Клинический случай смешанного заболевания соединительной ткани

Аннотация

Приведен литературный обзор по проблеме смешанного заболевания соединительной ткани на основании современных международных источников, а также дано описание клинического случая этой редкой нозологии, наблюдавшейся в отделении ревматологии ФНКЦ ФМБА России.

Полный текст

Смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ, mixed connective tissue disease, MCTD) впервые было описано Шарпом (Sharp) и соавт. в 1972 г. у группы пациентов с сочетанием признаков системной красной волчанки (СКВ), системной склеродермии (ССД), полимиозита/дерматомиозита (ПМ/ДМ) и наличием характерных антител к рибонуклеопротеину (анти-РНП) [1, 2, ].

В последние годы это заболевание было изучено более полно. Диагноз устанавливается при наличии следующих основных клинических и лабораторных критериев: феномен Рейно, поражение суставов кистей, артриты/арт- ралгии, акросклероз (склеродермическое поражение дистальных отделов конечностей), признаки полимиозита, повышенный уровень анти-РНП антител и др. Определение антител к комплексу РНП является основным лабораторным критерием СЗСТ, однако могут выявляться и другие аутоантитела [3, 4].

Патогенез заболевания до конца не выяснен. СЗСТ считается аутоиммунным заболеванием у предрасположенных лиц с экспрессией специфических HLA-антигенов HLA-DR4, HLA- DQB1. Частота определения этих антигенов у пациентов с СЗСТ составляет около 52% [4, 5, 6].

Эпидемиологические сведения об этом заболевании весьма скудны. К настоящему времени имеются данные норвежского эпидемиологического исследования взрослых пациентов с СЗСТ за 1996-2005 гг., согласно которым заболеваемость равна 2,1 случая на миллион населения в год. Женщины в 3,3 раза чаще страдают СЗСТ, средний возраст пациентов 37,9 лет, хотя болезнь может начинаться в любом возрасте. Также известно, что при дебюте СЗСТ в детстве (в среднем - в 10,7 лет) прогноз значительно хуже, в связи с большей частотой тяжелого поражения сердца и почек. Также для детского варианта болезни, в отличие от взрослого, характерно развитие тяжелой СЗСТ-ассоциированной тромбоцитопении [5, 6] .

Данных российской статистики по данному заболеванию на сегодня нет.

Прогноз для пациентов с СЗСТ в целом лучше, чем при СКВ, ССД и ДМ/ПМ. Около 4% пациентов погибают обычно в результате тяжелого течения легочной гипертензии, нефрита, миокардита или распространенного васкулита [7, 8, 9, 10].

Клиническая картина

Заболевание манифестирует характерными признаками СКВ, ССД и ПМ. Типичными проявлениями СКВ при СЗСТ являются полиартрит, серозиты, лимфаденопатия, эритема лица по типу «бабочки», лейкопения/тромбоцитопения [1, 4, 9]. Проявлениями ССД являются синдром Рейно (наиболее частый и ранний признак), склеродактилия (уже на ранних стадиях болезни наблюдаются характерные склеродермические изменения при капилляроскопии ногтевого ложа), поражение легких (интерстициальное заболевание легких, легочный фиброз), легочная гипертензия, гипотония пищевода [9, 11, 12-15]. Клиника ДМ/ПМ включает в себя проксимальную мышечную слабость, миалгии, повышение активности КФК, признаки первичного мышечного поражения при игольчатой электромиографии [2, 4, 12].

При этом существуют особо характерные, обязательные симптомы СЗСТ:

1. Отек кистей («сосискообразные» пальцы): встречается практически у всех больных, но выраженной плотности отека и индурации кожи, как при ССД, не отмечается.
2. Синдром Рейно: обычно нерезко выраженный, но иногда тяжелый, с развитием дигитальных некрозов.
3. Антитела к рибонуклеопротеиду (анти- U1-RNP): специфические антитела к нуклеарному фактору, чувствительному к рибонуклеазам [1, 2, 3, 12]. В прогностическом отношении наибольшее значение имеют поражения внутренних органов.

