The main side effects of statins in clinical practice

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Статины, так же известные как ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), являются наиболее важным классом гиполипидемических препаратов, которые снижают синтез холестерина у пациентов с гиперхолестеринемией путем регулирования выработки липопротеинов плазмы [1]. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы блокируют синтез холестерина в печени, вызывая тем самым компенсаторные реакции, которые приводят к снижению уровня холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в плазме. Наше понимание этого механизма снижения ЛПНП исходит, в первую очередь, из исследований на клеточных культурах и экспериментальных исследований на животных [2].

Статины хорошо зарекомендовали себя при лечении гиперхолестеринемии и заняли центральное место в сердечно-сосудистой медицине из-за их доказанной пользы как в первичной, так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий.

Статины включают липофильные и гидрофильные типы: так, симвастатин, ловастатин, церивастатин, флувастатин, питавастатин и аторвастатин являются липофильными статинами, тогда как правастатин представляет собой гидрофильные статины [3–5]. По сравнению с большинством других статинов розувастатин является относительно гидрофильным, сходным в этом отношении с правастатином [6]. Структурные различия статинов могут определять их различия в функциях и побочных эффектах.

Статины широко используются для снижения заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, для профилактики нестабильной стенокардии и инфарктов миокарда, а также для уменьшения необходимости хирургической коронарной реваскуляризации [7]; симвастатин также потенциально эффективен в снижении риска развития болезни Альцгеймера [8–10]. Недавние исследования показали взаимосвязь между приемом статинов и снижением риска развития рака [11, 12].

Статины обычно имеют приемлемый профиль безопасности в терапевтических дозах, за исключением церивастатина (Липобай), который был снят с производства в 2001 году из-за его серьезных побочных эффектов [7]. Применение аторвастатина в настоящее время ограничено из-за ряда острых и хронических побочных эффектов, включая печеночную токсичность, почечную токсичность и нейротоксичность, однако аторвастатин является высокоэффективным препаратом, используемым для лечения гиперхолестеринемии [13, 14].

Одним из побочных эффектов лечения статинами является миотоксичность [15–17] с частотой возникновения миотоксических реакций у 1–7% пациентов, получавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы [18]. Миотоксичность рассматривается как дозозависимая побочная реакция, приводящая к широкому спектру состояний — от легкой миалгии до потенциально летального рабдомиолиза или молниеносного рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии [19, 20]. Риск развития миозита и рабдомиолиза, которые могут привести к почечной недостаточности, возрастает при сочетании статинов с циклоспорином, гемфиброзилом, клофибратом или ниацином.

Гепатотоксичность статинов проявляется повышением активности печеночных ферментов в сыворотке крови (щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) [13, 21–23] и нефротоксичности, весьма характерной для аторвастатина [23, 24].

В целом, статины, по-видимому, обладают сходным профилем побочных эффектов, отличаясь только их максимальной эффективностью.

По эффективности гиполипидемического действия (степень снижения уровней ЛПНП) статины уступают новой группе гиполипидемических агентов, основанных на ингибировании энзима пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9). Группа препаратов-ингибиторов PCSK9 в зависимости от механизма действия условно подразделяется на ряд подгрупп [25–27]. Среди препаратов группы ингибиторов PCSK9 представители подгруппы анти-PCSK9-моноклональных антител (алирокумаб и эволокумаб) недавно были одобрены для практического использования [25], однако их высокая стоимость препятствует широкому назначению этих средств. Учитывая последнее обстоятельство, статины еще долго будут использоваться в качестве основной линии гиполипидемической терапии в клинической практике.

Помимо своего основного эффекта (снижение концентрации холестерина ЛПНП) статины имеют дополнительное терапевтическое воздействие, в частности снижают окислительный стресс путем модуляции окислительно-восстановительных систем. Обнаружено также, что статины приводят к антиоксидантному эффекту при сердечно-сосудистой патологии, такой как ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда), транзиторные ишемические атаки, инсульты и др. [28, 29]. Показано, что антиатерогенные эффекты статинов связаны с их плейотропной активностью, особенно с антиоксидантными реакциями организма [30]. В последнее десятилетие описан ряд плейотропных эффектов статинов [31], и их способность подавлять системный окислительный стресс, вероятно, является одним из наиболее важных механизмов, с помощью которых они оказывают свое благотворное воздействие на сердечно-сосудистую систему [32]. Исследования, проведенные in vitro и in vivo, подтверждают роль окислительного стресса в развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Статины снижают окислительный стресс, блокируя образование активных форм кислорода (АФК) и снижая соотношение никотинамиддинуклеотид / никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NAD⁺/NADH) [33]. Эти препараты также активируют синтазу оксида азота, приводят к повреждению биомембран и повышают уровень адипонектина. Возможно, что антиоксидантные свойства статинов способствуют защитному сердечно-сосудистому эффекту, независимо от гиполипидемического действия этих агентов [33].

