VASCULAR WALL CONDITION, GUT MICROBIOTA COMPOSITION, AND DIET IN PATIENTS WITHOUTCARDIOVASCULAR DISEASES

Cover Page

Abstract


Purpose of the study. To study the relationship between the gut microbiota composition, the state of the vascular wall and nutrient intake in patients without clinical manifestation of cardiovascular disease.Materials and methods. The study included 92 residents from Moscow and the Moscow region, men and women aged 25 to 76 y.o., without clinical manifestations of chronic diseases, with no medical treatment but with possible presence of cardiovascular risk factors. All the participants were examined with duplex scanning of the carotid arteries with the definition of the thickness of the intima-media complex (IMC), the presence of atherosclerotic plaques, measuring carotid-femoral pulse wave velocity (PWV), the measurement of interleukin-6 (IL-6) and C-reactive protein (C-RP) and sequencing of the V3-V4 variable regions of 16S rRNA genes of the gut microbiota.Diet was studied by quantitative assessment of consumer products using a standardized computer program «Analysis of Human Nutrition states» (version 1.2.4 Research Institute of Nutrition 2003-2006).Results. The study revealed that in the investigated cohort IMC thickness was greater in those with a large number of bacterial genera Serratia and Blautia. Bifidobacterium representation was increased and Blautia representation was decreased in those who consumed a lot of starch.Conclusion. The composition of the gut microbiota is associated with both vascular wall stiffness and atherosclerosis. In addition, the bacteria associated with subclinical atherosclerosis were more represented among those who consumed smaller amounts of complex carbohydrates.

