CARDIOONCOLOGY: CHEMOTHERAPY DRUGS AND RADIATION THERAPY IMPACT ON CARDIOVASCULAR SYSTEM

Full Text

Введение Современная химиотерапия и лучевая тера- пия позволяют сохранять жизнь и работоспо- собность больных раком в течение десятиле- тий. Смертность от онкологических заболева- ний снижается, отмечается устойчивая тенден- ция к увеличению выживаемости. При успеш- ном лечении онкологического заболевания, прогноз жизни определяется уже не основным, а сопутствующими заболеваниями, и в пер- вую очередь - патологией сердечно-сосудистой системы. По статистике, онкологическое забо- левание является причиной смертности только у половины больных, переживающих рак, тогда как у одной трети из них смерть наступает от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). При этом, сердечно-сосудистая смертность в данной группе значительно выше, чем в аналогичной возрастной группе, не получающей лечения по поводу рака. Это означает, что само онкологи- ческое заболевание, а также методы его лечения повышают вероятность развития тяжелых заболеваний сердца и сосудов. Неуклонное старе- ние населения развитых стран также повышает вероятность заболевания и раком, и болезнями сердечно-сосудистой системы. Все вышесказан- ное означает, что все большее количество людей в мире имеют сердечно-сосудистые и онкологи- ческие заболевания. Облучение и химиотерапия оказывают ток- сическое воздействие на сердечно-сосудистую систему [1, 2]. Это влияние настолько значи- тельно, что нередко определяет прогноз жизни пациента. Возникла необходимость специаль- ного изучения механизмов сердечно-сосудистой токсичности, разработки методов профилак- тики и лечения негативного влияния терапии рака на сердечно-сосудистую систему. Таковы предпосылки создания новой дисциплины - «онко-кардиологии» или «кардио-онкологии» [1-4]. Ведущие онкологические центры мира занимаются этой проблемой, развивают кардио- онкологические службы и программы профес- сиональной подготовки по кардиоонкологии. Количество публикаций по данной теме растет с каждым годом. Американская Коллегия Кар- диологов рассматривает «кардио-онкологию в качестве одной из приоритетных тем» с 2014 года. Европейское общество кардиологов в 2016 издало согласительный документ по кардиоон- кологии [3]. В нашей стране также ведется поиск в направлении кардиоонкологии. Несколько организаций здравоохранения создали кардио- онкологические направления. Однако разоб- щенность и узкопрофильная направленность онкологической службы и сердечно-сосудистых центров в нашей стране создает определенные трудности в развитии кардиоонкологии. Основываясь на публикациях последних лет, мы предлагаем обзор литературы по кардиоон- кологии. В первой части обзора мы рассмот-рим понятия кардиотоксичности, сосудистой ток- сичности различных групп препаратов, нега- тивно влияющих на сердечно-сосудистую систему. Кардиотоксичность Противораковая терапия может стать при- чиной стенокардии, острого коронарного син- дрома (ОКС), мозгового инсульта, критиче- ской ишемии конечностей, аритмий и сердеч- ной недостаточности [4]. Имеется ввиду влия- ние, независимое от прямого повреждающего воздействия опухоли на миокард или перикард. Химиотерапия, молекулярная таргетная тера- пия, прицельное облучение зоны опухолевого роста могут привести к гибели кардиомиоци- тов, потере сократительной способности мио- карда, к сердечной недостаточности, поврежде- нию клапанного аппарата сердца, гипертонии, коронарному спазму, нарушениям ритма и про- водимости сердца, к внезапной смерти. Более того, обычное для рака состояние гиперкоагу- ляции, повышает риск острых венозных и арте- риальных тромбозов. Терапия рака может при- вести к таким разноплановым осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы, что для достижения успеха в лечении рядом с онко- логом должен находиться кардиолог, а точнее несколько экспертов в области диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Но, к сожалению, больные раком и имеющие риск развития сердечно-сосудистых осложне- ний редко попадают в поле зрения кардиолога, т.