Влияние на окислительный стресс может быть причиной возможных побочных реакций, вызванных статинами, в частности различных диабетических осложнений [34], миопатии [35] и развития жировой дистрофии печени [36]. Например, возможное неблагоприятное воздействие статинов на гомеостаз глюкозы может быть связано с окислительно-восстановительной системой [34]. При этом в тканях, пораженных атеросклерозом, статины могут играть антиоксидантную роль, тогда как в клетках печени, почек и мышц — вызывать гепатотоксичность, нефротоксичность и миотоксичность в результате окислительного стресса [37].

Появляется все больше свидетельств того, что токсичность статинов тесно связана с окислительным стрессом. Хорошо известно, что недостаточная антиоксидантная защита или перепроизводство свободных радикалов обычно приводит к окислительному стрессу, который может быть инициирован АФК, такими как супероксидный анион (O₂^•–), гидроксильный радикал (HO^•) и пергидроксильный радикал (HOO^–) [38]. Обнаружено, что АФК образуются во время метаболизма статинов, что приводит к окислительному стрессу и различным токсическим проявлениям, включая токсичность для скелетных мышц и повреждение печени и почек [13, 23, 39]. Учитывая широкое применение статинов во всем мире, всесторонний анализ их побочных эффектов заслуживает большего внимания. В ряде недавних клинических исследований изучались побочные эффекты, связанные с влиянием статин-индуцированного окислительного стресса и АФК на миотоксичность, гепатотоксичность и нефротоксичность [13, 22, 23]. Различные исследования in vitro на клеточных культурах, а также исследования in vivo на морских свинках, крысах и мышах выявили, что окислительный стресс играет решающую роль в токсических эффектах, вызванных статинами.

На сегодняшний день опубликовано несколько систематических обзоров и метаанализов по применению статинов при первичной профилактике венозной тромбоэмболии [40], сахарном диабете 2-го типа [41], по оценке эффективности и безопасности статинов в комбинации с физическими упражнениями [42], в том числе наблюдательные исследования побочных эффектов статинов в общей популяции [43], анализ механизмов гепатотоксичности [44], миотоксичности [35, 45] и других побочных эффектов статинов [46]. Механизмы токсического действия, роль окислительного стресса в миотоксичности, гепатотоксичности, почечной токсичности и нейротоксичности, а также применение антиоксидантов в качестве антагонистов токсичности статинов в последнее время привлекают все более пристальное внимание.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ПЕРЕДОЗИРОВКЕ ИЛИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИЕМЕ СТАТИНОВ: МИОТОКСИЧНОСТЬ, ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ

Наиболее неблагоприятными побочными эффектами, связанными со статинами, являются миопатия и гепатотоксичность, которые диагностируются при помощи исследования уровней мышечных и печеночных ферментов в сыворотке крови. В широко освещаемом исследовании был зарегистрирован 31 летальный исход пациентов от тяжелой миопатии из-за распада поперечнополосатых мышц, обусловленного приемом церивастатина (Липобай), что привлекло широкое внимание к рискам применения статинов [47]. О мышечных симптомах, связанных со статинами, сообщают 10–29% пациентов в клинической практике, что является основной причиной отказа от приема статинов, прекращения приема и замены данных препаратов на другие, менее эффективные классы гиполипидемических средств [48]. Из числа респондентов, использующих статины, примерно 60% сообщили, что испытывали новые или усилившиеся мышечные боли во время приема статинов. При снижении дозировки статинов происходило некоторое облегчение симптомов, связанных с мышцами, которые тем не менее были зафиксированы у 25% пациентов [48].

Недавнее перекрестное исследование, проведенное среди 300 взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, принимающих статины и посещавших амбулаторное отделение больницы третичного звена в северной Индии, показало, что такие признаки миопатии, как мышечная боль, судороги и мышечная слабость, были наиболее распространенными побочными эффектами (32; 34 и 47% соответственно), за которыми следовали онемение, покалывание и жжение в конечностях (по 31%). Кроме того, почти у 20% пациентов наблюдались боли в суставах и когнитивные нарушения [49].