Введение Сердечно-сосудистые заболевания по-преж- нему занимают первое место в структуре смерт- ности как во всем мире, так и в России. Субстра- том развития ССЗ является увеличение жестко- сти сосудистой стенки и атеросклероз [1], кото- рые отражаются в повышении скорости распро- странения пульсовой волны (СРПВ), увеличе- нии толщины комплекса интима-медиа (КИМ). Сегодня в этиологии развития изменений сосудистой стенки выделяют нового «игрока» микробиоту кишечника. Микроорганизмы, населяющие организм человека, обладают огромным метаболическим потенциалом, число генов в метагеноме значительно превосходит число генов генома человека. Микробиота ока- зывает влияние на иммунитет, на процессы вос- паления, в том числе вялотекущее воспаление, лежащее в основе развития атеросклероза и дру- гих нарушений. Недавно были обнаружены раз- личия в составе кишечной микробиоты здоро- вых людей и пациентов с симптоматическим атеросклерозом. Большое содержание бакте- рий рода Collinsella было более характерно для клинической группы, а Eubacterium, Roseburia и Bacteroides - для здоровых испытуемых. Мета- геном пациентов с клиническим атеросклеро- зом содержал много генов, отвечающих за регу- ляцию синтеза пептидогликанов, что может быть одной из причин вялотекущего воспале- ния, в то время как метагеномы здоровых испы- туемых содержали больше генов, ответственных за выработку противовоспалительных веществ и антиоксидантов [2]. В 2014 году исследователем Jill Gregory и соавт. был проведен интересный эксперимент: микробиота кишечника пересаживалась от доноров-мышей с атеросклерозом и без него мышам-реципиентам с дефицитом аполипо- протеина Е (склонным к развитию атероскле- роза) и подавленной антибактериальными препаратами микрофлорой. У мышей, кото- рым была пересажена микробиота от доно- ров с атеросклерозом, атерогенез был намного более выраженным, нежели во второй группе, которой был пересажен кал от животных без атеросклеротических изменений. Таким нео- чевидным образом мыши были «заражены» атеросклерозом [3]. Большинство работ, в которых изучался вопрос взаимосвязи сосудов и микробиоты кишечника были посвящены клинически выра- женным атеросклеротическим изменениям, и единичные исследования - жесткости сосуди- стой стенки или субклиническому атероскле- розу. Было обнаружено, что метаболиты неко- торых бактерий ассоциированы с ускорением СРПВ и являются «кардиоваскулярными ток- синами» [4], позже эти данные были подтверж- дены в работе Gulhan и соавт.[5]. Однако в исследованиях не оценивался состав микро- биоты, а метаболиты измерялись прицельно, не в составе метаболома. В настоящей работе впервые описана взаи- мосвязь состава самой кишечной микробиоты не только с атеросклерозом, но и с жесткостью сосудов. Кроме того, в ряду первых изучался состав микробиоты кишечника у когорты из Москвы и Московской области. Цель: Изучить взаимосвязь состава микро- биоты кишечника с состоянием сосудистой стенки и потреблением макронутриентов у лиц без клинических проявлений сердечно- сосудистых заболеваний. Материал и методы В одномоментное исследование были вклю- чены пациенты с различным состоянием сосу- дистой стенки, но без клинических проявлений атеросклероза и сердечно-сосудистых заболева- ний, в возрасте старше 25 лет, прошедшие амбу- латорное обследование в ФГБУ «ГНИЦПМ» в 2013-2014 гг. Критерии включения Мужчины и женщины в возрасте старше 25 лет без клинических проявлений сердечно- сосудистых заболеваний (но с возможным нали- чием факторов кардиоваскулярного риска) и других хронических неинфекционных заболева- ний, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения Клинические проявления атероскле- роза (ишемическая болезнь сердца, вклю- чая инфаркт миокарда; церебро-васкулярная болезнь, включая инсульт; перемежающаяся хромота и др.), наличие сердечно-сосудистых заболеваний, наличие клапанных пороков сердца. Регулярный прием любых препаратов (в т.