ASPECTS OF DETECTING PATIENTS WITH FAMILY HYPERCHOLESTEROLEMIA

Full Text

Этиология и эпидемиология СГХС Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) - это наследственное аутосомно-доминантное нарушение метаболизма липопротеидов, обу- словленное мутациями генов, кодирующих выработку рецепторов ЛНП (LDLR), гена апо- липопротеина В-100, гена PCSK9. Это приво- дит к стойкому повышению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), что сопровождается двадцатикратным увеличе- нием риска ишемической болезни сердца (ИБС). СГХС впервые описана в 1938 году (Müller C.) как «врожденная ошибка метаболизма», кото- рая приводит к высокому уровню холесте- рина в сыворотке крови и инфаркту миокарда в молодом возрасте. Уже тогда было высказано предположение, что СГХС имеет аутосомнодоминантный тип наследования, определяемый отдельно взятым геном [1]. В 1960 году было показано, что заболевание проявляется в виде двух клинических форм: менее тяжелой гетеро- зиготной (геСГХС) и более тяжелой гомозигот- ной (гоСГХС) [2], к 1965 году было установлено, что СГХС обусловлена патологическим метабо- лизмом ЛНП [3]. Позже Brown и Goldstein про- демонстрировали, что СГХС вызывается мута- цией гена ЛНП-рецептора [4]. За работы по регуляции метаболизма ХС в организме чело- века и выяснение причины развития СГХС они были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины (1985). СГХС характеризуется высокой пенетрант- ностью: половина потомства от одного роди- теля наследует врожденную патологию (распространенность гетерозиготной СГХС 1:300-1:500, гомозиготной СГХС 1:1 млн) [5]. Распростра- ненность гетерозиготной СГХС в разных стра- нах неодинакова, более высокая встречаемость СГХС отмечается в популяциях канадцев фран- цузского происхождения, африканеров и индей- цев Южной Африки, евреев-ашкенази, финнов (“эффект родоначальника”) [6, 7]. В неселек- тивном исследовании, проведенном в Дании и включающем 69 тыс. участников, получены дан- ные о распространенности геСГХС 1:137 (по критериям Dutch Lipid Clinic Network) [8]. Популяционные исследования показали, что число больных СГХС во всем мире нахо- дится в пределах в 14-34 млн., однако менее чем 10% из них обнаружены, и только 5% больных получают адекватное лечение [9]. Таким обра- зом, СГХС является одним из наиболее рас- пространенных врожденных метаболических нарушений. Доля диагностированных случаев в различных странах значительно колеблется: в частности, в Нидерландах установленный диагноз имеют 71 % больных с геСГХС, в Нор- вегии - 43%, в Исландии - 19%, в Швейца- рии - 13%, в Великобритании - 12%, в Испа- нии - 6%, в Бельгии - 4%, в Словакии и Дании - по 4%, в Южной Африке - 3% [9]. В осталь- ных странах, в том числе и в России, количе- ство диагностированных случаев СГХС состав- ляет менее 1%. Следует признать, что наши зна- ния о географическом распределении и эпиде- миологии геСГХС и гоСГХС являются непол- ными, истинное количество больных СГХС в России неизвестно, диагноз СГХС ставится крайне редко, оценка распространенности дан- ного заболевания базируется на результатах эпидемиологических исследований, проведен- ных в других странах. Как правило, у мужчин и женщин с геСГХС и уровнем общего холестерина 8-15 ммоль/л (310-580 мг/дл) ИБС развивается в возрасте 55 и 60 лет, соответственно. При этом атеро- склероз коронарных артерий при геСГХС обна- руживается у мужчин уже в возрасте 17 лет, у женщин - в 25 лет [10]. Однако, в случае ран- ней диагностики и своевременно начатого лече- ния геСГХС на фоне гиполипидемической тера- пии возможно предотвращение развития ате- росклероза и возникновения ранней ИБС [11, 12]. При гоСГХС с уровнем общего холестерина 12-30 ммоль/л (460-1160 мг/дл) наблюдается преждевременное развитие ИБС, и без лечения многие пациенты не доживают до 20 лет. Учитывая высокую смертность от СГХС во всем мире, существует острая потребность в ран- нем выявлении и лечении этого заболевания, оценке состояния органов-мишеней [13-16]. Во многих странах (Нидерланды, Великобритания, США, Франция, Австралия, Новая Зеландия) для регистрации лиц с генетическими наруше- ниями липидного обмена созданы национальные регистры, благодаря которым достигнуты поло- жительные результаты по детекции и лечению СГХС. Также, благодаря работе крупных нацио- нальных регистров, в Великобритании разрабо- таны критерии Саймона Брума (Simon Broome), принимающие в расчет уровень общего ХС и ХС ЛНП плазмы (включая различие этих уровней