к. они обычно не включаются в рандомизиро- ванные клиничес-кие исследования, регистры и наблюдательные исследования. Тем не менее, ведущие онкологические центры активно изу- чают влияние химио-терапии и радиационного облучения на состояние сердца и сосудов. Нако- плен немалый опыт и материал, который заслу- живает пристального изучения. Кардиотоксичность - это снижение сокра- тительной функции сердца, возникающее при терапии рака. Определение кардиотоксичности менялось со временем и единого общеприня- того понятия нет и сегодня. Большинство иссле- дователей принимают определение, предложен- ное в согласительном документе в 2014 г. [5]. Согласно этому документу кардиотоксичность это снижение фракции выброса левого желу- дочка (ФВ ЛЖ) на 10 абсолютных процентов до значений меньше, чем 53%, ассоциированное с химиотерапией независимо от наличия или отсутствия клинических симптомов сердечной недостаточности. При этом, другие причины снижения ФВ ЛЖ должны быть исключены. Снижение ФВ ЛЖ должно быть подтверждено повторным исследованием спустя 2-3 недели. При улучшении ФВ на 5% и более говорят об обратимой дисфункции ЛЖ. Влияние химиотерапии на сердечно- сосудистую систему Еще в 60-е годы прошлого века было отме- чено, что химиотерапия антрациклинами (док- сорубицином и его аналогами) вызывает сни- жение сократимости миокарда [6, 8]. Со време- нем появились новые группы препаратов, кото- рые оказывают различное влияние на сердце и сосуды. Применение антрациклинов, цитоста- тиков, ингибиторов тирозинкиназы, антител к эндотелиальному фактору роста позволило зна- чительно улучшить прогноз для целого ряда онкологических заболеваний. Но, к сожале- нию, не обладая абсолютной избирательностью и останавливая рост раковых клеток, эти лекар- ства вызывают повреждение кардиомиоцитов, эндокарда, эндотелиальных клеток [9-12]. Кардиотоксичность проявляется в виде нару- шений общей и локальной сократимости сердца, ишемии миокарда, аритмий - вследствие нару- шения реполяризации сердца. Тяжелые прояв- ления сердечной недостаточности могут насту- пить спустя месяцы и годы после химиотерапии. Стало очевидным, что наблюдение за больными и поиск ранних маркеров повреждения сердца становится актуальнейшей проблемой кардио- онкологии. Механизмы кардиотоксичности Традиционно считалось, что Доксоруби- цин и другие антрациклины негативно влияют на сократимость сердца из-за образования сво- бодных радикалов. Доксорубицин расщепляет двойную спираль ДНК и приводит к наруше- нию транскрипции в митохондриях сердечных клеток, и, как следствие, образованию свобод- ных радикалов. Однако современные экспери- ментальные данные свидетельствуют о прямом влиянии доксорубицина на сердце с образова- нием комплексов с Топоизомеразой IIβ карди- омиоцитов. Под воздействием доксорубицина происходит вакуолизация клеток, дезорганиза- ция миокардиальных волокон и гибель (апоп- тоз) части кардиомиоцитов [5-8]. Свободные радикалы - не основная причина поврежде- ния клеток сердца при химиотерапии антраци- клинами. Этим, вероятно, объясняется полная неэффективность антиоксидантов в предотвра- щении кардиотоксичности. Эффект антраци- клинов кумулятивный, он также зависит от дозы препарата. Но одна и та же доза препарата вызы- вает разную степень поражения сердца у разных людей. Степень негативного воздействия хими- отерапии зависит от исходного функциональ- ного состояния миокарда, характера заболева- ния и типа поражения сердца, а также от инди- видуальных, в том числе и генетических, особен- ностей пациента. В целом, вероятность развития сердечной недостаточности значительно возрас- тает при введении Доксорубицина в суммарной дозе более 350 мг/м2 [6, 7]. Сердечные клетки не отличаются высокой регенеративной способностью, погибшие кардиомиоциты не замещаются новыми. В остром периоде клинических прояв- лений не бывает. Общая сократительная функ- ция сердца может долгое время (годами) оста- ваться сохранной, но, тем не менее, в длитель- ной перспективе поражение сердца, вызванное антрациклинами, носит необратимый характер, сократительная функция ухудшается. Это - так называемая кардиотоксичность I-го типа. Есть большая группа химиотерапевтических препаратов (ингибиторы тирозин-киназы, реком- бинантные моноклональные антитела, цито- статики) которые не вызывают доз-зависимую гибель кардиомиоцитов. При лечении этими препаратами при электронной микроскопии не видно характерных для антрациклинов при- знаков повреждения, кроме того, многие из них применяются систематически годами, без оче- видного влияния на сердечную мышцу. Это исключено при кардиотоксичности I-го типа, т.