ч. антибактериальных в течение последних 3-х месяцев и др.), СД1 и другие специфиче- ские типы СД, тяжелые диабетические микро- ангиопатии, СД2 в анамнезе (кроме впер- вые выявленного СД2). Наличие хронической печеночной и почечной недостаточности, онко- логических заболеваний, беременности, период лактации, анемия средней и тяжелой степени тяжести, инфекционные заболевания, забо- левания желудочно-кишечного тракта в ста- дии обострения, операции на органах брюшной полости, диагностированная лактазная непере- носимость, диагностированная аллергическая реакция любого типа на пищевые продукты, трансплантация органов в анамнезе, заболева- ния ротовой полости, зубочелюстной системы, отказ от участия в исследовании. Этические аспекты Всеми пациентами было подписано инфор- мированное согласие на участие в исследова- нии. Протокол исследования одобрен локаль- ным этическим комитетом ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России. Протокол заседания ЛЭК № 8 от 29 ноября 2011 г. Конфиденциальность данных пациента была обеспечена использова- нием кодовых идентификационных номеров, что позволяет соотнести пациента с электронными базами данных. Скрининг пациентов На этапе скрининга всем пациентам про- водилось стандартное клиническое обследо- вание: сбор анамнеза, клинический осмотр, в том числе измерение веса и роста с расчетом индекса массы тела (ИМТ), измерение систо- лического и диастолического артериального давления. Участникам проводили забор крови и мочи для лабораторных анализов (клиниче- ский и биохимический). Участникам была про- ведена регистрация ЭКГ с помощью электрокар- диографа SCHILLER CARDIOOVIT AT-10 в 12 отведениях. С целью исключения ишемии мио- карда проводилась проба с физической нагрузкой (тредмил-тест по протоколу BRUCE (Intertrack, SCHILLER). Биохимический анализ крови вклю- чал в себя определение уровней глюкозы, креати- нина, мочевины, мочевой кислоты, калия, натрия, АСТ, АЛТ, билирубина, также определяли общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП) и уровень тиреотроп- ного гормона. Содержание ОХС, ТГ и ХС-ЛПВП в сыворотке крови определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью наборов фирмы «DIASYS» (Германия). Результаты выра- жены в ммоль/л. Содержание ХС- ЛПНП вычис- ляли по формуле Фридвальда и соавт.: ХС-ЛПНП = ОХС-(ТГ/2,2 + ХС-ЛПВП), где ТГ/2,2 = ХС-ЛПОНП. Лица с отклонениями в анализах крови, и по данным ЭКГ считались не соответствовавшими критериям включения в исследование. По результатам скрининга 92 участника были включены в исследование. Всем обследуемым, которые соответство- вали критериям включения/исключения, были проведены основные методы исследования. При выявлении критериев исключения участ- ник выбывал из исследования на любом этапе. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом и все участники дали письменное информированное согласие на участие в иссле- довании. Оценка состояния сосудов Измерение СРПВ: Измерение жесткости арте- риальной стенки проводили с помощью прибора SphygmoCor (AtCorMedical, Австралия). Пуль- совые волны регистрировались последовательно высокоточным аппланационным тонометром, который накладывался на проксимальную (сон- ную) и, с коротким промежутком, на дистальную (бедренную) артерии, при этом одновременно регистрировалась ЭКГ. Ускоренной СРПВ счи- талось значение 10 м/с и более [6]. Оценку толщины КИМ и субклинического атеросклероза проводили в В-режиме при парал- лельной записи ЭКГ с использованием про- граммы Q-LAB (Philips, Нидерланды). Согласно стандартам Европейского общества кардиоло- гов, нормальным считалась толщина КИМ < 0,9 мм. Значения КИМ 0,9-1,3 мм считались утол- щением комплекса. Наличие атеросклеротиче- ских бляшек идентифицировали как увеличе- ние КИМ более 1,3 мм для общей сонной арте- рии или как локальное