В недавнем международном исследовании статинассоциированных мышечных симптомов (statin-associated muscle symptoms, SAMS) показано, что 72% общих побочных эффектов были связаны со скелетными мышцами [50]. Хотя частота мышечных симптомов, связанных со статинами, в рандомизированных контролируемых исследованиях относительно низка и аналогична плацебо, распространенность в клинической практике заметно выше, при этом данные наблюдения оценивают показатели от 11 до 29% [50]. В рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях получены противоречивые результаты при оценке жалоб на мышечные симптомы. Так, по данным некоторых наблюдений, примерно 40% испытуемых сообщают о мышечных симптомах, связанных с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, но не при приеме плацебо [51, 52]. Однако в другом когортном исследовании сообщается о выраженных мышечных симптомах при приеме плацебо, но не при приеме статинов [53]. Подобные результаты, по мнению авторов, обусловлены различием в дизайнах исследований, в частности отсутствием контроля, других факторов, вызывающих повреждение скелетных мышц, и субъективностью при оценке мышечных симптомов во время исследований [50].

Для оптимальной диагностики и лечения непереносимости статинов необходимо помимо опроса пациента оценивать клинический индекс статиновой миалгии, прерывистость терапии, снижение дозировки препаратов, а при тяжелых проявлениях полностью отменять данные препараты. Стоит отметить, что только одного прекращения приема статинов не всегда достаточно для восстановления мышц до состояния, предшествовавшего статининдуцированному повреждению. Впоследствии неполное восстановление мышц можете перейти в хроническое аутоиммунное воспаление скелетных мышц. Подобные случаи были выявлены у пожилых пациентов, ранее получавших высокие дозы статинов [54]. Тем не менее необходимы дополнительные исследования для разработки ориентированных на пациента и основанных на фактических данных подходов к лечению мышечных симптомов, связанных со статинами, что особенно важно в свете недавних данных, которые сообщают о повышенном сердечно-сосудистом риске среди тех пациентов, которые прекращают терапию статинами [50, 54].

В ряде исследований показано, что статины могут вызывать гепатотоксичность [55–57]. Гепатотоксичность статинов, в отличие от миотоксичности, практически не зависит от дозы. Так, статины повышают уровень аланинаминотрансферазы с небольшой зависимостью от дозы, и при значительном повышении дозировки препарата уровень аланинаминотрансферазы может повышаться непропорционально дозе или останется прежним [55]. Однако печень играет важную роль в метаболизме статинов, который снижается у пациентов с уже существующими заболеваниями печени. Назначать таким пациентам статины следует с осторожностью.

В дополнение к миопатии и гепатотоксичности обычно используемые статиновые препараты также повышают риск гиперкалиемии [58], а при приеме аторвастатина возможны случаи нефротоксичности [23, 24].

Варианты лечения гиперхолестеринемии у пациентов с непереносимостью статинов и миотонической дистрофией в настоящее время ограничены, при этом у некоторых пациентов вскоре после лечения симвастатином развиваются тяжелые миалгии в проксимальных отделах нижних и верхних конечностей наряду с повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови до 317 Ед/л [59]. У пациентов, получавших различные другие статины, включая розувастатин, впоследствии регистрировались аналогичные результаты [59].

Поскольку многие пациенты обычно получают фармакологическую терапию сопутствующих состояний во время курса лечения статинами, а статины назначаются на долгосрочной основе, их возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами заслуживает особого внимания [60]. В последнее время внимание исследований привлекли факторы, которые могут способствовать развитию токсичности статинов. Одними из них являются полиморфизмы, определяющие генетическую предрасположенность к риску развития статининдуцированной токсичности. Так, по данным метаанализа, полиморфизм гена SLCO1B1, кодирующего транспортный белок, который регулирует захват статинов печенью (SLCO1B1-521T>C), может быть фактором риска побочных реакций, вызванных статинами, особенно при терапии симвастатином [61, 62].

Особого внимания при терапии статинами требуют случаи длительного приема препаратов, при которых вероятность побочных эффектов возрастает, а также случаи одномоментного приема статинов с препаратами, ингибирующими их клиренс, что приводит к повышению концентрации статинов в плазме.

