Non-cystic fibrosis bronchiectasis: actual problem review and treatment prospects

Abstract

This review introduces some actual data related to the etiology, epidemiology, pathogenesis of non-cystic fibrosis bronchiectasis, presents the nowaday tendencies of treatment methods development.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на то, что первые упоминания о бронхоэктазах относятся к 1819 г. [1], только в сентябре 2017 г. Европейское респираторное общество (European Respiratory Society, ERS) опубликовало Руководство по ведению взрослых пациентов с бронхоэктазами, которое представляет собой первые международные стандарты медицинской помощи данной категории больных. Согласно мнению специалистов ERS, бронхоэктазы — это хроническое респираторное заболевание, характеризуемое такими клиническими признаками, как кашель, продукция мокроты, наличие бронхиальной инфекции, и определяемое рентгенологическими признаками патологического и необратимого раширения бронхов [2]. Отечественные авторы предлагают более глубокое определение, описывая бронхоэктазы как хроническое приобретенное, а в ряде случаев врожденное заболевание с характерными необратимыми изменениями (расширением, деформацией) бронхов, сопровождающимися их функциональной неполноценностью, нарушением дренажной функции, хроническим гнойно-воспалительным процессом в бронхиальном дереве и перибронхиальном пространстве с развитием ателектазов, эмфиземы и цирроза в паренхиме легкого [3]. В настощее время «золотым стандартом» диагностики бронхоэктазов считается компьютерная томография высокого разрешения [4].

НЕМУКОВИСЦИДОЗНЫЕ БРОНХОЭКТАЗЫ

Эпидемиология

Данные о распространенности бронхоэктазов весьма разрозненны. Так, N. ten Hacken и соавт. сообщают, что в США частота встречаемости немуковисцидозных бронхоэктазов (НМБЭ) среди взрослого населения за период с 1999 по 2001 г. составляла 51 случай на 100 000 человек [5]. По другим данным, в период с 2000 по 2007 г. распространенность НМБЭ в США ежегодно увеличивалась на 8,74% [6]. По сведениям Испанского торакального общества, НМБЭ занимают 3-е место среди хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей после бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и тесно связаны с каждым из них. Распространенность НМБЭ составляет от 42 до 566 случаев на 100 000 населения [7]. В Российской Федерации точных данных о распространенности бронхоэктазов нет.

Клинические проявления бронхоэктазов сопряжены с рецидивирующими инфекционными обострениями, которые способствуют хронизации бронхиальной инфекции и прогрессирующему снижению функции легких, что в свою очередь приводит к ухудшению качества жизни, повышению заболеваемости и смертности [7]. Выделение в мокроте Pseudomonas aeruginosa, низкий показатель индекса массы тела, мужской пол, пожилой возраст и наличие хронической обструктивной болезни легких также были отнесены к факторам риска смертности в некоторых клинических исследованиях [8]. Уровень смертности при бронхоэктазах оценивался от 10 до 16% в течение приблизительно 4-летнего периода наблюдения [9–11]. Основной причиной смертности при бронхоэктазах является связанная с ними дыхательная недостаточность. Связь между конкретной этиологией бронхоэктазов и уровнем смертности окончательно не установлена [10, 11].

Экономическое бремя

Бронхоэктазы — существенная проблема, приводящая к стойкой нетрудоспособности, накладывающая значительную нагрузку на пациентов и систему здравоохранения. Так, в США стоимость лечения этих пациентов оценивается в 630 млн долларов в год [12]. Средняя стоимость ежегодного лечения пациента с бронхоэктазом в Испании составляет около 4700 евро, а при тяжелом течении — 10 000 евро, особенно если бронхоэктазы ассоциируются с хронической обструктивной болезнью легких, частыми обострениями и выделением P. aeruginosa [6].

Этиология

Этиологические факторы развития НМБЭ разнообразны (табл. 1).

Таблица 1. Этиология бронхоэктазов, сводные данные [7, 8, 13, 66]