увеличение КИМ на 0,5 мм или на 50% от значения близлежащего участка КИМ [7]. Оценка характера питания Характер питания изучался частотным мето- дом с количественной оценкой потребленных продуктов при помощи стандартизованной ком- пьютерной программы «Анализ состояния пита- ния человека» (версия 1.2.4 ГУ НИИ питания РАМН 2003-2006). Оценивали качественный состав и объем потребляемых продуктов, общую калорийность рациона, химический состав, риски недостатка и избытка потребления основ- ных витаминов и минеральных веществ с учетом «Норм физиологических потребностей в энер- гии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации» (Методи- ческие рекомендации MP 2.3.1.2432-08). Оценка состояния микробиоты кишечника: Собранные у участников образцы кала, хра- нящиеся при температуре -20°С, были разморо- жены, из 2 мл образцов выделены ДНК, после выделения тотальной ДНК и подготовки библи- отек для секвенирования было выполнено сек- венирование вариабельных участков V3-V4 гена 16S рРНК с использованием набора MiSeq Reagent Kit v2 (300 циклов) и прибора MiSeq (Illumina, США) согласно рекомендациям про- изводителя. Фильтрация ридов по качеству и их таксономическая классификация по байессов- скому алгоритму против БД Greengeens V13.5 были произведены с помощью ПО QIIME [8]. Биоинформатическая обработка Фильтрация ридов по качеству и таксономи- ческая классификация происходили с исполь- зованием встроенного программного комплекса QIIME [8]. Таксономический состав образцов был оценен путем классификации по базе дан- ных 16S рРНК генов Greengenes v. 13.5 с помо- щью байесовского классификатора. Результа- том классификации являются количества легших ридов на операционные таксономические единицы (ОТЕ). Специальными программами выдача классификатора была приведена к виду матрицы образцов ОТЕ, с описанной филоге- нией последних. Весь статистический анализ выполнен на языке программирования R, версия 3.1.0. Ста- тистический анализ сравнения групп образцов был выполнен с использованием теста Манна- Уитни (поправка на множественное сравнение false discovery rate, FDR) и построение обобщен- ных линейных моделей [9]. При построении графиков многомерного шкалирования было использовано расстояние UniFrac [10]. Для иллюстраций был использо- ван пакет ggplot. На графиках «ящики с усами» горизонтальной чертой отмечены медианы, нижняя и верхняя грань прямоугольника отве- чают первой и третьей квартили соответственно, «усы» соответствуют расстоянию между квар- тилями помноженному на 1,5. Значения, выхо- дящие за пределы «усов» считаются выбросами и отмечаются точками. Результаты В исследование было включено 92 человека (26 мужчин и 66 женщин) в возрасте от 25 до 76 лет. Средний возраст всех участников 57±34 лет. Доля мужчин составила 29% (n=28), жен- щин 71% (n=69). Общая картина микробиоты секвениро- ванных образцов кала После секвенирования образцов кала в сред- нем получили 102582±46284 ридов на образец. В обсчете были задействованы 102,581 ± 39,210 высококачественных ридов, 87%±2% от общего числа. Из них классифицированы 87.40±7.4 %. Средний процент классификации с точностью до рода составил 97.41±0,9%. Результатом классификации ридов стала таблица представленности операционных так- сономических единиц ОТЕ (англ. operational taxonomic units) - условная таксономическая единица, соответствующая таксону по 16S рРНК генам [10]. Тепловая карта относительной пред- ставленности ОТЕ отображена на рис. 1. Индекс альфа-разнообразия Шеннона Для оценки разнообразия микробиоты мы использовали индекс альфа-разнообразия Шен- нона. В нашем исследовании индекс альфа- разнообразия оказался достаточно высоким и составил3,71±0,56,чтоявляетсядовольновысоким показателем. Для сравнения была взята выборка здоровых добровольцев исследования Turnbaugh Рис. 1. Тепловая карта относительной представленности ОТЕ в образцах в