Non-alcoholic fatty liver disease as a medical and social problem

Full Text

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) рассматривается как важная медицинская и социальная проблема, поскольку включает в себя спектр клинико-морфологических понятий: стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и чревата развитием фиброза и цирроза печени.

Термин НАСГ был предложен Ludwig в 1980 г. применительно к пациенту, страдавшему ожирением и диабетом 2 типа и не употреблявшему алкоголя в гепатотоксических дозах. НАЖБП рассматривается как печеночный компонент метаболического синдрома в сочетании с абдоминально-висцеральным ожирением, инсулинорезистентностью и дислипидемией с частотой стеатоза печени 95-100% и НАСГ - 20-47%.

НАЖБП встречается во всех возрастных группах, с большей частотой в возрастной категории 40-60 лет. НАЖБП и НАСГ - наиболее частая причина лабораторных признаков цитолиза у взрослого населения США, на долю которого приходится 69% больных с патологией печени [1-5]. По данным Клиники им. В.Х. Василенко Первого МГМУ им. И.М.Сеченова [5], доля больных НАСГ составила 5,2% в структуре хронических заболеваний, потребовавших проведения биопсии печени. Доля НАСГ и цирроза печени в его исходе в группе больных с хроническими заболеваниями печени неуточненной этиологии оказалась равной 6,8% [2, 6]. По данным открытого многоцентрового проспективного эпидемиологического исследования, проведенного в России, в рамках которого ставилась задача анализа заболеваемости городского населения, НАЖБП выявлялась у 27% из 30 тыс. обследованных амбулаторных пациентов. При этом у 16,8% сформировался НАСГ и у 2,9% - цирроз печени. Отсутствие специфических жалоб приводит к низкой обращаемости пациентов за медицинской помощью, отсутствию медикаментозной терапии и прогрессированию патологического процесса. Доказательством является тот факт, что только 1% обследованных знал о своем заболевании [1, 8].

В патогенезе НАЖБП выделяют 2 основных звена: инсулинорезистентность и изменение профиля гормонов, регулирующих жировой обмен. Периферическая инсулинорезистентность приводит к гипергликемии и гиперинсулинемии, нарастанию липолиза и высвобождению свободных жирных кислот, скорость окисления которых снижается, что приводит к отложению избытка триглицеридов в клетках печени. Способствуют развитию инсулинорезистентности наследственность, абдоминальное ожирение, недостаток физической активности, переедание. В генезе НАЖБП обсуждается значение ряда факторов и механизмов: экзогенных факторов, гормонов, генетических механизмов. Среди экзогенных причин решающее значение имеют избыточное питание и недостаточная физическая активность. Принято считать, что чаще всего (69-100% случаев) НАСГ сочетается с ожирением [9]. Масса тела таких больных превышает идеальную на 10-20%; в случае превышения массы тела на 10-20% риск возникновения диабета 2 типа на 44% выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Абдоминальный тип ожирения является характерным атрибутом развития стеатогепатита (СГ) и НАСГ. Его особенностью являются активно протекающие метаболические процессы. При этом низкая концентрация рецепторов инсулина в абдоминальной жировой ткани способствует повышению продукции жирных кислот, увеличению уровня триглицеридов в крови и процессу атерогенеза. В то же время в 2,7 - 9% НАСГ наблюдается у лиц с нормальной массой тела. При быстрой потере веса и формирующемся при этом синдроме мальабсорбции также возможно формирование НАЖБП в силу повышенного поступления свободных жирных кислот в печень, снижения скорости их бета-окисления в митохондриях, а также снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности.

Ведущее место среди гормональных нарушений занимает инсулинорезистентность с первично повышенной секрецией инсулина. Развитию ее способствуют не «классические» контринсулярные гормоны (глюкагон, глюкокортикоиды и норадреналин) и протеогормоны, которые образуются в жировой ткани - адипокины. Среди них важная роль принадлежит адипонектину, который повышает чувствительность рецепторов к инсулину. При ожирении выработка адипонектина снижается и развивается инсулинорезистентность. Полагают, что это может быть обусловлено генетическими факторами. Адипонектины влияют также на процессы воспаления, некроза, апоптоза и фиброзирования. Посредством активации факторов транскрипции происходит экспрессия ряда метаболических ферментов, в том числе для окисления жирных кислот и их синтеза.

