ENDOTHELIUM-DEPENDENT VASCULAR REACTIVITY IN DIABETES MELLITUS TYPE 2

Abstract


The review presents modern information on the development of disorders of endothelium-dependent vascular reactivity in diabetes mellitus (DM) type 2. In type 2 DM, disorders of endothelium-dependent vascular reactivity associated with hyperglycemia and oxidative stress, manifesting by a reduced vascular response to vasodilators and pressor (paradoxical) vascular reactions to them, directly associated with cardiovascular events are observed.

Full Text

Введение В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия. При этих заболеваниях он является органом-мишенью [1]. И в России и в мире у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа сосудистые заболевания занимают одно из ведущих мест в структуре смертности и сопутствующих осложнений [2, 3]. Микроангиопатия при СД приводит к развитию ретинопатии, нефропатии, а ма-кроангиопатия - к ускоренному развитию атеросклероза с поражением сосудов сердца, головного мозга и периферических сосудов [4, 5]. В результате длительно существующей гипергликемии формируются связанные с ней патологические процессы - неферментное гликозилиро-вание белков, полиоловый путь обмена глюкозы, прямая глюкозотоксичность, нарушенный синтез гликозаминогликанов [6]. Это приводит к тяжелым нарушениям со стороны эндотелий-зависимых сосудистых реакций как на микро-так и на макроциркуляторном уровне и возникновению сердечно-сосудистых событий [7]. В настоящее время одной из главных задач управления СД является замедление или прекращение развития микро- и макрососудистых осложнений, а также связанных с ними кардиоваскулярных катастроф [8]. Клиническая практика № 4, 2017 http://clinpractice.ru 61 Обзоры Взаимоотношения прессорных и депрессор-ных механизмов регуляции сосудистого тонуса, как крупных сосудов, так и на микроцир-куляторном уровне, отражает сосудистая реактивность (СР). СР к вазоактивным веществам (ВАВ) - это способность сосудов изменять сопротивление кровотоку в ответ на гуморальный стимул. [9]. Метаболические нарушения, связанные с СД, такие как гипергликемия, инсулинорезистентность, дислипидемия, окислительный стресс, вызывают молекулярные изменения, которые приводят к нарушениям эндотелий-зависимой сосудистой реактивности и системы гемостаза и, как следствие, к развитию и прогрессированию атеросклероза и сердечно-сосудистым осложнениям [10]. Согласно современным представлениям, нарушения эндотелий-зависимой сосудистой реактивности, ассоциированной с окислительным стрессом, рассматриваются как ранний предиктор кардио-васкулярных заболеваний [11, 12]. Изменения эндотелий-зависимой вазорелаксации происходят в результате множества причин: снижения продукции оксида азота, усиленной инактивации вазодилататоров, ослабленной диффузии NO к нижележащим гладкомышечным клеткам, снижения доступности запасов L-аргинина - предшественника оксида азота, усиленного разрушения оксида азота свободными радикалами кислорода, повышенного образования вазоконстрикторов [13]. Факторами, влияющими на развитие эндотелиальной дисфункции, являются: гипоксия тканей, возраст, свободнорадикальное повреждение, дислипиде-мии, действие цитокинов, гипергомоцистеине-мия, гипергликемия, артериальная гипертензия, экзогенные и эндогенные интоксикации [14]. В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при СД. Сторонники первой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся инсулинорезистентности (ИР) и является следствием тех факторов, которые характеризуют это состояние - гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия [15, 16]. При ар териальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов и выраженному преобладанию прессорных эндотелий-зависимых механизмов регуляции сосудистого тонуса над депрессорными [17, 18]. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижают эндотелий-зависимую релаксацию сосудов и способствуют увеличению сосудистой реактивности к пре-ссорным ВАВ [19]. Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития инсули-норезистентности и связанных с ней состояний. Действительно, для того, чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается и, следовательно, может развиться ИР. В таком случае ИР будет вторична по отношению к дисфункции эндотелия [20, 21]. Гипергликемия при СД является пусковым механизмом активации различных механизмов, которые приводят к окислительному стрессу и усилению прессорной, а также к снижению де-прессорной эндотелий-зависимой СР [22]. Механизмы повреждающего действия гипергликемии на сосудистое русло многообразны. Первое, на что следует обратить внимание, - это образование конечных продуктов гликирования белков (КПГ). Накапливаясь в тканях, КПГ приводят к образованию свободных радикалов кислорода и увеличивают окислительный стресс и модулируют эндотелий-зависимую СР. Взаимодействие КПГ со своими рецепторами ведет к увеличению тромбомодулина и также активирует рецепторы для интерлейкина-1, фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) и ростовых