процентах,составляющих 85% суммарной представленности. и соавт. [11], индекс альфа-разнообразия для кото- рой составил 2,46 ± 0,29 (рис. 2). Нами не было найдено отличий в разнообра- зии микробиоты у людей разного возраста, пола, и среди испытуемых с различными клиниче- скими показателями или различным питанием. Доминирующие бактерии Самыми представленными оказались бак- терии двух крупных филумов - Bacteroidetes (12,7±9,86%) и Firmicutes (57,09±13,6%). Среди всех этих бактерий в среднем 50% составили представители пяти родов: Blautia, Bacteroides, Prevotella, Faecalibacterium, Clostri- dium. Наиболее представленным оказался род Blautia, в частности, Blautia coccoides. Оценка состояния стенки сосудов и взаи- мосвязи его с составом микробиоты кишечника. Целью нашего исследования было выявление взаимосвязей между составом микробиоты кишечника и состоянием сосудистой стенки. Для этого нами были выбраны следующие кри- терии: атеросклеротического поражения сосу- дов - толщина комплекса интима-медиа, а также жесткости сосудистой стенки - скорости распространения пульсовой волны. Субклинический атеросклероз и микро- биота кишечника Среднее значение толщины КИМ (наиболь- шее из двух) среди всех участников составило 0,84±0,4мм. У 20 человек толщина КИМ пре- вышала 0,9 мм. В таблице 1 представлена харак- теристика испытуемых с различными показате- лями толщины комплекса интима-медиа. Толщина комплекса была ассоциирована с большим числом бактерий родов Blautia (р=0,004) и Serratia (р=0,009) (рис. 3). Бакте- рии рода Prevotella, напротив были более пред- ставлены у лиц с нормальной толщиной КИМ (р=0,0003). Жесткость сосудистой стенки и микро- биота кишечника В таблице 2 представлена характеристика испытуемых с различной СРПВ. Жесткость артерий коррелировала с возрастом, систоличес- ким артериальным давлением, уровнями глю- козы и мочевины, а также показателем SCORE. Среднее значение СРПВ составляло 11±2,76 м/с. Значение СРПВ более 10 м/с наблюдалось у 55 человек. В нашем исследовании при первом рассмотрении всей выборки не было достовер- ных различий в составе микробиоты кишечника у пациентов с разной СРПВ. После разделения пациентов и изучения вза- имосвязи СРПВ с составом микробиоты у испы- туемых без СД2, было обнаружено, что пред- ставленность Bacteroides была достоверно выше у лиц с СРПВ=10 м/с и более. Результаты по анализу взаимосвязей состоя- ния сосудистой стенки с составом микробиоты кишечника представлены в таблице 3. Рис. 2. Разнообразие видового состава микробиоты кишечника по индексу альфа-разнообразия в исследуемой группе (чер- ные точки) и в работе Turnbaugh и соавт. Красная линия - среднее альфа-разнообразие ± стандартное отклонение для образцов из исследования Turnbaugh и соавт. Рис. 3. Представленность родов Blautia и Serratia у лиц с нормальным и утолшенным КИМ Сравнительная характеристика лиц в группах с толщиной КИМ < и ≥ 0,9 мм Таблица 1 Показатель КИМ <0,9 мм КИМ≥ 0,9мм среднее станд.откл. среднее станд.откл. р Возраст (лет) 49,9286 12,14564 62,7500 6,68758 0,0000 САД (мм рт.ст.) 123,7714 15,90294 136,9500 16,09340 0,0029 ДАД (мм рт.ст.) 77,6657 9,76368 79,7500 8,76521 0,3674 ИМТ (кг/м2) 27,1695 5,41872 28,1970 5,27166 0,4506 ОТ/ОБ (см) 0,8469 0,09382 0,7829 0,42083 0,5077 ИЛ-6 (пг/мл) 11,0281 25,85051 5,3310 5,16649 0,0878 SCORE 1,5714 2,81080 3,8000 3,39659 0,0123 СРПВ (м/с) 10,3235 2,15075 12,9300 3,24526 0,0024 Мочевина (ммоль/л) 5,0943 1,58104 6,3500 2,33925 0,0333 Глюкоза натощак 5,4800 1,26004 6,7515 2,01230 0,0133 вчС-РБ (мг/л) 2,9637 2,74844 5,4450 7,71914 0,1729 HbA1c (%) 5,2870 0,96630 6,1005 1,13411 0,0069 Микробиота кишечника и питание 86 участникам был проведен анализ пита- ния. Средняя калорийность питания соста- вила 2176,16±654,21 ккал. Среднее суточное потребление углеводов 209,27±91,81 г; белков 76,62±22,63 г; жиров 101,52±33,04 г. Примечательно, что с особенностями пита- ния были обнаружены зависимости для «полез- ных» бактерий рода Bifidobacterium, а также для ранее упомянутых представителей рода Blautia, которые были в большей степени представлены у лиц с утолщением КИМ. Представленность рода молочнокислых бактерий Bifidobacterium зна- чительно снижалась у доноров, потребляющих большое количество холестерина или этанола. С ростом количества потребляемого крахмала пред- ставленность Bifidobacterium возрастала, а Blautia падала. Кроме того, были выявлены и другие ассоциации, которые представлены в таблице 3. Питание - мощнейший фактор воздействия на кишечную микрофлору. И, как оказалось, потребление сложных углеводов ассоциировано с меньшим содержанием бактерий, в большей степени представленных у лиц с изменениями сосудистой стенки. Обсуждение В ходе нашего исследования впервые были показаны различия в составе микробиоты не только в зависимости от субклинических ате- росклеротических поражений сосудов, но и от жесткости сосудистой стенки. После секвенирования всех образцов мы обнаружили, что в микробиоте кишечника испы- туемых жителей Москвы и Московской области преобладали филумы Firmicutes и Bacteroidetes. Схожие результаты получены и в зарубежных исследованиях [12]. Что примечательно, состав микробиоты у испытуемых оказался довольно богатым, индекс альфа-разнообразия был выше среднего показателя в исследованиях с исполь- зованием метода 16 sРНК секвенирования в западных странах (рис. 2) [11, 13]. Индекс Шен- нона, который мы использовали для проведе- ния этого анализа, учитывает не только непо- Сравнительная характеристика клинических параметров пациентов и их питания с высокой и нормальной СРПВ. Таблица 2 Показатель СРПВ<12м/с СРПВ≥12 м/с среднее станд.откл. среднее станд.откл. р Возраст (лет) 50,0794 12,32006 59,2692 10,02221 0,0005 САД (мм рт.ст.) 124,3492 16,07659 133,1154 16,68131 0,0275 ДАД (мм рт.ст.) 77,0730 10,38642 80,5769 6,39483 0,0570 ИМТ (кг/м2) 27,0251 5,00529 28,6948 6,03555 0,2204 ОТ/ОБ (см) 0,8456 0,09159 0,8115 0,37306 0,6495 ИЛ-6 (пг/мл) 9,7911 24,53268 10,4212 19,66157 0,8989 SCORE 1,3333 1,68485 3,9231 4,63830 0,0098 Мочевина (ммоль/л) 5,0222 1,68566 6,2692 1,95464 0,0069 Глюкоза натощак 5,4497 1,22687 6,5615 1,93330 0,0104 вчС-РБ (мг/л) 2,6756 1,71845 5,5846 7,49966 0,0611 HbA1c (%) 5,2331 0,72785 6,0446 1,46343 0,0115 Взаимосвязь состояния сосудистой стенки и состава микробиоты кишечника Таблица 3 Параметр Оценка Ст.ошибка Значение р Род Утолщение КИМ ≥0,9мм 0,2109 0,0555 0,004 Blautia 0,9009 0,2586 0,0092 Serratia КИМ <0,9мм -0,7592 0,1668 0,0003 Prevotella Повышение СРПВ = 10 м/с и более 0,3735 0,0782 0,0001 Bacteroides средственно видовое богатство, но и выравнен- ность (равномерность распределения видов по их обилию) сообщества. Богатое разнообра- зие флоры говорит о ее стабильности как экоси- стемы, а отобранные нами пациенты, в свою оче- редь, не имели тяжелых нарушений или заболе- ваний. В дальнейшем при оценке разнообразия микробиоты мы не нашли различий в группах с и без изменений сосудистой стенки. Наиболее представленными родами в нашей выборке оказались Blautia, Bacteroides, Prevotella, Faecalibacterium, Clostridium. Род Blautia (в част- ности spp Blautia coccoides) оказался самым рас- пространенным. В нашем исследовании именно с Blautia было ассоциировано и увеличение тол- щины КИМ. Blautia coccoides относится к классу грамположительных анаэробных бактерий Clostridia (филум Firmicutes). Не так давно, после филогенетического ана- лиза этих бактерий, Clostridium coccoides были Характер питания и состав микробиоты кишечника Таблица 3 Среднее Ст. ошибка Значение p Таксон Калорийность 0,1094 0,0353 0,0087 Bacteroidetes Жиры 0,6500 0,1766 0,0081 Eubacterium -0,1559 0,0437 0,004 Megasphaera Углеводы 0,2158 0,0557 0,0009 Bacteroidetes Крахмал -0,0011 0,0003 0,0071 Blautia 0,0023 0,0007 0,009 Bifidobacterium