Немаловажную роль в патогенезе НАЖБП отводят генетическому полиморфизму генов, участвующих в регуляции метаболизма липидов и углеводов [10]:

1. mi RNA-10b регулирует накопление липидов и уровень триглицеридов в культуре клеток L02, подавляя синтез альфа-рецепторов; PPPAR-альфа активирует гены ферментов окисления свободных жирных кислот и подавляет их транспорт в гепатоциты. Блокада этих рецепторов скорее всего и служит причиной развития стеатоза [11];
2. Полиморфизм генов EN РР1\РС- 1Lys 121 GLN et IRS-lGly 972 Arg\ - маркер повышенного риска фиброза и более злокачественного течения болезни [12];
3. Полиморфизм гена PN PLA 3, кодирующего синтез белка адипонутрина, приводящий к снижению активности триацилглицеролгидролаз и увеличению концентрации триглицеридов за счет снижения диглицеридов;
4. Полиморфизм гена МТР-493 G\T, кодирующего белок-переносчик триглицеридов в аполипопротеины очень низкой плотности, ведущий к нарушению утилизации липидов из клеток печени [13].

Механизм повреждения печени объясняют с позиций теории 2-х толчков. Первый - избыточное накопление жира в печеночных клетках. В связи с избыточным поступлением свободных жирных кислот в печень возрастает роль микросомального окисления с участием цитохрома Р450 и нарастанием активных форм кислорода. Нарушение митохондриального окисления приводит к дефициту АТФ. Конечный результат процесса - перекисное окисление липидов, накопление токсичного малонового диальдегида и развитие окислительного стресса, выработка Fas-лиганда, фактора некроза опухолей альфа, трансформирующего фактора роста бета, интерлейкина-8 и гибель гепатоцитов.

Клиническая картина НАЖБП в большинстве случаев характеризуется бессимптомным течением и нередко выявляется при лабораторном или инструментальном исследовании. Симптоматика не является специфичной и не коррелирует со степенью активности процесса - слабость, утомляемость, правоподреберные боли; кожный зуд не характерны. Физикальное обследование в 50-75% случаев выявляет гепатомегалию с различной степенью выраженности стеатоза и фибротических изменений. На стадии цирроза появляются характерные клинические симптомы этого процесса, портальная гипертензия и в 95% случаев - спленомегалия.

Диагностика. Чаще всего НАЖБП диагностируется у пациентов, обследующихся по поводу других заболеваний или при скрининговом УЗИ брюшной полости. Однако можно сказать, что НАЖБП является диагнозом исключения. При этом следует исключить в первую очередь злоупотребление алкоголем, вирусные гепатиты, нарушения обмена меди и железа, лекарственные гепатиты; реже - аутоиммунный гепатит в силу яркости клинической симптоматики, выраженности цитолитического и холестатического синдромов. Следовательно, с целью верификации диагноза при выявлении диффузных изменений паренхимы печени следует рекомендовать скрининговое обследование: а) биохимическое исследование крови, б) определение маркеров вирусных гепатитов, в) при наличии суглости кожных покровов, гиперпигментации кожных складок - исследование сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки, ферритина, г.) для исключения болезни Вильсона-Коновалова на уровне поликлинического звена можно ограничиться осмотром окулиста с целью обнаружения кольца Кайзера-Флейшнера.

Биохимическое исследование крови при стеатозе свидетельствует об отсутствии изменений. При развитии неалкогольного стеатогепатита \НАСГ\ выявляются признаки поражения печени - повышение активности трансаминаз (регистрируется у 50-90% больных), гамма-ГТ и щелочной фосфатазы (у 30-60% больных), а также билирубина (у 12-17% больных). Как правило, уровень трансаминаз не превышает норму более чем в 4-5 раз, при этом АЛТ выше уровня ACT, а степень повышения не имеет достоверной связи с выраженностью стеатоза и фиброза печени. Активность ферментов холестаза и билирубин увеличена не более чем в 2 раза. В ряде случаев НАЖБП отмечается изолированное повышение активности гамма-ГТ в пределах 2 норм. У 10-25% больных растет уровень гамма-глобулинов и антинуклеарный фактор, но значимость этих изменений пока не установлена. Спутником НАЖБП является дислипидемия со значимым увеличением триглицеридов (1,7 ммоль) и снижением уровня липопротеидов высокой плотности (менее 0,9 ммоль/л) у мужчин и менее 1,0 ммоль/л у женщин.