у детей и взрослых), доказательство доминантного типа наследования ИБС или гиперхолестерине- мии, а также возраст, в котором развилась ИБС среди членов семьи [17] . В Нидерландах разра- ботана похожая диагностическая схема - Dutch Lipid Clinic Network [18]. Она включает аналогич- ные критерии, но оценивает их значимость в бал- лах, что более удобно для клинической практики. В американской программе MEDРED основ- ным диагностическим критерием является уро- вень ХС ЛНП как для категории общей популя- ции, так и для родственников больных. При этом используется принцип априорной вероятности (50%, 25%, 12,5%) мутации апоВ-100 рецептора у обследуемого в зависимости от степени родства [19]. В Японии диагноз СГХС ставят при выяв- лении не менее двух из перечисленных ниже признаков: ХС ЛНП>180 мг/дл (4,65 ммоль/л), наличие сухожильных и кожных ксантом, отяго- щенный наследственный анамнез по СГХС или преждевременное развитие ИБС у родственни- ков первой или второй линии родства [20]. Существуют основания полагать, что распро- страненность СГХС в РФ значительно выше, чем в странах с установленной частотой 1:500. Так, в исследовании, проведенном в ЗАО г. Москвы, из 2400 лиц, обратившихся в поликлинику, уро- вень общего холестерина (ОХС) был более 7,5 ммоль/л у 12,2%, ХС ЛНП более 4,9 ммоль/л - у 10,9%. Также следует привести данные, полу- ченные в г. Самара, где из 9272 пациентов, обра- тившихся в поликлинику, уровень ОХС выше 7,5 ммоль/л был выявлен у 9,4% [21]. Таким образом, логично предположить, что недооценка значимости гиперхолестеринемии частично обуславливает высокие показатели сердечно- сосудистой заболеваемости (ССЗ) и смертно- сти в России. Исследование по возможности использования показателей липидного профиля для стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в оценке распространенно- сти атеросклеротического поражения у лиц с высокой гиперхолестеринемией позволит уста- новить значимость данного фактора риска, поможет определить пороговые значения холе- стерина в зависимости от пола и возраста, и, как следствие, приведет к более раннему выявлению субклинического атеросклероза, а также будет способствовать созданию алгоритмов по свое- временной диагностике и профилактике ССЗ, ассоциированных с атеросклерозом. Резюмируя вышесказанное, есть основания полагать, что создание регистров позволит оптимизировать детекцию больных с СГХС, в том числе детей, улучшить информированность больных о своем заболевании, повысит эффективность лечения и значимо снизит риск ССО. Алгоритм выявления пациентов с СГХС Клинические шкалы Существует ряд фенотипических критериев для диагностики СГХС у взрослых, однако они не согласованы на международном уровне [22, 23]. Фенотипические признаки обусловлены выраженностью и длительностью экспозиции высокого уровня холестерина. Ксантомы сухо- жилий патогмоничны для СГХС и представ- ляют собой локальные инфильтраты пенистых клеток, содержащих липиды и гистологически похожих на атерому. Наиболее частой локали- зацией ксантом являются участки, подвергаю- щиеся травматизации, такие как локти, колени, ахилловы сухожилия и сухожилия-разгибатели пальцев кистей (в области пястно-фаланговых суставов, иногда они располагаются в обла- сти бугристости большеберцовой кости (под- надкостничные ксантомы), в области ягодиц они, как правило, имеют линейное расположе- ние и могут наводить на мысль о наличии фено- мена Кебнера [24]. Хотя сухожильные ксан- томы специфичны для СГХС, это низкочувстви- тельный маркер заболевания с частотой, кото- рую можно приблизительно оценить по фор- муле “возраст минус 10“ [25]. Кроме того, ксан- томы могут наблюдаться при ситостеролемии и церебротендинозном ксантоматозе, поэтому для верификации диагноза рекомендуется про- вести ДНК-диагностику и анализ уровня фито- стерола в плазме крови [26, 27]. Липоидная дуга роговицы представляет собой отложение липи- дов белого цвета в роговице в виде наружной арки или ободка радужки, но данный признак является стигмой СГХС только у больных до 45 лет. Ксантелазмы, как и сухожильные ксантомы, представляют собой отложение липидов в экс- траваскулярных тканях. Однако наличие, как и отсутствие фенотипических признаков (ксан- том, ксантелазм) не подтверждает диагноз. Помимо фенотипических критериев исполь- зуются генотипические. В настоящее время для диагностики СГХС общепринятыми считаются британские, голландские и американские кри- терии. По Simon Broome диагноз СГХС может быть определенным