Difficulties in diagnosing paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in a municipal internal disease hospital

Cover Page

Cite item

Abstract

Background: The purpose of this work is to present a case of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the clinical practice of an internist for the purpose of differential diagnosis with other diseases with the jaundice syndrome in a city hospital.

Clinical case description: Patient H., 51-year-old, was seen at the emergency department of the city hospital due to the periodic appearance of jaundice with dark-colored urine and fever. The physical and laboratory examination methods revealed an enlargement of the spleen, signs of mild hemolytic anemia, severe thrombocytopenia, a significant increase in the markers of cytolysis and cholestasis. Proteinuria and cylindruria were noted in the urine analysis. In terms of a differential diagnosis, Gilbert’s syndrome, viral hepatitis, hemorrhagic fever were considered.

Conclusion: Based on the data obtained, hemolytic and uremic syndromes were suspected. A therapy with iron preparations, vitamin B12, infusions of glucose and saline was applied with the positive clinical and laboratory dynamics. GPI-linked glycoproteins were determined on the surface of red blood cells (CD59), neutrophils (CD 24/FLAER), and monocytes by FLAER-/CD14 flow cytometry, which confirmed the diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редкое приобретенное клональное заболевание системы крови, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, дисфункцией костного мозга и повышенным риском тромботических и органных осложнений. В патогенезе ПНГ ключевое значение имеет нарушение в системе комплемента, где происходит неконтролируемое расщепление С5-компонента с образованием большого количества С5а и С5b. В результате этого развиваются комплементопосредованный лизис эритроцитов и активация тромбоцитов с тромботическими осложнениями. Кроме того, развивается экспансия одного или нескольких клонов гемопоэтических стволовых кроветворных клеток с соматической мутацией гена PIG-A, который локализуется на активной Х-хромосоме. В результате этого нарушается ранний этап синтеза углеводной части гликозилфосфатидилинозитолового (glycosylphosphatidylinositol, GPI) якоря, осуществляющего фиксацию целого ряда молекул GPI-связанных протеинов, защищающих мембраны клеток крови от повреждения, и происходят комплементопосредованный лизис эритроцитов и активация тромбоцитов [1].

Классическая ПНГ протекает с рецидивирующими венозными и артериальными тромбозами, снижением количества форменных элементов, развитием легочной гипертензии и хронической болезни почек вследствие хронического внутрисосудистого гемолиза, повышенного тромбообразования, эндотелиальной дисфункции [2].

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

О пациенте

Пациент Х., 51 год, поступил в клиническую больницу г. Казани 17.10.2020 с жалобами на повышение температуры до 38,5оС, озноб, общую слабость, снижение аппетита, появление желтушности склер и потемнение мочи.

Из анамнеза: с 30 лет периодически отмечает желтушность склер и потемнение мочи, сопровождаемые фебрильной лихорадкой с ознобом. Подобные клинические проявления провоцируются занятиями спортом, употреблением алкоголя, острыми респираторными вирусными инфекциями. В периоды появления вышеописанных симптомов в биохимическом анализе крови отмечалось повышение общего билирубина до 80–100 мкмоль/л. Пациент к специалистам не обращался, симптомы проходили самостоятельно в течение 1–2 нед. Практиковал гирудотерапию по 4–5 курсов в год, после чего отмечал более редкое и легкое течение желтухи (последний курс — 5 мес назад).

14.10.2020 после эпизода переохлаждения появились лихорадка с ознобом, на следующий день — желтушность склер и потемнение мочи. Принимал жаропонижающие препараты в течение 3 дней без эффекта. На 4-й день заболевания обратился в приемное отделение городской больницы, где был осмотрен гастроэнтерологом, инфекционистом и хирургом. Экспресс-анализы на гепатиты А, В и С отрицательные. После исключения инфекционных заболеваний и острой хирургической патологии пациент был госпитализирован в терапевтическое отделение городского стационара.

Аллергологический и наследственный анамнезы не отягощены. Профессиональных вредностей не имеет. Не курит. Последние 2 года крепкий алкоголь не употребляет (до этого принимал по 250–500 мл еженедельно). Хронические заболевания отрицает.

Инструментальная и лабораторная диагностика

Объективно: общее состояние при поступлении в стационар оценивалось как средней степени тяжести ввиду наличия температуры тела 38,0°С, слабости, повышенной утомляемости. Сознание ясное, активен. Видимые слизистые оболочки иктеричны; кожные покровы бледноваты. Периферические лимфоузлы не увеличены. При объективном исследовании костно-мышечной, суставной, дыхательной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной систем патологии не выявлено. Размеры печени по Курлову 9×8×7 см, пальпация умеренно болезненна. Селезенка не пальпируется, размеры 10×5 см. Стул оформленный, светло-коричневого цвета.

Данные лабораторного обследования пациента при поступлении и при выписке представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Показатели общего и биохимического анализа крови при поступлении и выписке пациента из стационара / Table 1. Indicators of the CBC and biochemical blood analysis at the admission and discharge of the patient from the hospital

Показатель

При поступлении

При выписке

Норма

Гемоглобин, г/л

100

107

132–173

Эритроциты, ×1012

3,15

3,09

3,5–5,6

MCV (mean corpuscular volume), фл

80,3

88,7

80–100

MCH (mean concentration hemoglobin), пг

26,4

34,6

26–35

Тромбоциты, ×109

66

250

180–320

Аланинаминотрансфераза, Ед/л

128

39

0–40

Аспаратаминотрансфераза, Ед/л

60

32

0–40

Общий билирубин, мкмоль/л

143,1

31,7

3–20

Прямой билирубин, мкмоль/л

15,19

8,3

0–5

Лактатдегидрогеназа, Ед/л

398

413

135–225

Гамма-глутамилтрансфераза, Ед/л

127

79

10–55

Креатинин, мкмоль/л

131

116

71–115

С-реактивный белок, г/л

75,5

-

0–10

Сывороточное железо, мкмоль/л

10

-

11,6–31,3

Трансферрин, г/л

1,41

-

2–3,6

Ферритин, нг/мл

920

-

20–300

Витамин В12, пг/мл

146

-

180–914

Фолиевая кислота, нг/мл

7,6

-

3,1–20,5

Примечание. MCV — средний объем эритроцита; MCH — среднее содержание гемоглобина в эритроците.

Note: MCV — mean corpuscular volume; MCH — mean concentration hemoglobin.

 

При поступлении в общем анализе крови выявлены гипохромная анемия и тромбоцитопения. В биохимическом анализе крови повышены уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего билирубина, прямого билирубина, креатинина, лактатдегидрогеназы, гамма-глутамилтрансферазы и С-реактивного белка. Отмечается дефицит железа, трансферрина и витамина В12; значительное повышение ферритина. В коагулограмме незначительное удлинение тромбинового времени до 14,3 сек (норма до 14,1 сек) и уменьшение протромбинового индекса до 78% (норма 80–120%).

На 7-й день сохраняется незначительное повышение гемоглобина; отмечается нормализация показателей MCV, MCH и уровня тромбоцитов, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы; снижение гамма-глутамилтрансферазы, общего и прямого билирубина. На 5-й день заболевания в общем анализе мочи протеинурия (1,34 г/л); цвет насыщенно-желтый. Проба Кумбса отрицательная.

Для подтверждения диагноза ПНГ проведено иммунофенотипирование периферической крови: выявлено повышение суммарной величины эритроцитарного ПНГ-клона (28%), гранулоцитов FLAER-/CD24 (91,4%), моноцитов FLAER-/CD14 (97,6%) при их норме равной нулю.

По результатам ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости выявлены признаки спленомегалии (селезеночный индекс 1133 при норме до 440). Селезеночная вена 11 мм.

Клинический диагноз

На основании полученных данных пациенту был выставлен клинический диагноз «Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Гемосидероз. Смешанная анемия легкой степени тяжести. Тромбоцитопения».

Динамика и исходы

Назначено лечение витамином В12 в дозе 500 мкг 1 раз в день внутримышечно, препаратом Сорбифер дурулес по 100 мг 2 раза в день внутрь. Ввиду сохраняющейся лихорадки назначены инфузии 5% глюкозы и физиологического раствора в течение 2 дней.

На 7-й день лечения состояние удовлетворительное, жалоб нет, температура тела 36,5°С. Сохраняются субиктеричность склер, спленомегалия.

Пациент выписан 24.10.2020 с рекомендацией наблюдения и лечения у гематолога.

Дальнейшая история болезни пациента (в том числе была ли назначена патогенетическая терапия и с какой эффективностью) нам неизвестна, так как после выписки из стационара связь с ним была утеряна.

ОБСУЖДЕНИЕ

ПНГ является редким заболеванием: по данным международного регистра ПНГ, заболеваемость составляет 1–1,5 на 1 000 000 населения в год независимо от пола и возраста с пиком в 30–40 лет [3].

По данным нескольких национальных когортных исследований, медиана выживаемости составляет 10–12 лет, при этом только 28% больных переживают 25-летний рубеж [4, 5]. До 58% случаев смерти связаны с развитием тромбозов, хронической болезни почек, геморрагических осложнений на фоне тромбоцитопении. Эти данные диктуют необходимость клинической настороженности в отношении ПНГ и ранней диагностики в группах риска.

В представленном клиническом случае пациент по собственной инициативе длительно получал гирудотерапию, что, как нам кажется, позволило избежать тромбозов и фатального исхода. Эффективность гирудотерапии в профилактике тромбозов подтверждена достоверными данными ряда источников литературы, в которых описано, что гирудин способен снижать адгезию и агрегацию тромбоцитов, а также блокировать фермент тромбин и ингибировать калликреин плазмы крови [6, 7]. Однако в данном клиническом случае прогноз ухудшала хроническая болезнь почек с достаточно высокой протеинурией. В условиях терапевтического отделения городского стационара не было возможности инициировать патогенетическую терапию экулизумабом с целью нормализации функции системы комплемента, несмотря на повышенный уровень лактатдегидрогеназы более чем 1,5 раза, а также лечение хронической болезни почек стадии С3а [8].

Выявленный у пациента при лабораторном исследовании крови дефицит витамина В12 требует, согласно последним клиническим рекомендациям, назначения цианокобаламина в стандартных дозировках. Источники литературы содержат по этому поводу противоречивую информацию: препараты железа, по одним сообщениям [9], могут вызвать гемолитический криз, по другим [10] — их можно назначать пациентам с сидеропенией до начала патогенетической терапии.

Стандартным методом диагностики ПНГ у пациентов с клиническими и лабораторными признаками внутрисосудистого гемолиза является определение GPI-связанных гликопротеинов на поверхности эритроцитов (CD59), нейтрофилов (CD24/FLAER), моноцитов (CD14/FLAER) методом проточной цитометрии, что и было выполнено [4].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Классическая ПНГ в практике терапевта встречается крайне редко, что затрудняет диагностику рутинными методами обследования. Диагноз может быть заподозрен у пациентов с периодическим синдромом желтухи, сопровождающимся необоснованной лихорадкой, тромбоцитопенией, повышением ферментов печени на фоне провоцирующих факторов. Необходимы тщательный сбор анамнеза пациента, оценка предшествующей терапии и ее эффективность, так как несвоевременная диагностика ПНГ приводит к неправильному лечению и развитию осложнений, порой фатальных.

При подозрении на ПНГ необходимо строго придерживаться алгоритма диагностики, изложенного в клинических рекомендациях по данному заболеванию.

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ

От пациента получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию описания клинического случая.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Author contribution. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

×

About the authors

Aigul R. Zinnatullina

Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: aigoul-zinnatullina.rust@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1974-1071
SPIN-code: 9336-7331

Assistant Lecturer

Russian Federation, 49, Butlerova str., Kazan, 420012

Gennady P. Ishmurzin

Kazan State Medical University

Email: ishm08@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0962-5790
SPIN-code: 2870-3350

MD, PhD, Assistant Professor

Russian Federation, 49, Butlerova str., Kazan, 420012

References

  1. Rosse WF, Ware RE. The molecular basis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 1995;86(9):3277–3286.
  2. Rother R, Bell L, Hillmen P, et al. The clinical sequealae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin. JAMA. 2005;293(13):1653–1662. doi: 10.1001/jama.293.13.1653
  3. Yu F, Du Y, Han B. A comparative analysis of clinical characteristics of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria between Asia and Europe/America. Int J Hematol Springer. 2016;103(6):649–654. doi: 10.1007/s12185-016-1995-1
  4. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В., и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии // Онкогематология. 2014. Т. 9, № 2. С. 20–28. [Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Oncohematology. 2014; 9(2):20–28. (In Russ).] doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28
  5. Hillmen P, Lewis S, Bessler M, et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995;333(19): 1253–1259. doi: 10.1056/NEJM199511093331904
  6. Федотова Ю.М., Костюкова Ю.И. Гирудотерапия: теория и практика // Научное обозрение. Медицинские науки. 2017. № 2. С. 22–25. [Fedotova YM, Kostyukova YI. Hirudotherapy: theory and practice. Scientific Rev Med Sci. 2017;(2):22–25. (In Russ).]
  7. Ефимова А.О. Фармакологические свойства экстракта Hirudo Medicinalis, мази и геля на его основе при накожном применении: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2019. 17 с. [Efimova AO. Pharmacological properties of Hirudo Medicinalis extract, ointment and gel based on it for skin application [dissertation abstract]. Moscow; 2019. 17 p. (In Russ).]
  8. Hillmen P, Elebute M, Kelly R, et al. Long-term effect of the complement inhibitor eculizumab on kidney function in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am J Hematol. 2010;85(8):553–559. doi: 10.1002/ajh.21757
  9. Sahin F, Akay OM, Ayer M, et al. Pesg PNH diagnosis, follow-up and treatment guidelines. Am J Blood Res. 2016;6(2):19–27.
  10. Parker C. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2005;106(12):3699–3709. doi: 10.1182/blood-2005-04-1717

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) 2022 Zinnatullina A.R., Ishmurzin G.P.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies