THE ORGANIZATION OF TUBERCULOSIS CHEMOPREVENTION OF HIV INFECTED PEOPLE IN MODERN CONDITIONS

Cover Page

Abstract


In connection with the growing number of patients with combined HIV/ TB infection the legal framework and organization of treatment for such cases need some modernization. We investigated the legal documents regulating the provision of TB care in the Russian Federation, and medical care for HIV-infected persons. The results have shown that there is no comprehensive program for the reception, inspection and simultaneous antiretroviral therapy, tuberculosis chemoprevention and timely tracking the development of unwanted side reactions in patients with combined HIV/ TB infection. Therefore, for effective work on the prevention and early detection of tuberculosis the integration of TB and AIDS Service Center is required. Chemoprevention schemes, including optimally two medicines in complex, especially if patients on antiretroviral therapy, are also considered.

В подавляющем большинстве стран мира продолжается распространение ВИЧ-инфекции угрожающими темпами [1, 2]. Не менее четверти ВИЧ-инфицированных лиц умирают от причин, связанных с туберкулезом [3]. В Российской Федерации (РФ) также наблюдается увеличе- ние пораженности населения ВИЧ-инфекцией и смертности от нее, что определенно затруд- няет наметившееся улучшение эпидемиологи- ческой ситуации по туберкулезу [2, 4, 5]. В ре- зультате роста числа ВИЧ-инфицированных лиц и снижением заболеваемости туберкулезом увеличивается доля больных сочетанной ВИЧ/ туберкулез инфекцией [6]. Большое значение для предотвращения заболевания туберкулезом ВИЧ-инфицированных лиц имеет химиопро- филактика. В РФ охват химиопрофилактикой туберкулеза у лиц с ВИЧ-инфекцией невысо- кий, в 2013 году он составил 4,8% от всех ВИЧ- инфицированных, в 2014 году - 5,3% [6]. Кроме медицинских, клинических вопросов, остаются не решенными в настоящее время организаци- онные и правовые. Материалы и методы исследования В процессе исследования материалами, под- лежащими изучению для формирования об- щей области изучения являлась нормативно- правовая база, посвященная проблематике регу- лирования общественных отношений с участи- ем ВИЧ-инфицированных лиц, представленная справочно-правовыми системами «Консуль- тант+», «Гарант». Разработанный опыт и при- меняемые практики профилактики и лечения ВИЧ-инфекции, а также предотвращения рас- пространения СПИДа, основывались на анали- зе опубликованных Министерством здравоох- ранения Российской Федерации клинических исследований, отчетов ведомственных центров, данных Центров по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, Цен- тра СПИД. Аналитический метод использовал- ся в аспекте выбора и выявления общих трен- дов и статистики заболеваний химиопрофилак- тики, а также анализа эффективности проводи- мых процедур. Экспертный метод определял- ся в необходимости сравнения и корректиров- ки получаемых данных с методиками измерения ВОЗ, ECDC (Европейский центр профилакти- ки и контроля заболеваний), CDC (Центры по контролю и профилактике заболеваний). Так- же осуществлялась верификация по методикам наиболее авторитетных специалистов в иссле- дуемой области. Клинический метод применялся в разработке рекомендаций органам, прово- дящим работу с ВИЧ-инфицированными в со- ответствии с мировыми стандартами. Результаты и обсуждение. Основным ре- гламентирующим документом, в соответствии с которым необходимо проводить химиопро- филактику туберкулеза, являются Санитарно- эпидемиологические правила 3.1.2.3114-13 «Профилактика туберкулеза». В пункте 13.1 правил сказано, что химиопрофилактика тубер- кулеза проводится специализированными ме- дицинскими организациями по профилактике и борьбе со СПИДом, а пункт 13.2 указывает на необходимость назначения химиопрофилакти- ки всем ВИЧ-инфицированным лицам, вне за- висимости от степени иммуносупрессии и ре- зультата диаскинтеста/реакции Манту при уве- ренном исключении активного туберкулеза [7]. Действующие нормативно-правовые акты в на- стоящее время не позволяют проводить химио- профилактику туберкулеза в Центрах СПИД без участия фтизиатров [8]. Также необходимо строго учитывать показания и противопоказа- ния к назначению препаратов, указанные в ин- струкции по применению. В РФ до настоящего времени нет утвержденных схем химиопрофи- лактики и критериев оценки эффективности ее проведения [3, 9]. Согласно публикациям в ино- странной литературе, химиопрофилактику (пре- вентивную терапию) назначают для лечения ла- тентной туберкулезной инфекции (ЛТИ), с целью предотвращения возникновения локаль- ных форм туберкулеза или рецидива заболева- ния [9, 10]. Для выявления ЛТИ используют- ся внутрикожные пробы с туберкулином или аллергеном туберкулезным рекомбинантным, а также лабораторные тесты IGRA [3, 9-12]. Со снижением иммунитета (CD4+ лимфоци- тов меньше 350 кл/мкл) диагностическая цен- ность указанных тестов падает, что затрудняет выявление ЛТИ, в связи с этим химиопрофи- лактика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных должна назначаться на основании других кри- териев [13]. Исключение активного туберку- леза до проведения профилактического лече- ния является обязательным. Согласно Феде- ральному закону «О предупреждении распро- странения в Российской Федерации заболева- ния, вызываемого вирусом иммунодефицита че- ловека (ВИЧ-инфекции)» № 38-ФЗ от 30 мар- та 1995 г., диспансерное наблюдение за ВИЧ- инфицированными осуществляет в каждом ре- гионе Центр СПИД [14]. Именно на базе этих медицинских учреждений необходимо органи- зовать обследование с целью исключения (вы- явления) туберкулеза. При этом плановое об- следование должно включать флюорографию, кожный тест с аллергеном туберкулезным ре- комбинантным (АТР), иммунограмму. Появле- ние у ВИЧ-инфицированного пациента жалоб, характерных для туберкулеза (лихорадка, ка- шель, потливость, потеря массы тела), контакт с больным туберкулезом являются показаниями к внеплановому обследованию. Дополнительные диагностические методы могут включать ком- пьютерную томографию, иммунологические те- сты (не только кожный тест с АТР, но и при не- обходимости лабораторные тесты IGRA), бакте- риологические и молекулярно-генетические ме- тодики, а также морфологическое исследование. Прием врача-фтизиатра необходимо организо- вать также непосредственно в Центре СПИД. На основании показаний с учетом анамнести- ческих, эпидемиологических данных, результа- тов обследования, сопутствующих заболеваний, при отсутствии данных за активный туберку- лез врач фтизиатр принимает решение о назна- чении химиопрофилактики туберкулеза. Если противотуберкулезное учреждение располагает отдельным зданием или помещением с отдель- ным входом для приема ВИЧ-инфицированных лиц, при проведении обследования имеется раз- деление потоков пациентов, то такая форма ра- боты вполне эпидемиологически оправдана. Для того, чтобы на законных основаниях ВИЧ-инфицированный пациент мог бесплатно получать противотуберкулезные препараты, он по решению врачебной комиссии противотубер- кулезного учреждения должен быть поставлен на диспансерный учет в связи с риском заболевания туберкулезом или как пациент, нуждающийся в определении активности туберкулезного про- цесса. В противном случае нет никаких основа- ний выдавать ему бесплатно лекарственные сред- ства [15]. И пациент с ВИЧ-инфекцией должен будет приобретать противотуберкулезные лекар- ственные препараты в аптеке, при этом перспек- тивы соблюдения режима превентивного лече- ния становятся весьма сомнительными, в связи с особенностью указанного контингента. Осно- ванием для бесплатного лекарственного обеспе- чения является Федеральный закон «О преду- преждении распространения туберкулеза в Рос- сийской Федерации» от 18.06.2001 N 77-ФЗ (ре- дакция от 02.05.2015), где в Главе V «Социальная поддержка лиц, находящихся под диспансерным наблюдением в связи с туберкулезом, больных туберкулезом, медицинских работников и иных работников, участвующих в оказании противоту- беркулезной помощи» (в редакции Федерально- го закона от 22.08.2004 №122-ФЗ), пункте 4, ука- зано, что лица, находящиеся под диспансерным наблюдением в связи с туберкулезом, и больные туберкулезом бесплатно обеспечиваются лекар- ственными препаратами для медицинского при- менения [15]. К сожалению, в современной нормативной базе по диспансерному наблюдению в противо- туберкулезных учреждениях нет группы: «ВИЧ- инфицированные лица». Единственным выхо- дом из сложившейся ситуации, на наш взгляд, является применение «Порядка диспансерного наблюдения за больными туберкулезом» (в ре- дакции Постановления Правительства РФ от 30.12.2005 N 847), утвержденным Постановле- нием Правительства РФ от 25 декабря 2001г. № 892 «О реализации федерального закона «О предупреждении распространения туберкуле- за в Российской Федерации». В этом Порядке есть пункт: «лица с неуточненной активностью процесса» [16]. С учетом того, что мы зачастую не знаем, имеется ли у ВИЧ-инфицированного лица ЛТИ или нет, а может имеет место актив- ный туберкулез на фоне иммунодефицита, то, обосновывая необходимость диспансерного на- блюдения именно этим, мы на абсолютно за- конных основаниях можем ставить лиц с ВИЧ- инфекцией на диспансерный учет и проводить им химиопрофилактику. Приложение к приказу Минздравсоцразви- тия России от 29 октября 2009 г. № 855 может помочь в обосновании взятия на диспансерный учет и организации химиопрофилактики тубер- кулеза ВИЧ-инфицированным лицам. А так- же изменения, вносимые в приложение № 4 к приказу Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберку- лезных мероприятий в Российской Федерации». Приложение № 4 «Инструкция по применению туберкулиновых проб» дополнено приложением № 2 «Рекомендации по применению аллергена туберкулезного рекомбинантного в стандартном разведении (раствора для внутрикожного введе- ния)» [17, 18]. В этих документах указано следу- ющее: во-первых, проба с препаратом может быть отрицательной у больных туберкулезом с выра- женными иммунопатологическими нарушения- ми, обусловленными тяжелым течением туберку- лезного процесса, у лиц на ранних стадиях инфицирования МБТ, на ранних стадиях туберкулез- ного процесса, у лиц, имеющих сопутствующие заболевания, сопровождающиеся иммунодефи- цитным состоянием. Во-вторых, лица старше 18 лет, у которых впервые установлена сомнитель- ная или положительная проба с препаратом, под- лежат полному клинико-рентгенологическому обследованию в противотуберкулезном диспан- сере. По итогам обследования, при отсутствии у указанной группы лиц признаков локального ту- беркулеза, им показано наблюдение у фтизиатра по «0» группе диспансерного учета с проведени- ем лечебно-профилактических мероприятий (по показаниям). Применяя эти пункты «Инструкции» к на- шей ситуации с ВИЧ-инфицированными ли- цами, мы можем найти юридическое основание постановки на диспансерный учет всех, у кого кожные пробы положительные, так как «им по- казано наблюдение у фтизиатра по «0» группе диспансерного учета с проведением лечебно- профилактических мероприятий». В другом пункте читаем: «проба может быть отрицатель- ной у больных туберкулезом, имеющих сопут- ствующие заболевания, сопровождающиеся им- мунодефицитным состоянием». То есть, на за- конодательном уровне мы имеем указания на то, что кожные пробы при иммунодефиците не ин- формативны даже у больных туберкулезом. А значит и при отрицательных кожных пробах, мы можем ставить людей, живущих с ВИЧ, на дис- пансерный учет по «0» группе абсолютно закон- но, по решению врачебной комиссии противоту- беркулезной медицинской организации. Рекомендации международных медицинских организаций по химиопрофилактике туберкуле- за чаще всего основаны на превентивной тера- пии изониазидом. Литературные данные пока- зывают, что профилактическое лечение изониа- зидом снижает риск развития туберкулеза у лю- дей, живущих с ВИЧ, более чем на треть, а при применении у ВИЧ-инфицированных пациен- тов с положительными кожными тестами - более чем на две трети [3, 19-22]. Также имеются дан- ные об отсутствии влияния профилактического применения изониазида на развитие к нему ле- карственной устойчивости [3, 9, 19]. Опублико- ваны и результаты применения других схем хи- миопрофилактики. Отмечена эффективность приема рифампицина, пиразинамида, этамбуто- ла, однако использование этих схем связано с вы- соким риском тяжелых поражений печени, а так- же с лекарственными взаимодействиями с антиретровирусными препаратами [3, 20-23]. Имеют- ся сообщения о том, что применение изониазида в сочетании с рифапентином в течение трех меся- цев не имеет преимуществ по сравнению со стан- дартным шестимесячным курсом лечения изони- азидом [3]. Однако, на наш взгляд, проведение превентивной терапии двумя препаратами явля- ется более оптимальным. Использование одного препарата может быть обусловлено большим ри- ском развития нежелательных явлений при ис- пользовании комбинации лекарств, особенно на фоне приема антиретровирусной терапии. В Рос- сии длительное время используется схема хими- опрофилактики двумя препаратами с включени- ем изониазида и пиразинамида (или этамбуто- ла), накоплен большой опыт, в том числе и при проведении химиопрофилактики туберкулеза у детей [12, 13, 24]. В Москве в 2014 - 2015 гг. про- водили химиопрофилактику по следующим схе- мам: изониазид 10 мг/кг в сутки + (пиразинамид 25 мг/кг в сутки или этамбутол 20 мг/кг в сут- ки) - получили 1152 человека (62%); изониазид 5 мг/кг в сутки - 252 (13,6%), изониазид 5 мг/кг в сутки + (рифампицин 10 мг/кг в сутки или ри- фабутин 5 мг/кг в сутки) - 245 (13,2%) человек, другие схемы - 209 (11,2%) человек. По мнению ряда зарубежных и российских ав- торов, продолжительность защитного действия профилактического лечения у лиц, живущих с ВИЧ, колеблется в пределах от 18 до 24 месяцев, в связи с этим химиопрофилактику можно счи- тать эффективной, если в течение последующих 2-х лет ВИЧ-инфицированный пациент не забо- лел туберкулезом [25-27]. Учитывая то, что чем длительнее период значительного снижения по- казателей иммунитета (CD4+ ниже 500 клеток/ мкл), тем выше вероятность заболевания тубер- кулезом в долгосрочной перспективе, рекомен- дуется как можно раньше начинать антиретро- вирусную терапию, с целью неспецифической защиты от туберкулеза [10, 28, 29]. Сохранение уровня CD4+ ниже 350 клеток/мкл через один год после курса химиопрофилактики может счи- таться показанием к повторному курсу. В соответствии с Федеральным законом «О предупреждении распространения в Рос- сийской Федерации заболевания, вызываемо- го вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ- инфекции)» № 38-ФЗ от 30 марта 1995 г. служ- бы по профилактике, лечению и помощи при ВИЧ-инфекции (Центры-СПИД) несут ответ- ственность за проведение профилактики вто- ричных заболеваний, в том числе и туберкулеза [14]. Однако реальная эффективная работа по профилактике и раннему выявлению туберку- леза возможна только при интеграции противо- туберкулезной службы и Центра СПИД. При- ем и обследование людей, живущих с ВИЧ, в одном учреждении инфекционистом и фтизиа- тром позволяет одновременно проводить анти- ретровирусную терапию и химиопрофилактику туберкулеза, своевременно отслеживать разви- тие нежелательных побочных реакций, а также в полной мере проводить мероприятия по ран- нему выявлению туберкулеза. Заключение. По итогам проведенного иссле- дования установлено, что, в соответствие с за- конами РФ назначать химиопрофилактику ту- беркулеза может только сертифицированный врач-фтизиатр, работающий в организации, ли- цензированной по «фтизиатрии». В случае орга- низации химиопрофилактики за счет бюджет- ных средств, выделенных противотуберкулез- ному учреждению, фтизиатр должен осущест- влять диспансерное наблюдение пациента в свя- зи с туберкулезом. После постановки на диспансерный учет ВИЧ-инфицированного пациента в Центр СПИД необходимо провести обследова- ние на туберкулез и далее выполнять плановые обследования два раза в год. При каждом осмот- ре фтизиатр обязан определять показания к на- значению химиопрофилактики туберкулеза. Проведение химиопрофилактики в противоту- беркулезном учреждении допускается только при условии соблюдения мер инфекционного контроля. Пациенты с низкой приверженностью к обследованию и лечению могут уклоняться от посещения фтизиатра при недостаточной до- ступности специализированной медицинской помощи, сложной маршрутизации. Химиопро- филактика туберкулеза ВИЧ-инфицированным лицам должна проводиться по определенным показаниям с обязательным учетом противопо- казаний. Увеличение охвата химиопрофилакти- кой туберкулеза больных ВИЧ-инфекцией яв- ляется одной из основных задач, стоящих перед учреждениями здравоохранения РФ, решение которой позволит снизить бремя двойной эпи- демии ВИЧ и туберкулеза.

M V Sinitsyn

Email: miksinitsyn@yandex.ru

L B Ausheeva

Email: ausheevalida64@gmail.com

E M Bogorodskaya

Email: el_bogorodskaya@mail.ru

  1. ЮНЭЙДС. Информационный бюллетень за 2014 год. http://www. unaids.org/sites/default/files/media_asset/20140716_ FactSheet_ru_0.pdf
  2. Global tuberculosis report 2014. Geneva: World Health Organization; 2015/ [cited 2015 Aug 9]. Available from: http://www.who.int/tb/publications/ru/
  3. Руководящие принципы для интенсивного выявления туберкулеза и профилактической терапии изониазидом у людей, живущих с ВИЧ, в условиях нехватки ресурсов. Женева, ВОЗ, 2011 г. [доступ 9 августа 2015]. Адрес: http://who.int/ publications/2011/9789244500705_rus.pdf
  4. Нечаева О.Б. Ситуация по туберкулезу и ВИЧ-инфекции в России. Туберкулез и болезни легких. 2014; 6:9-15.
  5. Справка: ВИЧ-инфекция в Российской Федерации на 31 декабря 2014 года. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН ЦНИИЭ. [доступ 9 августа 2015] Адрес: http://hivrussia.metodlab.ru/files/ spravkaHIV2014.pdf
  6. Нечаева О.Б. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации (основные тенденции). Федеральный центр мониторинга противодействия распространению туберкулеза в Российской Федерации ФГБУ «ЦНИИОИЗ».2015. [доступ 7 июля 2015] Адрес: http://www.mednet.ru/images/ stories/files/CMT/epid_situaciya_sezd_ftiziatrov.pdf
  7. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3114-13 «Профилактика туберкулеза», утвержденные постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 22.10.2013 г. № 60 (зарегистрированы в Минюсте РФ 06.05.2014г.№32182) [доступ 7 июля 2015] Адрес: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_ LAW_175639/
  8. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией. Национальное научное общество инфекционистов. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2012; 6:1-23.
  9. Руководство по ведению пациентов с латентной туберкулезной инфекцией. Женева, ВОЗ, 2015. [доступ 7 июля 2015] Адрес: http://www.who.int/tb/ publications/ru/
  10. Политика ВОЗ в отношении сотрудничества в области ТБ/ВИЧ: руководящие принципы для национальных программ и других заинтересованных сторон. Женева, ВОЗ, 2012 г. [доступ 7 июля 2015] Адрес: http://arvt.ru/sites/default/files/WHO_HIV_ TB_2012.pdf.
  11. Слогоцкая Л.В., Сенчихина О.Ю., Богородская Е.М. Чувствительность теста с аллергеном туберкулезным рекомбинантным, содержащим белок ESAT6-CFP10, у впервые выявленных больных туберкулезом детей и подростков в городе Москве. Туберкулез и социально-значимые заболевания.2013;1:37-44.
  12. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции у детей. Москва, 2015.
  13. Эйсмонт Н. В. Эффективность химиопрофилактики туберкулёза у больных с глубоким иммунодефицитом при ВИЧ-инфекции. Урал мед журнал. 2011;14: С. 40-46.
  14. Федеральный закон «О предупреждении распространения в Российской Федерации заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции) от 30.03.1995 N 38-ФЗ (ред. от 31.12.2014, с изм. от 12.03.2015) [доступ 7 июля 2015] Адрес: http://www.consultant.ru/document/ cons_doc_LAW_6222/
  15. Федеральный закон «О предупреждении распространения туберкулеза в Российской Федерации» от 18.06.2001 N 77-ФЗ [доступ 7 июля 2015] Адрес: http://www.consultant.ru/document/cons_doc LAW_179016/
  16. Постановление Правительства РФ от 25 декабря 2001г. № 892 «О реализации федерального закона «О предупреждении распространения туберкулеза в Российской Федерации». [доступ 7 июля 2015] Адрес: http://www.consultant.ru/document/ cons_doc_LAW_34635/
  17. Приказ Минздрава России «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» от 21 марта 2003 г. № 109 (с изменениями и дополнениями). [доступ 7 июля 2015] Адрес: http://www.consultant.ru/document/ cons_doc_LAW_100873/
  18. Приказ Минздравсоцразвития N 855 от 29 октября 2009 г. «О внесении изменения в приложение N 4 к Приказу Минздрава России от 21 марта 2003 г. N 109 [доступ 7 июля 2015] Адрес: http://www. mnogozakonov.ru/catalog/date/2009/10/29/58559/
  19. Akolo C., Adetifa I., Shepperd S. et al. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. Cochrane Database Syst Rev, 2010; (1):CD000171.
  20. Gao X.F., Wang L., Liu G.J. et al. Rifampicin plus pyrazinamide versus isoniazid for treating latent tuberculosis infection: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis, 2006; 10(10):1080-1090.
  21. Martinson N., Barnes G., Msandiwa R., Gray G., McIntyre J. et al. Novel Regimens for Treating Latent TB in HIV-infected Adultsin South Africa: A Randomized Clinical Trial. Montreal, Canada, 2009. [cited 2015 Aug 9]. Available from: http://www.retroconference. org/2009/Abstracts/36768.htm
  22. Woldehanna S., Volmink J. Treatment of latenttuberculosis infection in HIV infected persons. Cochrane Database Syst Rev, 2004; (1):CD000171.
  23. Menzies D., Long R., Trajman A. et al. Adverse events with 4 months of rifampin therapy or 9 months of isoniazid therapy for latent tuberculosis infection: a randomized trial. Ann Intern Med, 2008; 149(10):689-697.
  24. Барышникова Л.А., Аксенова В.А., Клевно Н.И. Различные методы химиопрофилактики туберкулеза у детей и подростков. XX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сб. тр. Москва, 2010: 338 с.
  25. Johnson J.L., Okwera A., Hom D.L. et al. Duration of efficacy of treatment of latent tuberculosis infection in HIV-infected adults. AIDS, 2001; 15(16):2137-2147.
  26. Mwinga A., Hosp M., Godfrey-Faussett P. et al. Twice weekly tuberculosis preventive therapy in HIV infection in Zambia. AIDS, 1998; 12(18):2447-2457.
  27. Quigley M.A., Mwinga A., Hosp M. et al. Long-term effect of preventive therapy for tuberculosis in a cohort of HIV-infected Zambian adults. AIDS, 2001;15(2):215-222.
  28. Lawn S.D., Myer L., Edwards D. et al. Short-term and long-term risk of tuberculosis associated with CD4 cell recovery during antiretroviral therapy in South Africa. AIDS, 2009; 23(13):1717-1725.
  29. Lawn S.D., Wood R. Incidence of tuberculosis during highly active antiretroviral therapy in high-income and low-income countries. Clin Infect Dis, 2005; 41(12):1783-1786.

Views

Abstract - 156

PDF (Russian) - 167

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2016 Sinitsyn M.V., Ausheeva L.B., Bogorodskaya E.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.