A CASE OF AUTOIMMUNE LYMPHOPROLIFOACTIVE SYNDROME ( ALPS)

Abstract

Full Text

Введение Хорошо известна гемостатическая роль тромбоцитов, клеток крови, размеры которых до 2,0-5,0 мкм в диаметре. При этом их функция, как первичного звена иммунного ответа стала рассматриваться лишь в последнее время [1, 2]. Сегодня широко изучается роль тромбоцитов в системном воспалительном ответе, их хрупкое равновесие между полезным антимикробным эффектом и вредными реакциями, которые вносят свой вклад в патогенез многих заболеваний [3]. Тромбоцитопения, как симптом острого воспаления, с последующим развитием лимфаденопатической реакции может приводить к неправильным клиническим выводам и длительному диагностическому поиску. В этой связи разбор редких клинических ситуаций, в частности, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома, является актуальным и своевременным для понимания патогенеза болезни. Клинический случай Краткий анамнез заболевания: больной Ч., 38 лет, житель Московской области, в январе 2015 г. заметил появление петехиальной геморрагической сыпи на внутренней поверхности кожи конечностей, через неделю появилась одышка, быстро прогрессирующая, и на момент поступления в ФНКЦ ФМБА России наблюдалась уже в покое. За 3 месяца до поступления пациент отмечал необычную общую слабость, усталость после перенесенного ОРВИ, не обследовался. Также, в декабре 2014 года отметил появление отека и болей в левой голени; тогда, по месту жительства, диагностирован тромбоз глубоких вен левой голени и назначена консервативная терапия - варфарин 2,5 мг/сут без контроля МНО. При поступлении: в гемограмме: гемоглобин 106 г/л, лейкоциты 12×109/л, тромбоциты 34×109/л., в биохимическом анализе крови отмечается непрямая гипербилирубинемия до 35 ммоль/л, СРБ 4 нормы, также диагностирован тромбоз внутренней яремной, подключичной, подмышечной, плечевых вен справа без реканализации, на правой н/к - тромбоз малоберцовых вен (в/3 голени), без признаков реканализации, по данным ЭхоКГ - давление в ЛА 30 мм рт.ст., по данным КТ сосудов грудной клетки с контрастным усилением: КТ-признаки тромбоэмболии долевых и сегментарных ветвей справа и слева, с окклюзией и субокклюзией сегментарных ветвей, выраженная лимфаденопатия внутригрудных и надключичных лимфоузлов с интерстициальными изменениями в правом легком, требующих динамического наблюдения. При МРТ головного мозга - МР томографическая картина очагов ОНМК в различных отделах головного мозга, наибольший в правом зрительном бугре. После проведения консилиума пациенту начата инфузия гепарина под контролем АЧТВ и тромбоцитов, антибиотикотерапия. С целью исключения онкологической патологии выполнена пункция лимфатического узла, при цитологическом исследовании из-за недостатка полученного материала нельзя исключить анаплазированное злокачественное новообразование. С учетом продолженного поиска лимфапролиферативного заболевания и положительного ответа на начатое лечение пациент переведен в специализированный гематологический стационар, где были исключены апластическая анемия и гемобластоз. Лечение проводилось по начатой схеме и включало мощную антибактериальную, антигоакулянтную и кортикостероидную терапию (проведена пульс-терапия Солю-Медролом 1000 мг/сут в/в N 3,), что улучшило состояние пациента и повысило уровень тромбоцитов 125×109/л. Пациент выписан из стационара через 6 недель при нормальных показателях крови и без признаков одышки и тромбозов. При повторной пункционной биопсии надключичного лимфатического узла выявлена реактивная гиперплазия с фолликулярно-паракортикальной реакцией. Клинико-патоморфологические данные предполагают диагноз: Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (ALPS). Обсуждение: Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (ALPS) [4] считается редкой патологией, в мировой литературе описано до 1000 клинических наблюдений с различными проявлениями болезни. Сегодня можно говорить о врожденных формах ALPS-синдрома, когда болезнь проявляется в подростковом и юношеском возрасте, при этом отсутствие данных по заболеваемости в РФ не позволяет выделить региональные особенности болезни, специфические агенты-провокаторы и прогнозировать рецидивы. Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром - это симптомокомплекс со специфическими клинико-лабораторными проявлениями, в основе которого лежит блок апоптоза лимфоцитов, лимфаденопатия, приводящая к аутоиммунной тромбоцитопении и другим нарушениям, связанным не только с мутациями в гене Fas, но и в генах других протеинов, участвующих в апоптозе [5, 6]. Современная классификация ALPS создана на основе генетических принципов, возникающих аномалий: врожденная гомозиготная или гетерозиготная мутация генов семейства Fas относятся к ALPS-FAS-типу; соматические мутации имеют ALPS-Standard-тип или потерю FAS-лиганда - ALPS-FASL-тип или гена каспазы-10 - ALPS-CASP10-тип. Все пациенты будут иметь клинические проявления, так или иначе связанные с дефектом апоптоза и лимфопролиферативным синдромом на фоне имеющегося аутоиммунного заболевания. Типичными же клиническими симптомами ALPS будут являться: лимфаденопатия периферических лимфатических узлов, которая наблюдается у 80% пациентов, часто с поражением Л/У средостения; спленомегалия и гепатомегалия, встречаемая в 30-40% случаях; аутоиммунные реакции есть у 70% больных. Аутоиммунные реакции могут быть крайне разнообразны, проявляясь в виде: аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении, нейтропении или многоростковой цитопении с различными органопатиями. Например, аутоиммунная мозжечковая атаксия, синдром Гийена-Барре, поперечный миелит, эзофагит, гастрит, колит, гепатит, панкреатит, облитерирующий бронхиоальвеолит, летучие легочные инфильтраты, нефропатии (аутоиммунный гломерулонефрит, нефротический синдром). У всех описанных в литературе пациентов отмечается крайне высокий риск развития вторичных опухолей, чаще это неходжкинские злокачественные лимфомы, например: лимфома Беркитта, фолликулярная лимфома, богатые Т-клетками В-клеточные лимфомы [7, 8] . Для пациентов с ALPS очень характерно присутствие параклинических синдромов: положительная проба Кумбса, гипергаммаглобулинемия, наличие антител к кардиолипину. Обязательно отмечается повышенние в периферической крови двойных негативных Т-клеток (ДНЦ) с атипичным иммунофенотипом: CD3+/ CD4-/ CD8-, выявляемое при проточной иммуноцитофлюориметрии; дефект Fas-опосредованного апоптоза, выявляемый in vitro; высокий уровень FAS-лиганда в сыворотке крови; повышение IL-10 и/или IL-18; отрицательный тест на апоптоз Т-клеток [9, 10]. В описанном случае предположительный диагноз аутоиммунный лимфопролиферативный синдром основывался на доминирующих симптомах: тромбозы крупных сосудов, лимфаденопатия реактивного характера, поражение легких, при исключенном лимфапролиферативном процессе и другой онкологической и системной патологии. Также мы получили положительный ответ на эмпирически назначенную стероидную терапию. Такой подход позволяет добиваться ремиссий и симптоматических улучшений, при этом необходимо быть точно уверенными, что в лимфатических узлах нет структурных изменений и нарушений дифференцировки клеток, т.е. изменения должны соответствовать хронической реактивной гиперплазии с активацией иммунных реакций по Т-клеточному типу и отсутствием эффективных реакций гуморального типа. Таким образом, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (ALPS) крайне сложен, как для клинициста, так и для морфолога. Во всех случаях необходима огромная дифференциальная диагностика патологического иммунного ответа с картиной лимфом, которые имеют признаки моноклональности, при точном соотношении всех клинических проявлений болезни [11-13]. Проводимые иммуноморфотипирование и вирусологическое исследования должны также исключить другую патологию [14, 15]. К сожалению на сегодня нет критериев патологического иммунного ответа на любой агент, что не дает возможности прогнозировать рецидивы болезни.