УЗИ дает возможность установить наличие гепатомегалии, оценить степень выраженности стеатоза печени и выявить признаки формирования портальной гипертензии. Признаки жировой дистрофии, на основании которых УЗИ ставит конкретный диагноз, следующие: диффузное увеличение яркости печеночной паренхимы, повышение эхогенности, превышающей таковую у почек; нечеткость сосудистого рисунка; дистальное затухание эхосигнала. Метод характеризуется высокой чувствительностью (до 89%) и специфичностью до 93%) применительно к НАЖБП, но при условии, что содержание жира в печени превышает 30%

Компьютерная и магнитно-резонансная томография (КТ и МРТ). Основными КТ-признаками НАЖБП являются: снижение рентгеноплотности печени до нп 3-5 НИ (при норме 50-75 НИ); рентгеноплотность печени меньше рентгеноплотности селезенки, более высокая плотность внутрипеченочных сосудов, воротной и нижнеполой вен в сравнении с плотностью печеночной ткани. МРТ с использованием фазового контраста дает возможность оценить количественное содержание жировой ткани. Очаги снижения интенсивности сигнала на Т1 взвешенных изображениях могут свидетельствовать о локальном накоплении жира в печени.

Биопсия печени и морфологическое исследование являются золотым стандартом диагностики НАЖБП, поскольку дают возможность оценить степень стеатоза, стадию фиброза, наличие некробиотических и воспалительных изменений, а также провести дифференциальную диагностику стеатоза и НАСГ и исключить иные причины поражения печени. Показания к проведению биопсии определяются в каждом конкретном случае, но большей частью при  активности трансаминаз более 2-х норм. Для морфологической оценки степени активности и стадии фиброза используются системы, предложенные E.M.Brant, D.E,Kleiner et C.A.Matteoni [6]. Можно рекомендовать также шкалу оценки активности НАЖБП (NAFLD activity score- NAS), которая позволяет дать комплексную оценку в баллах морфологических изменений в печени и объединяет такие критерии как выраженность стеатоза, лобулярного воспаления и баллонной дистрофии гепатоцитов.

Известны 2 типа стеатоза.

Чаще это крупнокапельное ожирение, реже - мелкокапельное, но возможно сочетание этих 2-х типов. НАСГ морфологически характеризуется крупнокапельной жировой дистрофией гепатоцитов - главным образом в 3-й зоне ацинуса; также отмечается баллонная дистрофия. Воспаление большей частью мягкое и представлено внутри- дольковыми инфильтратами, состоящими из полиморфноядерных лейкоцитов, лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов. Тельца Меллори обнаруживаются не всегда и в меньшем количестве в сравнении с алкогольным гепатитом. Фиброз (перисинусоидальный и перицеллюлярный) на ранней стадии обнаруживается в 3- й зоне ацинуса, но может прогрессировать. Следует отметить, что 4-я стадия фиброза по Brant характеризуется значительным уменьшением жира в гепатоцитах при наличии баллонной дистрофии; меняется соотношение лобуляр- ное\портальное воспаление, что делает сложной диагностику НАСГ с исходом в цирроз. Выявление мелкокапельной жировой дистрофии, преобладание портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, отсутствие перисинусоидального фиброза в 3-й зоне ацинуса, поражение желчных протоков или их пролиферация, наличие веноокклюзивных повреждений ставят диагноз НАСГ под сомнение. Следует исключить и другие возможные причины поражения печени при выявлении крупнокапельной жировой дистрофии печени, охватывающей менее 30% ацинуса, лимфофолликулов, эозинофилов или плазмоцитов, мостовидных некрозов, эндофлебита и холестаза. Такие изменения могут быть при лекарственных поражениях печени и в частности - статиновых гепатитах.

Для диагностики НАЖБП разработан ряд неинвазивных методов, позволяющих оценить степень некробиотических изменений, воспаления, выраженность стеатоза и стадию фиброза. Примером может служить диагностическая панель Фибромакс, включающая в себя Актитест, Фибротест, Стеатотест и Нэштест. Указанные тесты позволяют на основании специального математического расчета, включающего биохимические показатели крови и антропометрические данные, установить диагноз НАЖБП, активность воспалительного процесса и стадию фиброза, исключая при этом саму возможность алкогольной болезни печени. Анализы крови включают определение альфа2-макроглобули- на, гаптоглобина, аполипопротеина А1, гамма- ГТ, общего билирубина, АЛТ, ACT, глюкозы крови натощак, тиреоглобулина, общего холестерина. Существует также диагностическая панель Стеатоскрин, которая дает возможность сделать заключение о риске развития фиброза и выраженности стеатоза. Тест Фибромакс во многих случаях может заменить гистологическое исследование печени, обладая достаточно высокой точностью.

Эластография печени выполняется на аппарате Фиброскан и позволяет оценить наличие и степень выраженности фиброза. Теоретической предпосылкой разработки эластографии печени послужил клинический опыт расшифровки уплотнения печени при пальпации.

К инструментальным методам определения фиброза печени можно отнести и доплеровское исследование сосудов печени, так как гемодинамические показатели кровотока в органе меняются по мере возникновения препятствия току крови в связи с разрастанием фиброзной мембраны вдоль синусоидов.

НАСГ при метаболическом синдроме

В процессе обследования больных НАЖБП нередко выявляется симптомокомплекс метаболического синдрома (МС), характеризующийся избыточной массой тела, дислипидемией, нарушением углеводного обмена и артериальной гипертензией. Риск развития НАСГ у больных МС зависит от степени инсулинорезистентности. По результатам корреляционного анализа выявлены статистически значимые прямые корреляционные взаимосвязи между степенью инсулинорезистентности, измеренной по НОМА, уровнем инсулина, С-пептида и диагностическими маркерами НАСГ. Патогенетической основой развития НАСГ является феномен инсулинорезистентности (ИР) со снижением чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину, вырабатываемому в нормальном или повышенном количестве. Важным патогенетическим звеном выступает нарушение метаболизма глюкозы и липидов в жировой ткани с усилением липолиза и выделением свободных жирных кислот, а в конечном итоге - усугублением печеночной инсулинорезистентности. Причины ИР недостаточно изучены. В большей части случаев прослеживается роль наследственных факторов. Имеют значение и внешние факторы риска - гиперкалорийная диета, низкая физическая активность, патологические состояния, сопровождающиеся избыточным бактериальным ростом в кишечнике [9]. При конечной оценке результатов обследования больных МС установлено, что частота стеатоза составила 100 % , а распространенность НАСГ - 41,7%. Это явилось основанием для выделения печеночного клинического варианта МС.

Пациенты МС, обследованные О.Н. Корнеевой и соавт. [14, 15] специфических жалоб не предъявляли и большей частью поражение печени было выявлено случайно при обследовании. Возраст больных варьировал от 21 до 64 лет; в 16% случаев НАСГ сочетался с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, в 84% - с высоким уровнем триглицеридов. В 92% случаев был повышен уровень трансаминаз с преобладанием ACT, из них у 80% - умеренно, а у 20% - значительно. При исследовании биоптатов печени во всех случаях выявлена морфологическая картина, характерная для НАСГ. Отмечено, что гистологические изменения сходны с таковыми при алкогольном поражении печени, но в меньшей степени выраженности.

В настоящее время сформировалось мнение о возможной связи развития МС с патологией органов пищеварительного тракта. С одной стороны органы пищеварения имеют непосредственное отношение к развитию МС, а с другой - сами могут становиться органами-мишенями. Например, патология билиарного тракта при МС составляет 41,9%, патология печени - 64%. Пациенты МС имеют максимальный риск развития НАЖБП и НАСГ, выявляемый в 37,5% случаев [16, 17, 18].