Частота поражения легких при СЗСТ у разных авторов варьирует от 20 до 85% [13, 14, 16, 17, 18]. Легочные проявления включают экссудативный плеврит, интерстициальное заболевание легких, легочную гипертензию, легочный васкулит и др. [15, 18, 19]. Наиболее характерно для СЗСТ интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) с развитием легочной гипертензии и прогрессирующего легочного фиброза [20]. У ряда больных поражение легких доминирует в клинической картине заболевания, которое чаще всего проявляется одышкой при физической нагрузке [20]. В ряде случаев легочная гипертензия, связанная с пролиферативными изменениями сосудов, достигает значительной степени, хотя развивается обычно исподволь. Проведенные недавно исследования показали, что у больных, у которых позже разовьется легочная гипертензия, уже в начале болезни отмечаются выраженные изменения капилляров (по данным микроскопии ногтевого ложа), характерные для прогрессирующей ССД [18, 21]. При биопсии легких выявляются главным образом пролиферация интимы и гипертрофия средней оболочки артерий, иногда настолько выраженные, что приводят к облитерации просвета [22, 23]. Как уже указывалось выше, ИЗЛ и легочная гипертензия являются факторами негативного прогноза. Около четверти летальных исходов, связанных с осложнениями СЗСТ, приходится на эту патологию [21].

Поражение почек встречается редко, в 5% случаев [21]. Однако развитие нефрита также определяет неблагоприятный прогноз. Наряду с миокардитом, легочной гипертензией и распространенным васкулитом, нефрит является одной из причин смерти пациентов с СЗСТ [21-23]. По данным различных авторов, наблюдавших в течение нескольких лет пациентов с поражением почек на фоне СЗСТ, наиболее часто встречаются следующие гистологические типы нефропатии: мембранозный (самый частый), мезангиальный, склерозирующий и смешанный [21]. Отмечается также, что в 2/3 случаев адекватная глюкокортикостероидная терапия приводит к полному купированию проявлений нефропатии, либо значительному уменьшению их выраженности. В среднем, у 6% пациентов нефропатия приводит к терминальной хронической почечной недостаточности и потребности в программном гемодиализе [7, 24].

Поражение нервной системы встречается редко. Описаны случаи асептического менингита, нейропатии тройничного нерва, психоза как неврологических проявлений СЗСТ. Также существуют наблюдения неврологических расстройств как единственных симптомов в дебюте СЗСТ [22-27].

Частота поражений сердечно-сосудистой системы, по данным разных авторов, варьирует от 11 до 85% [17-20]. Чаще всего они клинически незначимы. Могут встречаться перикардит, миокардит, нарушения проводимости сердца, диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка [28]. Описаны также случаи поражения проводящей системы сердца с развитием жизнеугрожающих нарушений ритма. В данных наблюдениях при аутопсии выявлялась гистологическая картина воспалительного поражения сосудов сердца [19, 20].

В литературе имеются единичные сообщения о развитии перикардита и плеврита у пациентов с СЗСТ в дебюте заболевания с последующим развитием полной клинической картины, позволяющей заподозрить аутоиммунное поражение [20].

Диагностика

Клинический анализ крови часто обнаруживает анемию, тромбоцитопению, лейкопению, ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

В биохимическом анализе крови, особенно при клинически значимом поражении мышц и кожи, часто выявляется повышение активности общей креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT); повышение уровня MB-фракции креатинфосфокиназы (КФК-МВ) может свидетельствовать о вовлечении миокарда.

При поражении почек в биохимическом анализе крови выявляется повышение креатинина, мочевины, снижение общего белка и альбумина, в анализе мочи может наблюдаться протеинурия, микрогематурия.

В иммунологическом обследовании наиболее важная роль принадлежит определению антител анти U1-RNP (антитела класса IgG к рибонуклеопротеду U1), которые практически всегда обнаруживаются при СЗСТ и являются основными серологическими маркерами этой патологии. Также имеет значение обнаружение антинуклеарного фактора (АНФ Нер-2), антител к двуспиральной ДНК, антитела к Sm-анти- гену, La/SS-В-антигенам - маркеры СКВ, антитела Scl-70 - маркеры ССД и др. [1, 2, 9, 13].

Вовлеченность легких изредка выявляется при скрининговом рентгеновском исследовании, однако основное значение имеет компьютерная томография органов грудной клетки, которая обнаруживает признаки интерстициального поражения легких [25].

Эхокардиография (ЭхоКГ) имеет важное значение с точки зрения выявления легочной гипертензии, перикардита, нарушения сократительной функции миокарда [19, 20].

При признаках ССД важное значение приобретают рентгеноскопия пищевода с сульфатом бария с целью диагностики гипотонии или атонии пищевода, а также капилляроскопия ногтевого ложа, позволяющая выявить изменения капиллярной сети, характерные для ССД [10, И].

Игольчатая электромиография выявляет первичное мышечное поражение, которое необходимо верифицировать морфологически с помощью биопсии кожно-мышечного лоскута [18, 29].

К настоящему времени предложен ряд диагностических критериев СЗСТ, наиболее признанными из которых являются критерии Alarcon-Segovia (1995), базирующиеся на сочетании характерных клинических и серологического маркеров [12]:

1. Серологический маркер: положительные тесты на анти-RNP U1.
2. Клинические критерии: а) припухание кистей; б) синовит; в) миозит; г) феномен Рейно; д)акросклероз.

Диагноз устанавливается при наличии одного серологического и, как минимум, 3 клинических критериев, однако при этом сочетание припухания кистей, феномена Рейно и акросклероза требует наличия еще хотя бы одного критерия. Чувствительность критериев Alarcon-Segovia - 63%, специфичность - 86%.

Также существуют диагностические критерии Kusukawa [2]:

Общие симптомы: 1. Феномен Рейно;

2. Припухание пальцев кистей; 3. Наличие антител к RNP U1; 4. «Смешанные» проявления:
3. СКВ: полиартрит, серозиты, лимфаденопатия, эритема лица, лейкопения/тромбо- цитопения.
4. ССД: склеродактилия, легочный фиброз, гипотония пищевода.
5. Полимиозит: проксимальная мышечная слабость, повышение активности КФК, признаки первичного мышечного поражения при ЭМГ [29, 30].

Для установления диагноза необходим как минимум один общий симптом в сочетании с наличием антител к RNP и один или более симптомов из как минимум двух групп категорий А, В и С [32-35].

Лечение СЗСТ проводится по общим принципам патогенетического лечения аутоиммунных заболеваний — подавление патологического аутоиммунного процесса [6]. Из немедикаментозных принципов важнейшим является избегание воздействия холода, прежде всего - на кисти и стопы - с целью уменьшения вазоспазма артериол и трофических нарушений дистальных отделов конечностей [3]. Из медикаментозных принципов наиболее важными являются адекватная глюкокортикостероидная (ГКС) и иммунодепрессивная терапия [4, 20]:

1. ГКС: обычно эффективны малые и средние дозы, но в более тяжелых случаях назначается до 1 мг/кг преднизолона;
2. Иммунодепрессанты показаны при клинически значимом поражении легких и почек (циклофосфан 1000 мг/мес.), кожи (аминохинолины);
3. При выраженном синдроме Рейно показана вазоактивная терапия: блокаторы кальциевых каналов (группа нифедипина), пентоксифиллин, дипиридамол.

Приводим описание клинического случая на примере пациента, находившегося на обследовании и лечении в отделении ревматологии Клинической больницы №83 ФМБА России (реорганизована в Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России) в августе-сентябре 2011 г . Пациент Д., 51 г., поступил в отделение с жалобами на боли и ограничение объема движений в плечевых суставах, утреннюю скованность в кистях, ограничение их функции, приступообразное изменение окраски кожи пальцев кистей; боли в лучезапястных суставах; лихорадку до 37,5°С в течение последних 2 мес.; снижение массы тела на 6 кг за последние 6 мес. Из анамнеза известно, что в январе 2011 г. впервые отметил боли в плечевых суставах, ограничение подвижности в них. Появление этих симптомов пациент связывает с избыточной физической нагрузкой. Амбулаторно наблюдался с февраля 2011 г. с диагнозом остеохондроз шейного отдела позвоночника, остеоартроз. В мае 2011 г., во время отдыха в Греции был эпизод гиперинсоляции, после которого впервые возникли боли в лучезапястных суставах, скованность в кистях, онемение мышц голеней, слабость в мышцах бедер, повышение температуры тела до 37,5°С. В биохимическом анализе крови от 01.08.2011 выявлено увеличение активности КФК до 1668 Ед/л, АЛТ - 45 Ед/л, ACT - 104 Ед/л. В течение последнего месяца (с июля 2011 г.) пациент отмечал приступообразное изменение окраски кожи кистей до синеватой при контакте с холодом, однако не придавал данному симптому большого внимания в связи с нерезкой выраженностью. При объективном исследовании: температура тела 37,5°С, дигитальный капиллярит. Органы дыхания, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы без клинически значимых отклонений от нормы. Умеренная болезненность при пальпации паравертебральных точек шейного, грудного отделов позвоночника, амиотрофии дельтовидных, двуглавых мышц плечей. Ограничение отведений в плечевых суставах. Незначительная проксимальная мышечная слабость в мышцах плечевого пояса. Двухфазный синдром Рейно. Ограничение функции кистей на 20%. При лабораторном обследовании выявлено следующее:

Клинический анализ крови: гемоглобин 114 г/л; лейкоциты 5,7х10⁹/л; относительная эозинофилия до 16% (поллиноз в анамнезе); СОЭ - 16 мм/ч. Клинический анализ мочи без патологии. Биохимический анализ крови: КФК -2211 Ед/л; ACT - 220 Ед/л; АЛТ - 100 Ед/л; мочевина, креатинин, глюкоза, общий белок, белковые фракции, билирубин и его фракции в норме. С-реактивный белок - 5,4 мг/л. Ревматоидный фактор (РФ) сыворотки крови - 74,31 МЕ/мл (норма до 50 МЕ/мл). Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) отрицательны (как маркер ревматоидного артрита, учитывая поражение кистей, серопозитивность по РФ). Антитела к нативной ДНК (а/ДНК) отрицательны (как маркер СКВ). Криоглобулины, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) в норме. Иммунологическое обследование (полуколичественный метод): антитела к рибокуклеопротеиду (a/RNP)+++; антитела к Sm-антиге- ну (a/Sm) +/-. Серологические маркеры онкологических заболеваний, миелограмма костного мозга, обследование на паразитарные инвазии патологии не выявили. При серологических количественных исследованиях крови данного пациента выявлены следующие показатели: а/РНП более 200 Ед/л (норма до 5,0 Ед/л); антитела к антигену склеродермии-70 (a/Scl-70) (маркер ССД) отрицательны; антитела к центромере В (a/Centr В) (маркер лимитированной ССД, первичного билиарного цирроза) отрицательны; а/ДНК отрицательны; антитела к антигену Jo-1 (а/Jo-l) (маркер ПМ) отрицательны; АНФ Нер-2 (антинуклеарные антитела иммунофлюоресцентным методом) 1/1280 (высокий титр) гомогенного и крапчатого свечения (крапчатый тип свечения характерен для СЗСТ).

Инструментальные исследования выявили следующее. Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки: двусторонние интерстициальные изменения в легких («матовое стекло», утолщение междольковых перегородок) (рис. 1а, б).

Диффузионный тест: снижение диффузионной способности легкой степени тяжести, снижение удельной диффузии, обусловленное изменением свойств альвеолярно-капиллярной мембраны. Ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов, почек без клинически значимой патологии. ЭхоКГ: признаков легочной гипертензии не выявлено, фракция выброса (ФВ) 62%. Электромиография (ЭМГ) игольчатая: снижение длительности и амплитуды ПДЕ в проксимальных мышцах верхних и нижних конечностей - признаки первичномышечного процесса. Электронейромиография (ЭНМГ) нервов верхних и нижних конечностей (срединных с обеих сторон, больше- и малоберцовых с обеих сторон): замедление проведения по корешкам на уровне C₆-C₈, L₅- S₁. Сенсорный блок на уровне карпального канала с обеих сторон. Нарушение проведения по моторным волокнам малоберцовых нервов по аксональному типу. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС): множественные острые язвы луковицы 12-перстной кишки. Фиброколоноскопия (ФКС) без патологии. Капилляроскопия ногтевого ложа: поздний склеродермический тип изменений. Биопсия кожно-мышечного лоскута и фасции (2 фрагмента из места наибольшей выраженности амиотрофии трапециевидной мышцы и четырехглавой мышцы бедра): 1. Умеренно плотная мелкоклеточная соединительная ткань с очагами жировой ткани с участками дистрофии, по ходу некоторых сосудов круглоклеточная неспецифическая воспалительная инфильтрация. 2. Волокнистая мелкоклеточная соединительная ткань и ткань скелетной мышцы, вокруг некоторых мелких сосудов слабо выраженная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация.