к. из-за кумулятивного эффекта привело бы к гибели пациента. Наконец, в отличие от антра- циклинов, отмена препаратов позволяет восста- новить сократимость, что свидетельствует об обратимости изменений в кардиомиоцитах. При подобном развитии событий принято говорить о кардиотоксичности II-го типа. Трастузумаб (Герцептин) - рекомбинантные моноклональные антитела - относится к пре- паратам с обратимым действием на миоциты. Моноклональные антитела взаимодействуют с рецепторами эпидермального фактора роста человека, задерживая рост как раковых кле- ток, так и кардиомиоцитов. Хотя изолирован- ное влияние Трастузумаба на сердечную мышцу не столь выражено, он редко применяется в виде монотерапии, а чаще всего в сочетании с антра- циклинами [9, 10]. В таких случаях повреждаю- щее действие на сердце еще более выражено, т.к. поврежденные, но потенциально жизнеспособ- ные кардиомиоциты безвозвратно погибают под воздействием антрациклинов [10]. С момента появления антрациклинов и Тра- стузумаба в химиотерапевтическую практику внедрено много новых препаратов с различ- ным механизмом действия, но наибольшее вли- яние на сердечно-сосудистую систему оказы- вают препараты, воздействующие на рецепторы эндотелиального фактора роста. Классический пример - ингибиторы тирозин-киназы. Кли- нически их действие проявляется выраженным подъемом артериального давления и ишемией миокарда. Вазоконстрикция считается основным механизмом, через который реализуется этот эффект. Она приводит к повышению пред- нагрузки на сердце, а вазоспазм в коронарном русле - к формированию очагов кардиосклероза в миокарде (обеднение сосудистого русла), что в результате приводит к сердечной недостаточно- сти [11-14]. Механизмы сосудистой токсичности у онкологических больных Химиотерапевтические препараты могут повреждать не только кардиомиоциты, но также и сосудистую систему, что приводит как к острым, так и долговременным последствиям. 5-Фторурацил (5-ФУ) и его пероральный пред- шественник капецитабин вызывают поврежде- ние эндотелия и нарушения в молекулярных сигнальных путях, ответственных за тонус глад- комышечных клеток артерий. Они относятся к препаратам, ассоциированным и со стенокар- дией и ОКС. 5-ФУ сразу же после введения вызывает патологическую вазореактивность [3], что может проявляется ишемией миокарда [15- 17]. Хотя ишемия миокарда и аритмии после прекращения лечения этими препаратами чаще всего обратимы, существуют, тем не менее, сооб- щения о летальных исходах от остановки сердца во время лечения [18]. Сообщается о случаях развития ОКС на фоне лечения Паклитакселем и, в меньшей степени, при использовании Доцетакселя [19, 20]. Вазо- спазм является ключевым механизмом, и пред- располагающим фактором к нему может быть неустановленная ИБС. В отличие от 5-ФУ и Капецитабина, при использовании этих препа- ратов брадиаритмии отмечаются чаще, чем ише- мические события [20]. Цисплатин однозначно связан с острым тром- бозом коронарных артерий, а в некоторых слу- чаях - с тромбозом во множественных сосуди- стых бассейнах [21-23]. Повреждение эндотелия, выработка тромбоксана, активация и агрегация тромбоцитов - вот основные механизмы, приво- дящие к коронарному тромбозу [22]. У пациен- тов, получающих препараты на основе платины, возрастает долгосрочный риск ИБС и инфаркта миокарда (ИМ). Блеомицин, часто применяе- мый в комбинации с Цисплатином, может усу- гублять эндотелиальную дисфункцию, Винбла- стин в комбинации с Цисплатином может вызы- вать эндотелиальный апоптоз [23], что увели- чивает вазотоксический потенциал подобной противоопухолевой терапии [20]. И наконец, Циклофосфамид оказывает токсичный эффект на эндотелиальные клетки, вызывая вазоспасти- ческую стенокардию