Инфекция; 30%	Бактерии, микобактерии туберкулеза, нетуберкулезные микобактерии, вирусы, грибы
Хронические воспалительные заболевания дыхательной системы; 6,3–13,7%	Хроническая обструктивная болезнь легких (3,9–7,8%), бронхиальная астма (1,4–5,4%), дефицит α1-антитрипсина
Иммунодефицит; 5–9,4%	Первичный: гуморальный, клеточный или комбинированный. Вторичный: вирус иммунодефицита человека, опухоли на фоне иммуносупрессивной терапии
Гиперчувствительность; 0,9–2,6%	Аллергический бронхолегочный аспергиллез
Цилиарная дискинезия; 2,5–29%	Первичная цилиарная дискинезия
Локальная обструкция; <1%	Опухоль, инородное тело, стеноз, лимфаденопатия и др.
Посттрансплантационные осложнения; <1%	Болезнь «трансплантат против хозяина»
Поствоспалительный пневмонит; <1%	Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, аспирация, лучевая терапия, ингаляционное поражение токсическими веществами
Другие; <1%	Синдром желтого ногтя, синдром Маклеода, синдром Янга и др.
Заболевания соединительной ткани	Синдром Мунье−Куна, синдром Марфана, синдром Вильямса−Кэмпбелла
Аутоиммунные заболевания	Ревматоидный артрит, синдром Шегрена

В Великобритании были проведены клинические исследования, посвященные этиологии немуковисцидозных бронхоэктазов, показавшие, что в 26–53% случаев они являются идиопатическими [13–15].

В связи с тем, что персистирование инфекции в ды- хательных путях является одной из ведущих причин формирования НМБЭ, большое значение придается микробиологическому исследованию мокроты.

Грамотрицательные бактерии — наиболее часто выявляемые микроорганизмы в мокроте больных НМБЭ. Р. King и соавт. продемонстрировали, что Haemophilus influenzae присутствует у 47% пациентов, P. aeruginosa — у 12%, Moraxella catarrhalis — у 8% [16]. Другие клинические исследования показали, что P. aeruginosa более распространена и встречалась у 25–58% пациентов [17–19]. Более того, выявление в мокроте P. aeruginosa коррелировало с более тяжелым течением заболевания, большим снижением функции легких, частыми обострениями и снижением качества жизни по сравнению с другими микробными агентами [17–20]. Схожие результаты опубликованы в 2018 г. в Китае. В ходе ретроспективного клинического исследования с участием 1188 пациентов с диагнозом НМБЭ P. aeruginosa была выделена у 232 из них. При этом зарегистрированы 74 случая смерти (из них у 12% пациентов была обнаружена синегнойная палочка, у 7,3% не обнаружена). Пациенты с P. aeruginosa имели худшие результаты по Госпитальной шкале тревоги и депрессии, опроснику Лестера по кашлю, шкале одышки mMRC и демонстрировали высокую частоту обострений (т.е. ≥3 в год). В соответствии с этими результатами риск смерти у пациентов с P. aeruginosa был в 3,07 раза выше, чем без нее [21].

Грамположительные бактерии встречаются реже и представлены в основном Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus. У 89 пациентов, обследованных Р. King и соавт., S. pneumoniae был выделен у 7% пациентов, тогда как S. aureus только у 3% [16].

Отдельное внимание уделяется нетуберкулезным микобактериям. Имеются данные, что эта инфекция распространена у пациентов с НМБЭ, и что ее встречаемость увеличивается [22].

Большинство бактерий, присутствующих при бронхоэктазах, образуют биопленки [23–26], которые снижают эффективность антибактериальной терапии, поскольку эффективно защищают организованные сообщества микроорганизмов от внешних воздействий [7], что является отдельной существенной проблемой в лечении таких пациентов.

Патогенез

Бронхоэктазы являются результатом сложного порочного круга, состоящего из поражения мукоцилиарного клиренса, воспаления, инфекции и ремоделирования дыхательных путей, которые также зависят от конкретной этиологии. Повреждение мукоцилиарного клиренса затрудняет эскалацию слизи, создавая благоприятную среду для роста микроорганизмов и развития воспаления в стенке бронха, которые приводят к повреждению структуры дыхательных путей, замыкая этот порочный круг [7]. В просвете бронха депонируются клетки воспаления — нейтрофилы, лимфоциты, мононуклеары. Колонизация микроорганизмами коррелирует с такими биологическими маркерами, как интерлейкин (interleukin, IL) 8, IL1β, фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor, TNFα). Разрушение стенки бронха происходит под воздействием высокой протеолитической активности нейтрофильной эластазы и металлопротеиназ [27]. Эндотелиальные клетки под действием лейкотриена B4 обеспечивают миграцию нейтрофилов. Он активирует их трансмиграцию, блокирует клеточный апоптоз и индуцирует высвобождение секреторных гранул нейтрофилов, что связано с образованием активных форм кислорода. Таким образом, воспаление в дыхательных путях имеет нейтрофильный профиль [28].