По совокупности результатов обследования выявлены синдромы: синдром Рейно, поражение скелетной мускулатуры, интерстициальное поражение легких, артралгии, полинейропатия, иммунологические нарушения.

Таким образом, выявлено соответствие диагностическим критериям СЗСТ Alarcon-Segovia (1 иммунологический + 3 клинических критерия). На основании вышеуказанного был установлен диагноз: Смешанное заболевание соединительной ткани с поражением суставов (артралгии), скелетных мышц (миалгии, амиотрофии мышц плечевого пояса, миопатия по данным электромиографии, увеличение активности КФК до 3144 Ед/л), легких (интерстициальное заболевание легких), периферической нервной системы (дистальная полинейропатия по данным электронейромиографии), сосудов микроциркуляторного русла (синдром Рейно, поздний склеродермический тип изменений при капилляроскопии ногтевого ложа), с иммунологическими нарушениями (a/RNP более 200 Ед/мл; АНФ Нер-2 1/1280 h+sp), впервые выявленное, активность 3. Сопутствующие заболевания: НПВП-гастропатия: острые множественные язвы от 0,3 до 1,0 см в луковице двенадцатиперстной кишки. Дорсопатия преимущественно шейного отдела позвоночника.

Рис. 1.

КТ органов грудной клетки. Аксиальные срезы. В нижних отделах легких, в основном а базальных сегментах нижних долей, выявляются довольно обширные зоны пониженной воздушности по типу "матового стекла", на фоне которых видны умеренные интерстициальные ретикулярные изменения, обусловленные утолщением междольковых и внутридольковых перегородок. Обращает внимание преимущественная вовлеченность в процесс кортикальных и субкортикальных отделов легких.

В соответствии с диагнозом и современными принципами лечения СЗСТ, а также учитывая сопутствующую патологию, было назначено лечение: метилпреднизолон 16 мг/сут. (после контрольной ЭГДС, которая выявила эпителизацию язв, доза увеличена до 40 мг/сут.); НПВП — мелоксикам 15 мг/сут. (отменен по результатам ЭГДС); тизанидин 4 мг/сут.; пентоксифиллин 100 мг внутривенно капельно №15; терапия НПВП-гастропатии: рабепразол 40 мг 2р/сут.; локальная ГКС-терапия: суспензия бетаметазон по 3,5 мг в карпальные каналы. При контрольном осмотре через 1 мес. клиническое улучшение в виде уменьшения проявлений синдрома Рейно, увеличения подвижности в плечевых суставах, однако сохранялось увеличение активности КФК до 3000 Ед/л. Учитывая клинически значимое поражение легких и наличие эпителизации язв, назначена терапия циклофосфаном 800 мг/мес. — проведено две инфузии без нежелательных явлений. При контрольном осмотре через 2 мес. после выписки из отделения отмечено значительное уменьшение выраженности синдрома Рейно, дигитального капиллярита, уменьшение активности КФК до 700 Ед/л; общеклинический анализ крови и мочи без отклонений от нормы. Пациент продолжает амбулаторное лечение под наблюдением в нашей клинике. На фоне комплексной патогенетической терапии у него наблюдается выраженная положительная динамика по клиническим и лабораторным данным. Однако следует отметить, что диагноз был установлен спустя несколько месяцев после начала заболевания, вероятно, в связи с неспецифичностью симптомов и редкой встречаемостью данной нозологии, что обусловливает низкую информированность врачей первичного звена о принципах диагностики СЗСТ. Также, учитывая полиморфизм клинической картины и малую распространенность заболевания, особое значение в ведении пациентов с СЗСТ приобретает мультидисциплинарный подход и раннее адекватное обследование.

СЗСТ остается одной из малоизученных нозологических форм, однако в арсенале современного ревматолога имеются эффективные средства терапии, которые могут значимо уменьшить основные симптомы заболевания, улучшить качество жизни пациентов, а также сохранить их трудоспособность.