Холестерин -0,0020 0,0006 0,0081 Bifidobacterium Этанол -0,0521 0,0144 0,0062 Bifidobacterium переименованы в Blautia coccoides [14]. По дан- ным исследования Tuovinen и соавт, Blautia coccoides активируют секрецию TNF-, цито- кинов, причем интерлейкина-8 даже в большей степени, чем токсин грамотрицательных бакте- рий липополисахарид [15]. При изучении осо- бенностей питания нами было обнаружено, что у испытуемых, потреблявших большее количе- ство крахмала, количество бактерий Blautia было меньшим, а количество «полезных» Bifidobacteria - большим. Ранее было показано, что увеличение потребления крахмалов снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности [16], а также способствует улучшению эндотели- альной функции [17]. Возможно, такое влияние происходит опосредованно, через воздействие на состав микробиоты кишечника. Также было обнаружено, что бактерии рода Serratia больше представлены у пациентов с утолщением КИМ и стенозом артерий. Serratia - грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, факультативные анаэробы, оппортунистические патогены. Как и все грамотрицательные бактерии, содержат липополисахарид (ЛПС) - эндотоксин, высво- бождение которого происходит в процессе физи- ологической гибели микроорганизмов и син- теза компонентов мембраны во время жизнеде- ятельности бактерий. Липополисахарид при- сутствует в крови в физиологических концен- трациях, необходимых для поддержания тонуса иммунной системы, что повышает неспецифи- ческую устойчивость к инфекциям и новооб- разованиям [18]. Увеличение концентрации ЛПС выше физиологических запускает систем- ное вялотекущее воспаление, и это может при- водить к дисфункции эндотелия и другим, свя- занным с неспецифическим воспалением, состо- яниям. В ходе исследования был определен род бак- терий, представленность которого была больше у пациентов с нормальными сосудами - это Prevotella - одни из представителей филума Bacteroidetes. В свою очередь Bacteroides -пред- ставители того же филума - в большем количестве присутствовали в микробиоте доноров с ускоренной СРПВ. Причем именно в этом ана- лизе мы исключили лиц с начальной стадией СД2, которые включались в исследования как пациенты с фактором риска ССЗ, то есть, мак- симально исключили воздействие других фак- торов. Интересно, что количество именно этих бактерий в кишечнике было положено неко- торыми исследователями в основу определе- ния энтеротипов, или «фекотипов». Фекотип «Prevotella» фиксирован у людей, потребля- ющих большое количество пищевых волокон, перевариваемых бактериями кишечника, т.е. со «здоровым питанием», относительно лиц с фекотипом «Bacteroides», ассоциированным с т.н. «западной диетой» с большим содержанием животных белков и жиров [19, 20]. Согласно недавно опубликованному исследованию, пред- ставители Bacteroides имеют гены, работа кото- рых запускает воспалительную реакцию [21]. Кроме того, Bacteroides также содержат ЛПС и являются оппортунистическими патогенами. Анализ микробиоты у здоровых доброволь- цев Москвы и Московской области показал, что большее содержание бактерий, потенциально способных вызывать неспецифическое вяло- текущее воспаление, ассоциировано с утолще- нием комплекса интима-медиа и ускорением СРПВ. Возможно, повышение числа этих бак- терий может оказывать воздействие на сосу- дистую стенку путем инициации воспаления, однако для подтверждения подобной гипотезы необходимо проведение более масштабного про- спективного исследования. Основным фактором влияния на микро- биоту является диета, и, как было обнаружено в настоящей работе, чем больше потребление крахмальных полисахаридов, тем меньше пред- ставленность в микробиоте кишечника бакте- рий, показавших взаимосвязь с утолщением КИМ, что было подтверждено в ранних зару- бежных работах, и при более глубоком изуче- нии может стать новой мишенью в воздействии на сосудистую стенку.