СТАТИНИНДУЦИРОВАННАЯ ГЕНЕРАЦИЯ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА

Индуцируемая статинами генерация АФК играет решающую роль в миотоксичности, гепатотоксичности и нефротоксичности [13, 22–24]. В исследовании по изучению функции митохондрий и продукции АФК в скелетных мышцах после изнурительных физических нагрузок у крыс, получавших аторвастатин (10 мг/кг массы тела) в течение 2 нед, было выявлено, что физические нагрузки на фоне приема статина усиливают метаболические нарушения и продукцию АФК [63]. Это позволяет предположить, что физические нагрузки у пациентов, принимающих статины, могут усиливать выработку АФК и статинассоциированные мышечные симптомы.

Другое исследование показало, что АФК запускают индуцированную аторвастатином активацию пути митохондриального биогенеза с улучшением антиоксидантных возможностей сердца, в то время как воздействие АФК на мышцы было противоположным: в целом, все указывает на разные роли генерации АФК в защите от сердечно-сосудистой смертности и скелетной миотоксичности [62]. Исследование индуцированного статином (доза 150 мкмоль/л [µM]) нарушения митохондриальной функции в клетках печени крыс показало, что ловастатин, симвастатин и церивастатин в наибольшей степени нарушают митохондриальное дыхание путем ингибирования окислительного фосфорилирования. Степень (сила) ингибирования окислительного фосфорилирования в митохондриях различными статиновыми препаратами имела следующую картину: симвастатин > ловастатин > флувастатин = церивастатин > аторвастатин = правастатин [64]. Однако взаимосвязь между индуцированной статинами генерацией АФК и последующим изменением митохондриального дыхания до сих пор неизвестна, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований в мышечных и печеночных клетках.

Имеются данные о роли статининдуцированного стресса в развитии фототоксичности препаратов. Так, фототоксичность аторвастатина может быть объяснена образованием синглетного кислорода с фенантреноподобным фотопродуктом в качестве фотосенсибилизатора [65]. Однако фототоксичность статинов в отличие от мио- и гепатотоксичности встречается в клинической практике намного реже и не является основанием для снижения дозировки или отмены этих препаратов.

Индуцированное статинами образование АФК в настоящее время рассматривается как мощный механизм повреждения печени и почек при приеме данных антигиперлипидемических средств. Недавнее исследование показало, что статины (200 µM симвастатина, 200 µM ловастатина и 450 µM аторвастатина) приводили к очень значительному увеличению образования АФК через 1, 2 и 3 ч после обработки ими свежеизолированных гепатоцитов крыс в сравнении с контролем [66]. Другое исследование показало, что аторвастатин приводил к увеличению образования АФК в митохондриях клеток печени после того, как крыс лечили диетой с высоким содержанием жиров, содержащей аторвастатин (0,3% рациона), в течение 8 нед [67]. Недавнее исследование показало, что аторвастатин увеличивал выработку АФК в тканях печени и почек наряду со значительным повреждением почечных канальцев и повреждением печени после введения аторвастатина в суточной дозе 30 мг/кг массы тела в течение 8 нед [23]. S. Pal и др. [13] сообщили, что высокие дозы аторвастатина (10, 30 и 50 мг/кг массы тела) увеличивали выработку АФК наряду с повышением уровней щелочной фосфатазы и аланинаминотрансферазы и вызывали повреждение ткани печени после введения мышам высоких доз аторвастатина. В исследовании по оценке цитотоксических эффектов наиболее часто используемых статинов (аторвастатин 250, 450 и 500 µM; ловастатин 150, 200 и 250 µM; симвастатин 150, 200 и 250 µM) воздействие на изолированные гепатоциты крыс в течение 1, 2 и 3 ч соответственно показало, что значительное повышение образования АФК сопровождалось значительным уровнем перекисного окисления липидов и деполяризации мембран митохондрий. Это свидетельствует о том, что неблагоприятное воздействие статинов на гепатоциты опосредовано окислительным стрессом, и митохондрии гепатоцитов играют важную роль в токсичности, вызванной статинами [68]. После того как гепатоциты человека линии HepG2 обрабатывали низкими дозами статиновых препаратов (аторвастатин и церивастатин в дозе 10, 100 и 1000 nM), было выявлено увеличение выработки АФК. Это указывает на то, что даже низкие дозы статинов могут привести к выработке АФК [69]. В исследовании, направленном на выявление механизма гепатотоксичности, вызванной статинами, наблюдалось образование АФК наряду с нарушением функции митохондрий во время обработки гепатоцитов крыс аторвастатином (450 µM), или симвастатином (200 µM), или ловастатином (200 µM) в течение 1, 2 и 3 ч соответственно [70, 71].

Индуцированная статином продукция АФК приводит к гибели клеток различных клеточных линий. Когда клетки рака молочной железы (MCF-7) обрабатывали флувастатином (1,25 µM), симвастатином (2,5 µM) и аторвастатином (40 µM) в течение 2 ч, индуцированное статинами увеличение продукции АФК, ассоциированное с гибелью клеток, снижало пролиферацию клеток, что приводило к снижению синтеза ДНК и остановке клеточного цикла в фазах G1 и G2 митоза [72]. Это позволяет предположить, что индуцированный статинами цитотоксический эффект опосредован выработкой АФК.

Взятые вместе результаты рассмотренных выше исследований показали, что образование АФК играет решающую роль в индуцированном статинами окислительном стрессе и связанной с ним токсичности. Генерация АФК может способствовать повреждению многих клеток, но наиболее существенное влияние, по-видимому, оказывает на мышцы, печень и почки. Причина различной генерации АФК в кардиомиоцитах и скелетных миоцитах, обусловливающая отсутствие кардиотоксичности, заслуживает дальнейшего изучения.

ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ, ОПОСРЕДОВАННОЕ СТАТИНАМИ

Индуцируемая статинами генерация АФК может вызвать окислительный стресс и изменение системы антиоксидантной защиты, что может привести к повреждению клеточных макромолекул, таких как липиды, ДНК и белки [68, 70–74]. После окислительного стресса гибель клеток может происходить путем апоптотических или некротических механизмов [74]. Во время окислительного процесса могут наблюдаться усиленное перекисное окисление липидов (ПОЛ), повреждение ДНК и окислительное повреждение белков, что приводит к мышечно-, гепато- и нефротоксическим эффектам статинов. Увеличение продукции АФК и дисбаланс антиоксидантного статуса могут индуцировать окисление липидов, белков и ДНК, что приводит к токсичности и апоптозу через различные сигнальные и внутренние митохондриальные пути.

Основные токсические эффекты статининдуцированного окислительного стресса проявляются на уровне таких макромолекул, как липиды, ДНК и белки.

ПОЛ является одним из основных результатов химически индуцированного окислительного повреждения липидов клеточных мембран. Малоновый диальдегид (МДА) и реактивные соединения тиобарбитуровой кислоты (thiobarbituric acid reacting substances, TRABS) являются основными параметрами, отражающими изменения в ПОЛ. МДА как одна из составляющих TBARS является наиболее распространенным индивидуальным альдегидом, образующимся в результате ПОЛ, причем его уровень служит маркером окисления липидов [38].

Аторвастатин вызывал значительное увеличение уровней МДА как в тканях печени, так и в тканях почек у мышей после 8 нед лечения в дозе 30 мг/кг массы тела [23]. Другое исследование подтвердило индуцированное аторвастатином повышение уровня МДА в печени мышей, а также показало, что гораздо более низкая доза аторвастатина (1 мг/кг массы тела) в течение 8 нед все еще может привести к значительному повышению уровня МДА в печени мышей наряду со значительным повышением уровня щелочной фосфатазы и аланинаминтрансферазы в сыворотке крови экспериментальных мышей. Это свидетельствует о том, что маркеры ПОЛ и уровни печеночных ферментов могут быть чувствительным индикатором в диагностике статининдуцированного повреждения печени [13].

Сообщалось, что когда крыс лечили симвастатином в дозах 20 и 40 мг/кг массы тела в течение 30 дней, наблюдалось заметное повышение уровней МДА в печени в сочетании с повышением уровней ряда ферментов сыворотки крови (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы и креатинкиназы) [73]. Аналогичным образом высокие дозы аторвастатина (10 мг/кг массы тела) приводили к повышению уровня МДА в печени, тогда как низкие дозы препарата (2 и 5 мг/кг массы тела) снижали уровни МДА в печени после 21 дня лечения у крыс, что указывает на зависимость воздействия аторвастатина на печень от дозы, и что ПОЛ в печени, а также окислительный стресс играют определенную роль в гепатотоксичности, вызванной аторвастатином [21, 71]. N. Abdoli и соавт. [71] показали, что три представителя статинов (аторвастатин 450 µM; симвастатин 200 µM и ловастатин 200 µM) приводят к значительной цитотоксичности, характеризующейся увеличением гибели клеток, увеличением образования АФК и, следовательно, ПОЛ и нарушением функции митохондрий. Аналогичным образом было обнаружено, что клеточный TBARS значительно повышался, когда свежеизолированные гепатоциты крыс обрабатывали теми же тремя статинами в течение 1–3 ч, что позволяет предположить, что ПОЛ может быть важным маркером в мониторинге связанного с окислительным стрессом неблагоприятного воздействия статинов на гепатоциты [66, 68, 70].

Таким образом, было продемонстрировано, что ПОЛ, как правило, является универсальным и значительным явлением в связанной с окислительным стрессом токсичности статинов in vivo и in vitro. Кроме того, различные исследования показали, что индуцированное статинами ПОЛ, по-видимому, зависит от дозы или времени.

ДНК чувствительна к окислительному стрессу, при котором образуется основной продукт окислительного повреждения ДНК — 8-гидроксидезоксигуанозин. Поэтому 8-гидроксидезоксигуанозин является обычно используемым индикатором окислительного повреждения ДНК [75, 76]. Было установлено, что более высокие дозы симвастатина (5 и 10 мкм) могут привести к значительному увеличению степени окислительного стресса ядерной ДНК в клеточной линии гепатоцитов HepG2, а также к повышению уровня 8-гидроксидезоксигуанозина, что позволяет предположить, что высокие дозы статинов могут вызывать повреждение ДНК в результате окислительного стресса [77]. По сравнению с ПОЛ, существует мало сообщений о повреждении ДНК, связанном с окислительным стрессом, и роль этого механизма в токсичности, вызванной статинами, вероятно, невысока. Однако высокие дозы статинов, по-видимому, могут привести к окислительному повреждению ДНК, в связи с чем этот токсический эффект, вызванный статинами, заслуживает дальнейшего изучения.

Белок также является мишенью окислительного стресса: вследствие окисления молекулы белка возникают карбонилы [23]. Карбонилы белка рассматриваются в качестве маркеров системного окисления белка, и они могут генерироваться множеством различных АФК в крови, тканях и клетках [78–80]. Несмотря на то, что было проведено большое количество исследований окислительного стресса, вызванного статинами, о перекисном окислении белков и их связи с токсичностью сообщалось редко. Было обнаружено, что аторвастатин может значительно повышать уровни карбонила белка в тканях печени и почек мышей после 8 нед лечения в дозе 30 мг/кг массы наряду со значительной продукцией АФК в митохондриях, что может привести к повреждению печени и почек. Это указывает на то, что карбонилы белка образуются в результате повышенного образования АФК митохондриями клеток при приеме статинов и могут служить маркером окислительных нарушений при токсичности, вызванной статинами [23].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Статины широко используются в качестве антигиперлипидемических средств во всем мире для профилактики и лечения атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Основными и клинически значимыми побочными эффектами статинов являются мышечная токсичность, гепатотоксичность и нефротоксичность. Основным механизмом формирования данных побочных эффектов является окислительный стресс вследствие избыточной генерации АФК, которые, в свою очередь, вызывают окислительное повреждение макромолекул (липидов, ДНК и белков). Повреждение клеточных компартментов запускает некротические и апоптотические механизмы, вызывающие гибель клеток.

Изучение механизмов окислительного стресса при действии статинов на клетки организма человека имеет важное значение для ранней диагностики (поиск новых ранних маркеров), ранней терапии (поиск мишеней для терапевтических агентов) и профилактики развития побочных эффектов и осложнений от терапии статинами.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Автор подтверждает соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (получение и анализ литературных данных, написание статьи, редактирование статьи, полная ответственность за содержание, утверждение окончательной версии для публикации).

Author’s contribution. The author confirms the compliance of his authorship with the international ICMJE criteria (obtaining and analyzing literary data, writing an article, editing an article, full responsibility for the content, approval of the final version for publication).

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства автора.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding

Конфликт интересов. Автор статьи подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Competing interests. The author declares that he has no competing interests.

About the authors

Aleksey M. Chaulin

Author for correspondence.
Email: alekseymichailovich22976@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2712-0227
SPIN-code: 1107-0875

graduate student

References

Supplementary files