Принцметала или геморра- гический пери-миокардит [14, 17]. Ингибиторы сигнального пути эндотелиаль- ного фактора роста приводят к многократному возрастанию риска острых сердечно-сосудистых событий [27-30]. Эти события могут возникать в связи с эндотелиальной дисфункцией и с суже- нием кровеносных сосудов, сосудистым ремо- делированием, воспалительными процессами и активацией тромбоцитов. Влияние на фор- мирование неоинтимы в атеросклеротической бляшке и на ее целостность является еще одним уникальным аспектом данного класса лекарств. У 70% пациентов, получающих лечение Суни- тинибом, наблюдается уменьшение коронар- ного резерва, в особенности - при длительной терапии. В экспериментальных моделях Суни- тиниб вызывает микрососудистое поврежде- ние [28] с уменьшением количества перицитов и капилляров. Подобное «обеднение» сосудистого рисунка может стать причиной кардиосклероза при отсутствии изменений в крупных коронар- ных артериях. Нарушение функционального баланса в связи с разъединением эндотелиаль- ной NO-синтазы вместе с повышением митохон- дриальной выработки супероксидов [30] и воз- растанием выработки эндотелина-1 может быть усугубляющим фактором. Сорафениб ассоциируют со спазмом коро- нарных артерий, который даже более выра- жен, чем при применении Сунитиниба [31-33]. Кроме того, Сорафениб ассоциирован с прогрес- сированием ИБС, в то время как по другим дан- ным Сунитиниб вызывает разрыв атеросклеро- тических бляшек вследствие снижения эндоте- лиальной репарации [34]. В экспериментальной модели, на фоне лечения Сорафенибом отмеча- лось ухудшение выживаемости в связи с инду- цированным некрозом кардиомиоцитов [32, 33]. Кроме того, существует повышенный риск кровотечения у пациентов, которым назначено лечение ингибиторами эндотелиального фак- тора роста. Прогрессирование атеросклероза и увеличе- ние частоты ишемических событий было отме- чено при применении ингибиторов тирозин- киназы: Нилотиниба и Понатиниба [38, 39]. У некоторых пациентов развивается атеросклероз, даже при отсутствии у них факторов риска ССЗ [33-35]. Механизм преимущественного влияния Нилотиниба на периферические артерии остается неизвестным. А при применении Понати- ниба коронарные события и осложнения со сто- роны сердца отмечаются чаще, чем поражение периферических артерий (ППА) (6.2%, 4.0% и % соответственно) [39]. В целом, артериаль- ные тромбозы случаются в 3 раза чаще, чем веноз- ные. И наконец, существует несколько сообще- ний об ОКС и синдроме преходящего расшире- ния верхушки левого желудочка (кардиомиопа- тия Такоцубо) при терапии Ритуксимабом [40]. Повышение сердечно-сосудистого риска отмечается у пациентов с раком простаты, кото- рым проводят антиандрогенную терапию (ААТ) антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона [41-44]. Сообщается о возросшем на 25% риске сердечно-сосудистых событий у женщин, при- нимающих ингибиторы ароматазы (Анастро- зол, Летрозол, Эксеместан) [39]. Рандомизиро- ванные плацебо-контролируемые исследования не выявили повышения сердечно-сосудистого риска при применении Тамоксифена [42], но показали достоверное повышение риска тром- боэмболических осложнений [39]. Влияют ли описанные выше химиотерапевтические агенты на сердечно-сосудистый риск (особенно агенты с прямым влиянием на эндотелилий), эндотели- зацию стента и повышают ли они риск тромбоза стента, пока не ясно. Установлено, что тромбо- генный эффект препаратов, подобных Винбла- стину, которые стимулируют выработку тром- боксана и реактивность тромбоцитов и прово- цируют ИМ, можно уменьшить только высо- кими дозами Клопидрогреля [49]. Известно, что использование стентов, покрытых эндотели- альным фактором роста, уменьшает частоту их тромбозов, но неизвестно, связано ли подавле- ние эндотелиальных факторов роста в онколо- гии с обратным эффектом - увеличением риска тромбоза [49]. Любая злокачественная опухоль, сама по себе, может стать фактором риска тром- боза стента. Некоторые опухоли, например, острый промиелоцитарный лейкоз, миеломы в целом, ассоциируются с высоким риском коро- нарного тромбоза [49-51]. Радиационная терапия и сердечно- сосудистые