факторов, что приводит к миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и усилению пре-ссорной эндотелий-зависимой СР [23-25]. Еще одним механизмом формирования нарушений эндотелий-зависимой СР на фоне гипергликемии является активация полиолового пути окисления глюкозы под воздействием фермента альдозоредуктазы. У пациентов без СД метаболизм глюкозы по этому пути минимальный, но при повышении содержания глюкозы в 62 Клиническая практика № 4, 2017 http://clinpractice.ru Обзоры крови происходит активация этого пути. В результате этого глюкоза под воздействием альдо-зоредуктазы превращается в сорбитол, что приводит к истощению NADPH [23, 24, 26]. Сор-битол, в свою очередь, медленно метаболизиру-ется, накапливается в клетке и приводит к дисбалансу в клеточном гомеостазе и модулирует эндотелий-зависимую СР [27]. Все вышеуказанные процессы обуславливают нарушения СР к эндотелий-зависимым ВАВ при СД 2 типа. В настоящее время окислительный стресс рассматривается как основа универсальной теории развития всех осложнений при СД, в том числе в результате нарушения эндотелиальной функции [28]. Повышенное количество активных форм кислорода (особенно супероксида аниона) вызывает нарушение синтеза и активности оксида азота - главного антиатерогенного вещества эндотелия. Супероксид анион соединяется с NO, образуя сильный оксидант - перок-синитрит (ONOO-), в результате чего оксид азота теряет свои биологическую активность и ан-типролиферативные свойства. Пероксинитрит повреждает клетки путем нитрирования белков. Нитрирование подавляет работу калиевых каналов, которые ответственны за вазорелаксацию, также пероксинитрит способен повреждать ДНК. Повреждение ДНК - обязательный стимул для активации нуклеарного фермента поли(АДФ-рибозы)-полимеразы (PARP). Эта полимераза истощает внутриклеточную концентрацию NAD+, понижая уровень гликолиза, замедляя транспорт электронов и образование АТФ, блокирует активность глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы GAPDH, что модифицирует эндотелий-зависимую СР и способствует развитию диабетических осложнений [29, 30]. Следует отметить, что не только постоянная гипергликемия способствует формированию окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции - более губительными являются высокие колебания уровня глюкозы, отмечаемые у пациентов с СД 2 типа [31]. В последнее время в литературе обсуждается новый механизм, который может объяснить ряд аспектов нарушений эндотелий-зависимой СР. Это касается митохондриальной дисфункции, которая является одной из причин повышения окислительного стресса и активации РКС в условиях СД [32]. Активные формы кислорода принимают участие в передаче межклеточных сигналов, однако повышенное количество свободных кислородных радикалов при СД приводит к вазоконстрикции [33]. При СД 2 типа происходит нарушение биогенеза митохондрий, идет снижение их массы и увеличение дисфункциональных митохондрий, нарушается аутофагоцитоз, все это приводит к нарушению функции митохондрий. Повышение концентрации глюкозы приводит к увеличению митохондриального мембранного потенциала и усилению продукции свободных радикалов. Свободные радикалы, продуцируемые митохондрией, повреждают митохондриальную ДНК, что усиливает митохондриальную дисфункцию. В последних научных исследованиях была продемонстрирована связь между эндотелиальной дисфункцией, нарушенным митохондриальным биогенезом и усилением продукции свободных радикалов в артериолах пациентов с диабетом в сравнении со здоровыми [32]. При этом, в доступной нам литературе мы не обнаружили сведений об ассоциациях митохондриальной дисфункции с эндотелий-зависимой СР при СД 2 типа. При СД 2 типа в многочисленных исследованиях продемонстрировано значительное снижение СР к эндотелий-зависимым вазодилатато-рам, и, в частности, к ацетилхолину, брадикинину и аденозину [34]. Дислипидемии и артериальная гипертензия усугубляют это снижение [35]. Продемонстрировано, что еще до развития СД у пациентов с метаболическим синдромом, имеющих абдоминальное ожирение, дислипидемию и артериальную гипертонию, СР к гистамину снижена более чем в четыре раза, а СР к ацетилхолину - в два раза по сравнению с контролем [36-38]. При этом, по экспериментальным данным сосудистая реактивность к вазопрессору норадреналину при сахарном диабете существенно не меняется по сравнению с нормогликемическим контролем [39]. Прессорная (парадоксальная) сосудистая реактивность на эндотелий-зависимые вазодила-таторы (ацетилхолин, гистамин и т.д.) при сахарном диабете, как и при сердечно-сосудистых заболеваниях, обусловлена влиянием циклоокси-геназы-1 и является прогностически неблагоприятным маркером развития сердечно-сосудистых событий [40-43]. Таким образом, при СД 2 типа отмечаются ассоциированные с гипергликемией и окислительным стрессом нарушения эндотелий-зависимой сосудистой реактивности, проявляющиеся сниженным сосудистым ответом на вазодилататоры и прессорными (парадоксальными) сосудистыми реакциями на них , прямо ассоциированными с сердечно-сосудистыми событиями.