Многочисленные литературные данные свидетельствуют о возможных патогенетических механизмах повреждения печени при МС, а также о роли самой печени в возникновении и прогрессировании МС. Так, накопление в печени свободных жирных кислот приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, в том числе для глюкозы, нарушению использования глюкозы в гепатоцитах. Это ведет к повышению резистентности тканей к инсулину, а также поддерживает гипегликемию. Печень насыщена липидами и синтезирует большое количество липопротеинов очень низкой плотности, которые модифицируются в липопротеины низкой плотности и, окисляясь под действием свободных радикалов, становятся ведущим фактором развития атеросклероза [19, 20, 21]. Ключевая роль в нарушении липидного обмена принадлежит печени, где изменения липидного спектра крови и холестеринового обмена происходят на уровне гепатоцита. При этом все органеллы гепатоцита принимают участие в обмене липидов и могут сами становиться мишенью метаболических нарушений. Печень - единственный орган, где осуществляется синтез желчных кислот; нарушение их энтерогепатической циркуляции является основой нередкого развития (до 50% больных) при НАСГ холестероза желчного пузыря.

Представляет интерес еще один аспект развития НАЖБП при метаболическом синдроме, касающийся вклада синдрома обструктивного апноэ во время сна в ее патогенез. В отдельных работах полученные авторами результаты проведенных исследований дают основания говорить о существовании тесной связи между этими состояниями. Так, Е. Tanne et al. (2005) выявили достоверную ассоциацию между тяжелым синдромом обструктивного апноэ и увеличением активности сывороточных ферментов [22]. При этом у 12 из 32 пациентов биопсия печени выявила наличие стеатогепатита, сочетавшегося у 7 человек с фиброзом печени. В работе В.В. Фомина и соавт. [23] показано достоверное повышение активности щелочной фосфатазы и гамма-ГТ апм МС с синдромом ночного апноэ. Именно у этих пациентов оказались максимальными антропометрические показатели висцерального типа ожирения, а также плазменный уровень С-пептида как маркера инсулинорезистентности. Связь между инсулинорезистентностью и НАЖБП подтверждена эпидемиологическими исследованиями [24]. Клинические данные позволяют обсуждать значение возникающей у больных синдромом ночного апноэ пароксизмальной гипоксии как фактора, усугубляющего прогрессирование НАЖБП и, в частности, ее значение в трансформации бессимптомного стеатоза в НАСГ [25]. По данным V. Polotsky et. al, у пациентов с синдромом ночного апноэ снижение сатурации 02 артериальной крови во многом определяет выраженность таких патологических признаков как воспаление, баллонная дистрофия и фиброз печени [26]. Полагают, что рост сывороточной активности гамма-ГТ отражает усиление оксидантного стресса с повреждением эндотелия [27]. Именно этим обстоятельством можно объяснить возрастающий риск сердечно-сосудистых осложнений у лиц со стойким повышением гамма-ГТ в крови [28]. Так, в случае прироста гамма-ГТ на 1 стандартное отклонение риск МС возрастает в 1,26 раза, риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений - на 13%. В связи с этим требует изучения эффективность СРАР-терапии (масочная вентиляция легких с постоянным положительным давлением на выдохе) как возможного способа торможения развития НАЖБП, в то же время наличие признаков НАЖБП вероятно следует рассматривать как одно из показаний для использования этого метода лечения при синдроме обструктивного апноэ во время сна.

Лечение. Главная цель - предотвратить развитие цирроза печени и его осложнений. Естественно, большая часть мероприятий направлена на коррекцию метаболического синдрома и в том числе инсулинорезистентности [29, 30, 31]. Лечение необходимо начинать с общих рекомендаций по режиму питания и физической активности. Для снижения веса могут быть использованы препараты, назначаемые при морбидном ожирении, - орлистат, сибутрамин. Поскольку инсулинорезистентность рассматривают как главное звено патогенеза НАЖБП, назначают инсулиносенситайзеры - метформин из группы бигуанидов, способный угнетать глюконеогенез и синтез липидов в печени, воздействовать на инсулиновые рецепторы и улучшать транспорт глюкозы к клеткам. В клетках печени метформин активирует АМФ- зависимую протеинкиназу, угнетая глюконеогенез, в мышцах скелета и жировой ткани - способствует фосфорилированию инсулинового рецептора, перемещению транспортера глюкозы GLUT-4 из микросом в клеточную мембрану, что приводит к увеличению захвата глюкозы клетками и синтезу гликогена в миоцитах. В жировой ткани метформин подавляет процессы липолиза и высвобождение свободных жирных кислот в кровь, что уменьшает их приток к печени. Спектр положительных эффектов метформина включает уменьшение массы тела и стимуляцию бета-окисления свободных жирных кислот, снижение концентрации триглицеридов и липидов низкой плотности в крови. Доказана безопасность метформина, не приводящего к развитию гипогликемии.

Относительно новый класс препаратов - тиазолидиндионы или глитазоны, селективно повышающие чувствительность инсулиновых рецепторов. Один из представителей этого класса - троглитазон не используется в связи с гепатотоксичностью; можно рекомендовать росиглитазон и пиоглитазон, уменьшающие содержание жира в печени.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК).

В лечении НАЖБП используют ее противовоспалительный, иммуномодулирующий, антиоксидантный, антиапоптотический и антифибротический эффекты. Цитопротективное действие связано с предотвращением выхода цитохрома «С» из митохондрий, что приводит к уменьшению апоптоза холангиоцитов и каспаз. Иммуномодулирующий эффект ассоциирован с уменьшением экспрессии молекул HLA 1 и 11 классов на клетках билиарного эпителия и снижением выброса провоспалительных цитокинов. Весьма важным эффектом является снижение сывороточной концентрации N-тер- минального пептида коллагена 111 типа и матриксных металлопротеиназ с одновременным повышением уровня их тканевых ингибиторов, что клинически выражается в замедлении развития фиброза [32]. В результате лечения снижается активность сывороточных трансаминаз и выраженность жировой дистрофии. Продолжительность терапии - от нескольких месяцев до 2-х лет. Прием УДХК в больших дозах значительно снижает концентрацию сывороточных маркеров фиброза. В рандомизированное двойное слепое исследование 2009 г. было включено 126 пациентов с НАСГ, получавших высокие дозы препарата на протяжении 12 мес. (30 мг/кг/сут ) либо плацебо [32]. При этом уровень АЛТ ощутимо снизился в группе лечения без существенных побочных эффектов.

Эссенциальные фосфолипиды - группа препаратов с доказанной эффективностью в целом ряде клинических исследований. Преимуществом этих препаратов является их комбинированное действие. Эссенциальные или незаменимые фосфолипиды содержат незаменимые высшие полиненасыщенные жирные кислоты с большой длиной и наличием двойных связей в молекуле, которые не вырабатываются в организме. Гепатопротективное действие основывается на ингибировании процессов перекисного окисления липидов, в частности -на супероксиддисмутазу и малоновый диальдегид, как одни из ведущих патогенетических механизмов поражения печени. Важным свойством является их мощное антиоксидантное действие. Мембраностабилизирующий эффект основан на повышении активности и текучести мембран. Исследования последних лет свидетельствуют о возможности коррекции жирового обмена и окисления липопротеинов низкой плотности. Таким свойством обладает эссливер - комбинированный препарат, содержащий, помимо эссенциальных фосфолипидов, лечебные дозы витаминов группы В , никотинамид и витамин Е. Препарат назначают курсами продолжительностью не менее 3-х месяцев.

К средствам патогенетической терапии можно отнести и препарат эслидин, представляющий собой комбинацию эссенциальных фосфолипидов и метионина, что повышает его эффективность [30].

Наиболее изученным является эссенциале форте Н - смесь эссенциальных фосфолипидов с высоким содержанием полиненасыщенного фосфадилхолина - 1,2-дилиноленоилфосфати- дилхолин. Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие обеспечивается в первую очередь путем непосредственного встраивания молекул фосфатидилхолина в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного слоя мембран. Полиненасыщенные жирные кислоты фосфатидилхолина способствуют повышению активности и текучести мембран, предотвращают параллельное расположение фосфолипидов в мембране, в силу чего уменьшается плотность фосфолипидных структур и нормализуется проницаемость. Препарат способствует активации расположенных в мембране фосфолипид- зависимых ферментов, что поддерживает обменные процессы в клетках печени и способствует повышению ее детоксикационного и экскреторного потенциала. Эссенциале форте Н назначается курсами по 3 мес. Или более длительно в зависимости от выраженности сдвигов клинико-лабораторных показателей.

Липоевая кислота (Берлитион) - воздействует на ключевой механизм развития НАЖБП - оксидативный стресс. Мишень воздействия - митохондрии, ответственные за тканевое дыхание. При этом оптимизируется работа митохондриальных ферментов и улучшается утилизация углеводов. Антиоксидантное действие липоевой кислоты состоит в инактивации свободных радикалов и восстановлении эндогенных систем защиты. Липотропное действие препарата обусловлено тем, что облегчается перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий с последующим окислением за счет повышенной выработки коэнзима А. Липоевая кислота подавляет синтез оксида азота гепатоцитами и клетками Купфера в ответ на эндогенные токсические воздействия. Продолжительность приема препарата 1-4 мес.

Разрабатываются новые препараты для лечения НАЖБП: GS 9450 - ингибитор каспаз - ферментов, вызывающих апоптоз; игибитор апоптоза - TRO 19622, увеличивающий продолжительность жизни кардиомиоцитов, нейронов и гепатоцитов, связывающийся с белками мембраны митохондрий, регулирующих апоптоз; иггибитор фосфодиэстеразы - ASP 9831, антагонист каннабиоидных рецепторов 1 типа СР - 945598 и рекомбинантный лептин [33-37].

Проблема антигиперлипидемической терапии при НАЖБП пока далека от однозначного решения. С одной стороны считается, что препараты, нормализующие липидный спектр крови, сами по себе в большинстве случаев не оказывают положительного воздействия на биохимические и гистологические признаки НАСГ, но могут использоваться в комплексной терапии с целью предотвращения осложнений метаболического синдрома. С другой стороны, применение антигиперлипидемических препаратов следует считать показанным, но в то же время большинство из них, в частности считающиеся сегодня эталонными статины, могут сами по себе способствовать нарастанию активности сывороточных трансаминаз. Однако результаты контролируемых клинических исследований свидетельствуют, что возможна разработка безопасного режима применения статинов при НАЖБП. Более того, именно у этой категории больных статины могут приносить существенную пользу. Так, в контролируемом исследовании GREACE [38] проанализирована эффективность и безопасность статинов в группе 437 больных с НАЖБП, имевших исходно умеренную гиперферментемию. При этом у пациентов, получавших статины, отмечено достоверное снижение активности сывороточных трансаминаз в противоположность больным, не получавшим статины, где уровень трансаминаз возрастал. Сделан вывод, что статины не только улучшают сердечно-сосудистый прогноз, но и могут рассматриваться как средство патогенетической терапии НАЖБП [39]. Терапию статинами следует проводить с учетом переносимости препарата и стадии НАЖБП. При дислипидемии и НАЖБП в стадии стеатоза можно использовать такие препараты как ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, розувастатин; наибольший гиполипидемический эффект наступает через 2-3 недели от начала лечения. С целью предотвращения гепатотоксического эффекта целесообразно назначать повторные курсы терапии эссенциальными фосфолипидами.

Для коррекции липидного спектра при сопутствующей НАЖБП на стадии стеатогепатита (повышение трансаминаз более 3-х норм) в качестве альтернативной терапии можно назначать препараты урсодезоксихолевой кислоты в стандартной дозе 15 мг\кг. При НАЖБП на стадии стеатогепатита назначается комбинация статина (20 мг) и урсодезоксихолевой кислоты до нормализации уровня трансаминаз с переходом на монотерапию статинами с курсами эссенциальных фосфолипидов по 2 мес. 2 - 3 раза в год [ 39]. Согласно современной концепции увеличение дозы статинов нецелесообразно, так как эффективность не возрастает, а риск побочных эффектов увеличивается. Более перспективным следует считать комбинацию статина (10 мг) с ингибитором абсорбции холестерина - эзетимибом (10 мг) .

Прогноз НАЖБП характеризуется относительно доброкачественным течением; жировой дистрофии свойственно, как правило, стабильное непрогрессирующее течение. Что касается НАСГ, то у 20 - 37 % больных процесс продолжает прогрессировать с развитием фиброза печени; у 20 % из этих пациентов на протяжении 20 лет формируется цирроз печени. Однако в ряде случаев формирование цирроза происходит в более короткие сроки. Первичное обследование больных НАСГ в 30 - 40 % случаев выявляет фиброз с наличием ложных долек у 10 - 15 % больных. Популяционные исследования дают основания предположить, что 60 - 80 % криптогенных циррозов печени - результат НАСГ. Ретроспективный анализ свидетельствует, что риск развития цирроза выше при наличии баллонной дистрофии гепатоцитов. Кроме того, факторами риска служат возраст старше 45 лет, патологическое ожирение, сахарный диабет 2 типа, женский пол. Не исключена возможность обратного развития жировой дистрофии, НАСГ и даже НАСГ с элементами цирроза на фоне плавного снижения массы тела и медикаментозной терапии [40, 41, 33, 36]. Долгосрочный прогноз при НАЖБП может оказаться неблагоприятным не столько с точки зрения прогрессирования собственно печеночного поражения, сколько в связи с высокой частотой поражения сердца, сосудистой стенки и почек [42, 43]. Сам по себе факт наличия НАЖБП сопряжен с достоверным увеличением риска смерти, в том числе от сердечно-сосудистых событий; частота ее даже превосходит смертность от цирроза печени и его осложнений. Достаточно привести данные Sodersberg et al. с анализом выживаемости при НАЖБП за период с 1980 по 1984 г.г. и летальным исходом у 40% больных, когда число случаев сердечно-сосудистых смертей более чем в 2 раза превзошло смертность от прогрессирования печеночного процесса [44]. Обследование пациентов с НАЖБП, проведенное Yasui et al., показало, что наличие НАСГ сопряжено с достоверным ростом частоты признаков хронической болезни почек более чем в 3 раза [46].

Заключение

Неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой важную медицинскую и социальную проблему, которую можно с полной уверенностью назвать междисциплинарной. По сути, она тесно связана с проблемой инсулинорезистентности, объединяющей наряду с НАЖБП метаболический синдром, дислипидемии, обструктивное апноэ. В первую очередь это относится к НАСГ, т.е. той клинической форме НАЖБП, которая согласно современным представлениям рассматривается в рамках метаболического синдрома, включающего абдоминальное ожирение, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемию, артериальную гипертензию, ранний атеросклероз, ишемическую болезнь сердца и ряд других патологических состояний с общей патогенетической основой. В этой связи уместно напомнить исследования последних лет, позволяющие рассматривать НАЖБП как новый предиктор развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Для большинства случаев НАЖБП, особенно в начальном периоде, характерна стертая клиническая симптоматика, в силу чего заболевание диагностируется с опозданием на стадиях фиброза или цирроза печени. Это ставит вопрос о необходимости выявления ранних форм заболевания, когда процесс еще обратим и, следовательно, комплексная терапия оказывается эффективной. Что касается диагностики, то основным методом в настоящее время считается биопсия печени, которую склонны рассматривать и как метод мониторинга течения НАСГ. В фазе активной разработки находятся различные методики и панели показателей неинвазивной диагностики с определением активности и стадии процесса, включающие биохимические тесты и инструментальные методы.

В последние годы представлен и апробирован широкий спектр средств для воздействия на различные факторы патогенеза НАЖБП и НАСГ и в то же время отсутствует единый подход к назначению различных медикаментозных препаратов. Все это определяет необходимость дальнейших исследований с целью поиска и оценки эффективности биологически активных веществ и оптимизации существующих схем терапии. При этом требуют решения и не вполне решенные до сих пор вопросы разработки критериев эффективности проводимой терапии НАЖБП. Тем не менее, можно заключить, что комплекс терапевтических мероприятий при НАЖБП не только позволяет улучшить состояние гепатоцитов, но и может положительно влиять на течение сердечно-сосудистых заболеваний. Этому способствует использование в комплексе лечебных мероприятий препаратов, направленных на преодоление инсулинорезистентности, и в частности, метформина - препарата из группы бигуанидов, а с целью коррекции атерогенной дислипидемии и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений - статинов в комбинации с гепатопротекторами. Не следует забывать о возможности ставить вопрос о трансплантации печени при прогрессировании печеночного процесса с развитием печеночной недостаточности. Можно привести данные, относящиеся к США, где 3% всех трансплантаций выполняются пациентам с декомпенсированным циррозом в исходе НАЖБП, что свидетельствует о ее целесообразности. Однако следует помнить, что в аллотрансплантатах возможны рецидивы НАСГ. Это не позволяет считать вопрос окончательно решенным.

About the authors

Margarita E. Semendyaeva

Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies FMBA of Russia

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

chief gastroenterologist, MD

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files