Современные тенденции в терапии бронхоэктазов

Из ключевых рекомендаций по лечению бронхоэктазов в руководстве ERS только легочная реабилитация подтверждена высококачественными данными. Остальные рекомендации имеют низкое или очень низкое качество доказательств (табл. 2) [29].

Таблица 2. Резюме рекомендаций ERS по лечению пациентов с бронхоэктазами [29]

Рекомендации		Сила рекомендации	Категория доказательности
Антибиотики	Курс антибиотикотерапии при обострении бронхоэктаза >14 дней	Условная	D
	Проводить курс эрадикационной терапии при первичном выделении P. aeroginosa	Условная	D
	Не проводить эрадикационную терапию при выделении других возбудителей	Условная	D
	При обострениях ≥3 в год рассмотреть длительную терапию макролидами	Условная	B
ДДБЛ	Избегать рутинного назначения, назначать пациентам с выраженной одышкой в индивидуальном порядке	Условная	D
Муколитики	Назначать пациентам с затрудненным отхождением мокроты и низким качеством жизни, когда другие методы поддержания мукоцилиарного клиренса неэффективны	Условная	D
НЕ назначать	Хирургическое лечение, за исключением случаев с локализованными формами и частыми обострениями, если другие методы лечения неэффективны	Условная	D
	Ингаляционные глюкокортикостероиды	Условная	C
	Статины	Высокая	C
	Дорназа альфа	Высокая	B
ДМ/ЛР	Дренажные методики должны проводиться пациентам с хроническим кашлем и/или имеющим трудности с отделением мокроты	Условная	C
	Пациенты с низкой физической тренированностью должны включаться в программы легочной реабилитации	Высокая	A

Примечание. ДДБЛ — бронхолитики длительного действия, ДМ — дренажные методики, ЛР — легочная реабилитация.

Большое внимание в клинических исследованиях, проводимых у пациентов с НМБЭ, уделяется ингаляционным антибиотикам, однако их результаты противоречивы. Так, небольшие клинические исследования тобрамицина и гентамицина показали положительные результаты, но сопровождались развитием бронхоспазма у 10–40% пациентов [30, 31], а широкомасштабных клинических исследований этих препаратов еще не проводилось.

В рандомизированном плацебоконтролируемом клиническом исследовании 3-й фазы у пациентов с бронхоэктазами и носительством P. aeruginosa использовался колистин. Данное исследование не достигло своей первичной конечной точки — времени до первого обострения, и было преждевременно прекращено. Среди вторичных конечных точек отмечалось значительное улучшение качества жизни по данным респираторного опросника клиники Святого Георгия (Sent George respiratory questionnaire, SGRQ, Россия) [32].

В двух плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) III фазы применялся азтреонам [33], который используется в лечении муковисцидоза. При этом первичная конечная точка (показатель опросника оценки качества жизни при бронхоэктазах — QoL-B) была достигнута только в одном из них. Эти противоречивые данные пока не позволяют рутинно использовать данный препарат при НМБЭ в реальной клинической практике.

В ряде международных РКИ оценивалось влияние различных доз ингаляционного ципрофлоксацина на НМБЭ. Предварительные данные клинических исследований ORBIT-3 и ORBIT-4 показывают, что первичная конечная точка (время до первого обострения) была достигнута только в ORBIT-4 [34]. В РКИ RESPIRE-1 и RESPIRE-2 [35, 36] ципрофлоксацин применялся в перекрестных группах по 14- и 28-дневной схеме. Результаты RESPIRE-1 продемонстрировали увеличение времени до первого обострения и снижение частоты обострений при 14-дневном курсе лечения, в то время как 28-дневный курс не показал никаких улучшений ни в одной из этих первичных конечных точек. Таким образом, использование ингаляционной антибиотикотерапии не показало однозначного улучшения клинических исходов у пациентов с НМБЭ.

В последние 5 лет большое внимание уделялось макролидам. Одно клиническое исследование эритромицина [37] и три — по азитромицину [38–40] показали значительное снижение частоты обострений — примерно на 50% по сравнению с плацебо [29]. Однако отсутствие крупномасштабных РКИ, высокий риск развития побочных эффектов и формирования устойчивости к антибиотикам объясняют условность рекомендаций по использованию макролидов в клинических рекомендациях ERS [2].

В настоящее время проводится ряд клинических исследований новых фенотипспецифичных препаратов для лечения НМБЭ. Как говорилось ранее, при НМБЭ преобладает нейтрофильный тип воспаления. В связи с этим использование ингибиторов нейтрофильной эластазы представлялось весьма перспективным. Имеются данные по двум завершенным клиническим исследованиям: в первом не была достигнута первичная конечная точка (уменьшение количества нейтрофилов в мокроте), хотя по данным спирометрии отмечалась тенденция к увеличению объема форсированного выдоха за 1 сек и улучшению качества жизни по опроснику SGRQ, а во втором доказательств эффективности получено не было [41, 42].

Альтернативным подходом в ингибировании нейтрофильной эластазы является использование ингибиторов катепсина С, которые исследовались в 2 клинических исследованиях I фазы. В первом, где исследуемый препарат вводился в нарастающей дозе, было зарегистрировано незначительное снижение активности нейтрофильной эластазы в крови (около 20%), при этом у 7 из 10 пациентов развились нежелательные явления в виде ладонно-подошвенного эпидермального шелушения, в результате чего клиническое исследование было прекращено [43]. Во втором клиническом исследовании снижение активности нейтрофильной эластазы достигало 50% при использовании максимальных доз, но у 5 пациентов также развились нежелательные явления. Таким образом, ожидаемые нежелательные явления препятствуют проведению широкомасштабных РКИ с использованием данной группы препаратов [44].

Другой подход к уменьшению нейтрофильного воспаления заключается в том, чтобы непосредственно сократить количество нейтрофилов, поступающих в ткани. С этой целью применялись антагонисты рецептора к IL8 второго типа (C-X-C motif chemokine receptor 2, CXCR2). В данном клиническом исследовании прием перорального антагониста СХСR2 осуществлялся в дозе 80 мг 2 раза/сут в течение 28 дней и сравнивался с плацебо. У 45 пациентов, завершивших курс лечения, число нейтрофилов в мокроте сократилось на 69% при отсутствии различий между группами по частоте обострений. Однако в группе исследуемого препарата были зарегистрированы 4 нежелательных явления с прекращением лечения (1 из-за пневмонии и 3 из-за обострений бронхоэктазов) при отсутствии нежелательных явлений в группе плацебо [45]. Следует отметить, что данное клиническое исследование проводилось на небольшом количестве пациентов и имело короткий период наблюдения, не позволяющий адекватно оценить клинически значимые эффекты лечения.

Ранее было установлено, что витамин D обладает противовоспалительным действием. Подавляя продукцию цитокинов и способствуя секреции антимикробного пептида LL-37 из эпителиальных клеток, витамин D усиливал разрушение P. aeruginosa in vitro [46]. Одно из клинических исследований показало, что 50% пациентов с бронхоэктазами имели дефицит витамина D, который в большей степени выявлялся у лиц, имевших высокую частоту инфекционных обострений, в том числе обусловленных P. aeruginosa [47]. Однако использование препаратов витамина D3 у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких не привело к клинически значимым улучшениям [48]. Таким образом, роль данной группы препаратов при заболеваниях с нейтрофильным типом воспаления представляется спорной и требует проведения дальнейших клинических исследований.

Одной из разработок в терапии НМБЭ является использование экзогенного гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF). Следует отметить, что заместительное лечение GM-CSF уже используется в клинической практике при легочном альвеолярном протеинозе — редком заболевании легких, характеризуемом наличием антител против GM-CSF. Доказано, что экзогенный GM-CSF усиливает внутриклеточное уничтожение Mycobacterium avium in vitro [49]. Применение GM-CSF в одном из клинических исследований увеличило активность макролидов-антибиотиков в отношении M. avium, инфицировавшей макрофаги [50]. Имеется ряд работ, сообщающих о возможной эффективности использования GM-CSF при заболеваниях с нейтрофильным типом воспаления [51–53], однако их недостаточно для применения препарата в рутинной клинической практике и требуется проведение дальнейших клинических исследований.

Ингибитор фосфодиэстеразы-4 рофлумиласт активно используется у пациентов с бронхитическим фенотипом хронической обструктивной болезни легких с частыми обострениями. С учетом того, что до 50% пациентов с хронической обструктивной болезнью легких имеют бронхоэктазы [54], применение ингибитора фосфодиэстеразы-4 представляется логичным у этих пациентов. В настоящее время проводится первое клиническое исследование 2-й фазы в Южной Корее, но данные пока не опубликованы.

Ранее было показано, что статины обладают противовоспалительным эффектом [55]. В Великобритании были проведены 2 одноцентровых РКИ по использованию статинов у пациентов с НМБЭ [56, 57]. Однако небольшой размер выборки, противоречивые результаты и увеличение частоты нежелательных явлений привели к рекомендации против их использования (см. табл. 2).