References

  1. Никитин Ю.П., Николаев К.Ю., Рагино Ю.И. и др. Эндотелиальная дисфункция, гипертония, атеросклероз. Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2014 г., 132 с.
  2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений (руководство для врачей). М., «Медицина» 2005.
  3. Николаева А.А., Николаев К.Ю., Отева Э.А. и др. Диагностические технологии при диспансеризации и первичной профилактике хронических неинфекционных заболеваний. Здравоохранение Российской Федерации 2004; 2: 55-56.
  4. Madonna R., Balistreri C.R., Geng Y.J., De Caterina R. Diabetic microangiopathy: Pathogenetic insights and novel therapeutic approaches. Vascul Pharmacol 2017; 90:1-7.
  5. Денисенко М.Н., Генкель В.В., Шапошник И.И. Эндотелиальная дисфункция у пациентов с артериальной гипертензией и атеросклерозом периферических артерий. Казанский медицинский журнал 2016; 97 (5): 691-695.
  6. Joannides C.N., Mangiafico S.P., Waters M.F. et al. Dapagliflozin improves insulin resistance and glucose intolerance in a novel transgenic rat model of chronic glucose overproduction and glucose toxicity. Diabetes Obes Metab 2017; 19(8): 1135-1146.
  7. Николаев К.Ю. Эндотелиальные дисфункции и сосудистая реактивность при сердечно-сосудистой патологии. Омский научный вестник (приложение) 2003; 3: 123-126.
  8. Овсянникова А.К., Москаленко И.В., Николаев К.Ю., Николаева А.А. Особенности инфаркта миокарда у пациентов молодого возраста с сахарным диабетом. Атеросклероз 2014; 10 (2): 56-60.
  9. Штеренталь И.Ш., Мержиевская В.М., Николаев К.Ю. и др. Ранняя диагностика нарушений сосудистой реактивности и ее гормональной регуляции с помощью комплекса радионуклидных методов. Медицинская радиология 1990: 35 (8): 48-49.
  10. Николаева А.А., Николаев К.Ю., Николаева Е.И. и др. Соотношение сосудистой реактивности с липидным спектром крови и состоянием перекисного окисления липидов при нестабильной стенокардии. Терапевтический архив 1998; 70 (12): 13-15.
  11. Николаев К.Ю., Николаева А.А., Дашевская А.А. и др. Взаимосвязь сосудистой реактивности, центральной гемодинамики и реакции на физическую нагрузку при пограничной артериальной гипертензии различного течения. Кардиология 1998; 38 (5): 35-38.
  12. Николаева А.А., Николаев К.Ю., Попова Л.В. Сосудистая реактивность и эндотелиальные дисфункции при артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца (диагностика, лечение, профилактика). Новосибирск, 2006.
  13. Bierhansl L., Conradi L.C., Treps L. et al. Central role of metabolism in endothelial cell function and vascular disease. Physiology (Bethesda) 2017; 32(2): 126-140.
  14. Николаев К.Ю., Гичева И.М., Лифшиц Г.И., Николаева А.А. Микроциркуляторная эндотелийзависимая сосудистая реактивность и основные факторы риска. Бюллетень СО РАМН 2006; 26 (4): 63-66.
  15. Paneni F, Costantino S, Cosentino F. Role of oxidative stress in endothelial insulin resistance. World J Diabetes 2015; 6(2): 326-32.
  16. Patel T.P., Rawal K., Bagchi A.K. et al. Insulin resistance: an additional risk factor in the pathogenesis of cardiovascular disease in type 2 diabetes. Heart Fail Rev 2016; 21(1): 11-23.
  17. Штеренталь И.Ш., Николаев К.Ю., Мержиевская В.М. и др. Особенности реакции прессорных и депрессорных регуляторных систем на повышенный прием поваренной соли при пограничной артериальной гипертензии. Кардиология 1991; 31 (10): 47-50.
  18. Николаев К.Ю. Особенности гормональной и сосудистой реактивности на кратковременную нагрузку хлористым натрием у больных пограничной артериальной гипертензией: Автореф. дис.. канд. мед. наук. Новосибирск, 1992.
  19. Николаев К.Ю., Николаева А.А., Скворцова Ю.Н., Куроедов А.Ю. Новые методические подходы к оценке сосудистого и гормонального баланса у лиц с артериальной гипертонией. Кардиология 1998; 38, (9): 38-41.
  20. Хрипун И.А., Воробьев С.В., Коган М.И. Взаимосвязь полиморфизма гена рецептора андрогенов и функции эндотелия у мужчин с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2015; 18 ( 4): 35-40.
  21. Carcamo-Orive I., Huang N.F., Quertermous T., Knowles J.W. Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Endothelial Cells in Insulin Resistance and Metabolic Syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol: 2017 Jul pii: ATVBAHA.117.309291. doi: 10.1161/ ATVBAHA.117.309291. [Epub ahead of print].
  22. Islam M.Z/, Van Dao C., Miyamoto A., Shraishi M. Rho-kinase and the nitric oxide pathway modulate basilar arterial reactivity to acetylcholine and angiotensin II in streptozotocin-induced diabetic mice. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2017 Jun 27. doi: 10.1007/s00210-017-1396-x. [Epub ahead of print].
  23. Lowell B.B., Shulman G.I. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes. Science 2005; 307: 384-387.
  24. Prentki M., Nolan C.J. Islet ß cell failure in type 2 diabetes. The Journal of Clinical Investigation 2006; 116 (7): 1802-1812.
  25. Volpe M. Microalbuminuria screening in patients with hypertension: recommendation for clinical practice. Int J ClinPract, 2008; 62 (1): 97 - 108.
  26. Jha J.C., Watson A.M.D., Mathew G. et al. The emerging role of NADPH oxidase NOX5 in vascular disease Clin Sci (Lond). 2017; 131 (10): 981-990.
  27. Okuda Y., Kawashima K., Suzuki S. et al. Restoration of nitric oxide production by aldose reductase inhibitor in human endothelial cells cultured in high-glucose medium. Life Sci 1997; 60(3): PL53-56.
  28. Jassal S.K., Langenberg C., von Muhlen D. et al. Usefulness of microalbuminuria versus the metabolic syndrome as a predictor of cardiovascular disease in women and men > 40 tears of age (from the Rancho Bernardo Study). Am J Cardiol 2008; 101:1275-1280.
  29. Dymkowska D. Oxidative damage of the vascular endothelium in type 2 diabetes - the role of mitochondria and NAD(P)H oxidase. Postepy Biochem 2016; 62(2):116-126.
  30. Vessières E., Guihot A.L., Toutain B. et al. COX-2-derived prostanoids and oxidative stress additionally reduce endothelium-mediated relaxation in old type 2 diabetic rats PLoS One 2013; 8(7):e68217.