заболевания Более 50% больных раком получают радиацион- ную терапию (РТ). Ионизирующая радиация воз- действует на все клетки, но эндотелиальные клетки оказываются наиболее уязвимыми. В эксперимен- тальных моделях атеросклеротические бляшки и тромбозы артерий формируются спустя несколько дней после воздействия радиации [52, 53]. Фиброз развивается в течение длительного времени, вклю- чает все 3 слоя стенки артерий. Клинические про- явления разнообразны - от ускоренного атероскле- роза до утолщения фибро-интимы, а также тромбо- тической окклюзии в местах травматизации стенки сосуда [53, 54]. Спустя более 20 лет после РТ по поводу лим- фомы Ходжкина, более чем у 20% пациентов развивается тяжелый стеноз устья ствола левой и/или правой коронарных артерий. Устьевые стенозы порой не выявляются при проведе- нии традиционных стресс-тестов [52-55]. Даже в возрастной группе около 20 лет были отме- чены изменения коронарных артерий прибли- зительно у каждого пятого [55]. Повышен риск развития стенозов сонных артерий и ишеми- ческого инсульта после лучевой терапии назо- фарингеальных опухолей [57-60]. РТ для лече- ния левостороннего рака груди повышает риск стеноза коронарных артерий, который отмеча- ется в среднем спустя 5 лет после терапии [53]. В дополнение к сосудистым заболеваниям, РТ влияет на микрососудистое русло, что ведет к уменьшению коронарного резерва, ишемии мио- карда и фиброзу. Повышен риск развития сте- нозов сонных артерий и ишемического инсульта после лучевой терапии назо-фарингеальных опухолей [57-62]. Схожее по механизму пораже- ние периферических артерий от РТ отмечается у пациентов, получающих лечение по-поводу различных злокачественных опухолей брюшной полости и малого таза, хотя такие осложнения и последствия РТ встречаются реже, чем ослож- нения в виде ИБС. Механизмы радиационного поражения периферических артерий схожи с механизмами пост-радиационной ИБС. Риск ишемического инсульта и поражение сон- ных артерий у пациентов с опухолями головы и шеи, перенесших РТ, также повышен [58-62]. Частота подобных осложнений у больных с раз- личными злокачественными опухолями наво- дят на мысль о том, что РТ усиливает имеющуюся предрасположенность к формированию уязвимых и быстро растущих атеросклеротических бляшек в брахиоцефальных артериях. Есть положитель- ный опыт стентирования сонных артерий (ССА) при стенозах, индуцированных лучевой терапией [60-62]. Среди пациентов, перенесших облучение надключичной области и органов средостения, при некоторых видах злокачественных опухолей отме- чался повышенный риск развития цереброваску- лярных осложнений и поражения сонных артерий. Это особенно часто наблюдается при РТ опухолей и лимфом головы и шеи. Ретроспективное иссле- дование 415 пациентов, имевших лимфому Ход- жкина в прошлом, в 7.4% случаев показало наличие поражения сонных и/или подключичных артерий спустя, в среднем, 17 лет после РТ [63, 64]. Пора- жение почечных артерий и артерий нижних конеч- ностей после облучения по поводу лимфом брюш- ной полости, абдоминальной саркомы и злокаче- ственных опухолей мочеполовой системы отме- чается реже [65, 66]. На основании ограниченного количества наблюдений и исследования случаев у больных, перенесших абдоминальное облучение по поводу мочеполовых опухолей, уже через 2 года после лечения проявлялись поражения перифери- ческих артерий [67, 68]. Заключение Терапия против злокачественных новооб- разований сегодня эффективна как никогда ранее. Однако, противоопухолевая терапия может стать причиной стенокардии, острого коронарного синдрома, мозгового инсульта, критической ишемии конечностей, аритмий и сердечной недостаточности. Кардионкология - новая специализа- ция, которая изучает осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, возникающие на фоне лечения онкологического заболевания. Изучение механизмов кардио- и сосудистой токсичности позволит более эффективно пре- дотвращать и лечить последствия противоопу- холевой терапии.

About the authors

D P Doundoua

Email: cardio@fnkc-fmba.ru

A V Staferov

A V Sorokin

A G Kedrova

Email: kedrova.anna@gmail.com

References

Supplementary files