В большинстве клинических исследований для пациентов с НМБЭ проводилась попытка адаптировать методы лечения, используемые для муковисцидоза [29]. Так, в одном из клинических исследований у взрослых с НМБЭ применялась дорназа альфа. При этом был зарегистрирован рост частоты обострений и нежелательных явлений в группе исследуемого препарата, в результате чего от использования дорназы альфа пришлось отказаться (см. табл. 2) [58]. В другом клиническом исследовании была произведена попытка использования ингаляционного сухого порошка маннитола у 461 пациента с НМБЭ. Однако клиническое исследование не достигло своей первичной конечной точки (частота обострений), хотя были отмечены улучшения во вторичных конечных точках (время до первого обострения и качество жизни) [59]. Таким образом, терапевтические подходы к лечению муковисцидоза не могут автоматически переноситься на пациентов с НМБЭ [29].

Как известно, причиной развития муковисцидоза являются мутации в гене CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator), который кодирует аденозинтрифосфатсвязывающий белок, формирующий канал для ионов хлора в клеточных стенках. Эти изменения в структуре CFTR приводят к нарушению транспорта электролитов и ионов хлора через мембраны эпителиальных клеток, что сопровождается усилением секреции густой слизи и закупоркой выводящих протоков различных желез. В ряде клинических исследований было показано, что у отдельных пациентов с НМБЭ выявляется нарушение функции CFTR, которое не соответствует диагностическим критериям муковисцидоза [60, 61]. В этой связи, согласно рекомендациям ERS, концентрацию хлорида пота предлагается измерять дважды и проводить анализ мутаций CFTR у лиц моложе 40 лет и детей, а также у лиц старше 40 лет с клиническими проявлениями муковисцидоза [2]. Для таких пациентов представляется перспективным применение препаратов группы корректоров CFTR и ингибиторов эпителиального натриевого канала (в настоящее время проводятся клинические исследования) [29].

Методы лечения, направленные на улучшение работы мукоцилиарного клиренса и гидратацию слизи, имеют большую перспективу и нуждаются в дальнейшей разработке. Возможность применения в клинической практике гипертонического и изотонического физиологического раствора или производных ацетилцистеина основана на небольшом количестве данных [2]. В настоящее время в Великобритании проводится крупное клиническое исследование по использованию гипертонического физиологического раствора и карбоцистеина у пациентов с бронхоэктазами, но данные пока не опубликованы [29].

В Российской Федерации имеются данные об эффективности ингаляционного использования ультранизких (более чем в 100 раз ниже обычных терапевтических) доз алкилирующих препаратов (мелфалан) при тяжелой стероидрезистентной бронхиальной астме — форме заболевания, характеризующейся зачастую нейтрофильным типом воспаления [62, 63]. В проведенных доклинических исследованиях и исследованиях на добровольцах было установлено, что ультранизкие дозы мелфалана, вводимые ингаляционно, не обладают цитостатическими свойствами, а оказывают противовоспалительное действие в бронхиальном дереве, усиливая пролиферацию лимфоцитов за счет избирательного повреждения β-цепи рецептора IL2 (IL-2R) на поверхности регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), которые играют центральную роль в регуляции иммунного ответа [64]. Кроме того, в ультранизких концентрациях алкилирующие агенты способны нарушать проведение сигнала через рецептор для TNF I типа, тем самым оказывая протективное действие на клетки фибробластоидной клеточной линии от цитотоксического влияния TNFα [65].

С учетом всего вышесказанного можно предположить, что ингаляционное использование ультранизких доз мелфалана может быть эффективно у пациентов с НМБЭ — заболеванием, характеризующимся нейтрофильным типом воспаления. Разработка данного метода, возможно, позволит расширить арсенал средств лечения пациентов с НМБЭ. В настоящее время проводится научно-исследовательская работа по оценке безопасности, переносимости и эффективности ингаляционного применения ультранизких доз мелфалана у пациентов с НМБЭ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, несмотря на достаточно глубокое понимание механизмов нейтрофильного воспаления, арсенал средств специфической противовоспалительной терапии при НМБЭ ограничен. Рекомендации ERS по ведению пациентов с бронхоэктазами указывают, что ни один из способов лечения, кроме легочной реабилитации, не подтвержден убедительной доказательной базой. Имеющиеся методы лечения, используемые в клинической практике, основаны на данных, полученных в ходе небольших клинических исследований с малой выборкой и подчас демонстрирующих противоречивые результаты. В этой связи необходимо проведение широкомасштабных РКИ для разработки новых фенотипспецифических методов лечения заболеваний с нейтрофильным типом воспаления.