D A Kashtanova

Email: dr.kashtanova@gmail.com

O N Tkacheva

Email: Tkacheva@rambler.ru

L V Egshatyan

Email: lilit.egshatyan@yandex.ru

E V Plokhova

Email: evplokhova@gmail.com

A S Popenko

Email: a.s.popenko@niifhm.ru

A V Tyakht

Email: at@niifhm.ru

D G Alexeev

Email: exappeal@gmail.com

Yu V Kotovskaya

S А Boytsov

Email: prof-boytsov@mail.ru

  1. Kohn J.C., M.C. Lampi, C.A. Reinhart-King. Age-related vascular stiffening: causes and consequences. Front Genet, 2015; 6:112.
  2. Karlsson F.H., F. Fak, I. Nookaew, et al., Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat Commun, 2012; 3: 1245.
  3. GregoryJ.C., J.A. Buffa, E. Org, et al., Transmission of atherosclerosis susceptibility with gut microbial transplantation. J Biol Chem, 2015. 290(9): p. 5647-60.
  4. Rossi M., K.L. Campbell, D.W. Johnson, et al. Protein-bound uremic toxins, inflammation and oxidative stress: a cross-sectional study in stage 3-4 chronic kidney disease. Arch Med Res, 2014; 45(4): p. 309-17.
  5. Gulhan B., K. Turkmen, M. Aydin, et al., The Relationship between Serum Oxalic Acid, Central Hemodynamic Parameters and Colonization by Oxalobacter formigenes in Hemodialysis Patients. Cardiorenal Med, 2015. 5(3): p. 164-74.
  6. Boutouyrie, P., New techniques for assessing arterial stiffness. Diabetes Metab, 2008. 34 Suppl 1: p. S21-6.
  7. Stein, J.H., C.E. Korcarz, R.T. Hurst, et al., Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Endorsed by the Society for Vascular Medicine. J Am Soc Echocardiogr, 2008; 21(2): 93-111; quiz 189-90.
  8. Caporaso, J.G., J. Kuczynski, J. Stombaugh, et al., QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data. Nat Methods, 2010; 7(5): 335-6.
  9. Zhang, H., N. Lu, C. Feng, et al., On fitting generalized linear mixed-effects models for binary responses using different statistical packages. Stat Med, 2011; 30(20): 2562-72.
  10. Lozupone, C., M. HamadyR. Knight, UniFrac--an online tool for comparing microbial community diversity in a phylogenetic context. BMC Bioinformatics, 2006. 7: p. 371.
  11. Turnbaugh, P.J., M. Hamady, T. Yatsunenko, et al., A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature, 2009; 457(7228): 480-4.
  12. Eckburg, P.B., E.M. Bik, C.N. Bernstein, et al., Diversity of the human intestinal microbial flora. Science, 2005; 308(5728): 1635-8.
  13. Human Microbiome Project, C., Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature, 2012; 486(7402): 207-14.
  14. LiuC.,S.M.Finegold,Y.Song,etal.,Reclassification of Clostridium coccoides, Ruminococcus hansenii, Ruminococcus hydrogenotrophicus, Ruminococcus luti, Ruminococcus productus and Ruminococcus schinkii as Blautia coccoides gen. nov., comb. nov., Blautia hansenii comb. nov., Blautia hydrogenotrophica comb. nov., Blautia luti comb. nov., Blautia producta comb. nov., Blautia schinkii comb. nov. and description of Blautia wexlerae sp. nov., isolated from human faeces. Int J Syst Evol Microbiol, 2008; 58(Pt 8): 1896-902.
  15. Tuovinen E., J. Keto, J. Nikkila, et al., Cytokine response of human mononuclear cells induced by intestinal Clostridium species. Anaerobe, 2013;19: 70-6.
  16. Park O.J., N.E. Kang, M.J. Chang, et al., Resistant starch supplementation influences blood lipid concentrations and glucose control in overweight subjects. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), 2004; 50(2): 93-9.
  17. Kwak J.H., J.K. Paik, H.I. Kim, et al., Dietary treatment with rice containing resistant starch improves markers of endothelial function with reduction of postprandial blood glucose and oxidative stress in patients with prediabetes or newly diagnosed type 2 diabetes. Atherosclerosis, 2012. 224(2): p. 457-64.
  18. Liu A.H.,Redmon A.H. Jr., Endotoxin: friend or foe? Allergy Asthma Proc, 2001; 22(6): 337-40.
  19. Ou J., F. Carbonero, E.G. Zoetendal, et al., Diet, microbiota, and microbial metabolites in colon cancer risk in rural Africans and African Americans. Am J Clin Nutr, 2013; 98(1):111-20.
  20. Wu G.D., J. Chen, C. Hoffmann, et al., Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science, 2011; 334(6052):105-8.
  21. Cohen L.J., H.S. Kang, J. Chu, et al., Functional metagenomic discovery of bacterial effectors in the human microbiome and isolation of commendamide, a GPCR G2A/132 agonist. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015; 112(35): E4825-34.

Views

Abstract - 494

PDF (Russian) - 271

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2016 Kashtanova D.A., Tkacheva O.N., Egshatyan L.V., Plokhova E.V., Popenko A.S., Tyakht A.V., Alexeev D.G., Kotovskaya Y.V., Boytsov S.А.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.