  31. Xu S., Liu X., MingJ., Ji Q. Comparison of exenatide with biphasic insulin aspart 30 on glucose variability in type 2 diabetes: study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2016;17:160.
  32. Rovira-Llopis S., Banuls C., de Maranon A.M. et al. Low testosterone levels are related to oxidative stre ss, mitochondrial dysfunction and altered subclinical atherosclerotic markers in type 2 diabetic male patients. Free Radic Biol Med 2017 Jul;108:155-162.
  33. Li T.Y., Rana J.S., Manson J.E. et al. Obesity as compared with physical activity in predicting risk of coronary heart disease in women. Circulation 2006; 113: 499-506.
  34. De Vriese A.S., Verbeuren T.J, Van de Voorde J. et al. Endothelial dysfunction in diabetes. Br J Pharmacol 2000;130:963-974.
  35. Nevelsteen I., Van den Bergh A., Van der Mieren G. et al. NO-dependent endothelial dysfunction in type II diabetes is aggravated by dyslipidemia and hypertension, but can be restored by angiotensinconverting enzyme inhibition and weight loss. J Vasc Res 2013; 50(6):486-497.
  36. Попова Л.В., Николаев К.Ю., Николаева А.А. и др. Роль оценки метаболического синдрома и сосу дистой реактивности к вазоактивным веществам в профилактике и лечении атеросклероза и его осложнений. Патология кровообращения и кардиохирургия 2006; 1: 58-61.
  37. Николаев К.Ю., Пархоменко Е.И., Лифшиц Г.И. и др. Воспроизводимость показателей эндотелий-зависимой сосудистой реактивности микроциркуляторного русла. Омский научный вестник (приложение) 2005; 1: 198-200.
  38. Николаева А.А., Николаев К.Ю., Отева Э.А., Гичева И.М. Новые медицинские технологии в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Новосибирск, 2007.
  39. Heygate K.M., Lawrence I.G., Bennett M.A., Thurston H. Impaired endothelium-dependent relaxation in isolated resistance arteries of spontaneously diabetic rats. Br J Pharmacol 1995;116(8): 3251-3259.
  40. Zhu N., Liu B., Luo W. et al. Vasoconstrictor role of cyclooxygenase-1-mediated prostacyclin synthesis in non-insulin-dependent diabetic mice induced by high-fat diet and streptozotocin. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014; 307(3):H319-H327.
  41. Киреева В.В., Кох Н.В., Лифшиц Г.И., Апарцин К.А. Дисфункция эндотелия как краеугольный камень сердечно-сосудистых событий: молекулярно-и фармакогенетические аспекты. Российский кардиологический журнал 2014; 10 (114): 64-68.
  42. Цыганкова О.В., Платонов Д.Ю., Бондарева З.Г. и др. Ишемическая болезнь у женщин: патогенетические и патоморфологические особенности формирования и клинического течения. Проблемы женского здоровья 2013; 8 (4): 50-59.
  43. Цыганкова О.В., Николаев К.Ю., Федорова Е.Л., Бондарева З.Г. Обмен половых гормонов в организме мужчины через призму кардио-васкулярного риска. Атеросклероз и дислипидемии 2014; 1(14): 17-25.

Statistics

Views

Abstract - 294

PDF (Russian) - 288

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX


Copyright (c) 2017 Nikolaev K.Y., Bairamova S.S., Tsygankova O.V., Lyfshits G.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies