, выяв- ленного с помощью спекл-трекинг ЭхоКГ. Воз- растные изменения в сердце являются субстра- том для развития многих сердечно-сосудистых заболеваний. Попытки разобраться в механизме их развития могут изменить в дальнейшем наши представления о первичной профилактике ССЗ.

E V Plokhova

Email: evplokhova@gmail.com

D U Akasheva

O N Tkacheva

I D Strazhesko

E N Dudinskaya

A S Kruglikova

V S Pykhtina

V I Streltsova

S A Boitsov

  1. United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division (2013). World Population Prospects: The 2012 Revision. Key Findings and Advance Tables. ESA/P/WP. 2013;227: 3-50.
  2. Okura H, Takada Y, Yamabe A, et al. Age- and gender-specific changes in the left ventricular relaxation: a Doppler echocardiographic study in healthy individuals. Circ. Cardiovasc. Imaging. 2009; 2(1):41-6.
  3. Aviv A, Chen W, Gardner JP, et al. Leukocyte telomere dynamics: longitudinal findings among young adults in the Bogalusa Heart Study. Am J Epidemiol. 2009; 169(3):323-9.
  4. Epel ES, Merkin SS, Cawthon R, et al. The rate of leukocyte telomere shortening predicts mortality from cardiovascular disease in elderly men. Aging (Albany NY). 2008; 1(1):81-8.
  5. Cawthon RM. Telomere measurement by quantitative PCR. Nucleic Acids Res. 2002. 30(10): p. e47.
  6. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015 Mar;16(3):233-70.
  7. Voigt JU, Pedrizzetti G, Lysyansky P, et al. Definitions for a common standard for 2D speckle tracking echocardiography: consensus document of the EACVI/ ASE/Industry Task Force to standardize deformation imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging.2015;16(1):1-11.
  8. Sun JP, Lee AP, Wu C, et al. Quantification of left ventricular regional myocardial function using two-dimensional speckle tracking echocardiography in healthy volunteers-a multi-center study. Int J Cardiol. 2013; 167(2):495-501.
  9. Takigiku K, Takeuchi M, Izumi C, et al; JUSTICE investigators.Normalrangeofleftventricular2-dimensional strain: Japanese Ultrasound Speckle Tracking of the Left Ventricle (JUSTICE) study. Circ J. 2012; 76(11):2623-32.
  10. Lumens J, Delhaas T, Arts T, et al. Impaired subendocardial contractile myofiber function in asymptomatic aged humans, as detected using MRI. Am J Physiol. Heart Circ Physiol. 2006; 291(4): H1573-9.
  11. Leibowitz D, Jacobs JM, Stessman-Lande I, et al. Cardiac structure and function and dependency in the oldest old. J Am Geriatr Soc. 2011 Aug; 59(8):1429-34
  12. Masanori T, Naotaka Izumiyama-Shimomura, Junko A, et al. Association of telomere shortening in myocardium with heart weight gain and cause of death. Scientific Reports. 2013;3:2401.
  13. Daniali L, Benetos A, Susser E, et al. Telomeres shorten at equivalent rates in somatic tissues of adults. NatCommun. 2013;4:1597.
  14. Leri A, Franco S, Zacheo A, et al. Ablation of telomerase and telomere loss leads to cardiac dilatation and heart failure associated with p53 upregulation. EMBO J.2003; 22(1):131-9.
  15. Gonzalez A, Rota M, Nurzynska D, et al. Activation of cardiac progenitor cells reverses the failing heart senescent phenotype and prolongs lifespan. Circ Res. 2008; 102(5):597-606.
  16. Akasheva DU, Plokhova EV, Tkacheva ON, et al. Age-Related Left Ventricular Changes and Their Association with Leukocyte Telomere Length in Healthy People. PLoS One. 2015 Aug 14;10(8):e0135883.

Views

Abstract - 162

PDF (Russian) - 221

PlumX


Copyright (c) 2016 Plokhova E.V., Akasheva D.U., Tkacheva O.N., Strazhesko I.D., Dudinskaya E.N., Kruglikova A.S., Pykhtina V.S., Streltsova V.I., Boitsov S.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.