или вероятным, а по Dutch Lipid Clinic Network - определенным, вероят- ным и возможным [28]. Что касается критериев MEDMED, то они наиболее удобны и просты в использовании, так как для постановки диаг- ноза СГХС предусмотрено определение уровня холестерина, стандартизированного по степени родства и возрасту обследуемого. Преимуще- ствами данных критериев является экономиче- ски оправданная стоимость обследования при выявлении индексных пациентов с СГХС. Генетическое тестирование Генетическое обследование для постановки диагноза СГХС или клинической оценки обычно не требуется, но может быть полезным, если постановка диагноза вызывает затруднение. Большинство случаев СГХС вызваны мутаци- ями в трех генах: ЛНП-рецепторов (LDLR), апо- липопротеина B-100 (APOB) и PCSK9, обуслав- ливающих 6%, 14% и 2,3% случаев данного забо- левания соответственно [29]. Патогенные мута- ции в одном из этих генов определяются прибли- зительно у 70% фенотипически определенных больных с СГХС и у 20% с фенотипически веро- ятным/возможным диагнозом СГХС [26, 27]. С помощью новых молекулярных методов, таких как секвенирование генома, возможна детекция большего количества мутаций [30]. Это стано- вится особенно значимым в условиях изучения многонационального населения [31]. Около 95% мутаций идентифицировано в гене LDLR, 4-5% в гене APOB, и менее 1% - в гене PCSK9 [26, 27]. В настоящее время описано более 1288 вариаций гена LDLR, из них 79% являются патогенными, 4 вариации для гена APOB, 167 - для PCSK9 [32, 33]. Принимая во внимание высокую вариа- бельность мутаций, у многих больных с возмож- ным СГХС не удается подтвердить диагноз при помощи генетического исследования [26, 29]. Таким образом, при лечении больных следует ориентироваться на уровень липидов в плазме и риск развития ССЗ [22, 23]. В Западной Австра- лии проведено обследование родственников 100 индексных пациентов с генетически верифици- рованным диагнозом СГХС. Из 366 родственни- ков, протестированных на СГХС, у 188 (51,4%) была выявлена патогенная мутация [34]. Также в одном из исследований для сравнения кли- нических последствий проведения каскадного скрининга против нескрининга использовалась марковская модель, состоящая из трех пунктов: «жизнь с ИБС», «жизнь без ИБС», «смерть». Этот анализ в рамках австралийской популяции показывает, что каскадный скрининг для СГХС, включающий генетическое тестирование и изме- рение концентрации ХС ЛНП, а также терапия статинами, является экономически оправдан- ным и эффективным средством предотвращения ИБС в семьях с риском СГХС [35, 49]. Генетичес- кий анализ СГХС имеет первый уровень дока- зательности [36], и последовательная реализа- ция каскада генетического скрининга является эффективным и приемлемым методом для обна- ружения больных с СГХС и минимизации риска развития ИБС и связанных с ним осложнений у данных пациентов [37]. Каскадный скрининг Наилучшим способом для выявления боль- ных с СГХС признан подход, основанный на обследовании родственников индексного паци- ента - каскадный скрининг. Данный подход зна- чительно эффективнее и дешевле популяцион- ного и избирательного скрининга, в популяци- онных исследованиях доказана экономичес-кая эффективность такого подхода [28]. Рекоменду- ется проводить универсальный скрининг повы- шенного уровня холестерина в плазме крови. Подозрения на СГХС должны появиться в слу- чае повышения уровня ХС ЛНП на фоне при- ема гиполипидемических препаратов при заборе крови натощак: у взрослых (≥ 20 лет): ХС ЛНП>4,9 ммоль/л (190 мг/дл); у детей и под- ростков (младше 20 лет): ХС ЛНП>4,1 ммоль/л (160 мг/дл) [38]. При выявлении гиперлипидемии необходимо провести сбор семейного анамнеза в отношении повышенного уровня холестерина и сердечно- сосудистых заболеваний по родственной линии отца и матери пациента. Вероятность СГХС выше у пациентов, в семье которых наблюда- лись случаи высокой гиперхолестеринемии, а также ранее развитие ИБС (у мужчин до 55 лет, у женщин - до 65). Липидный профиль для детей с отягощенной наследственностью необ- ходимо определять с двух лет, в то время как к 20 годам он должен выполняться всем. При выявлении высоких уровней ХС ЛНП клиницисту необходимо в первую очередь запо- дозрить СГХС и провести сбор семейного анам- неза. Вероятность СГХС при указанных ниже уровнях ХС ЛНП приблизительно составляет 80% от общей популяции по данным националь- ной липидной ассоциации (NLA): ХС ЛНП ≥250 мг/дл (6,5 ммоль/л) у пациен- тов от 30 и старше ХС ЛНП ≥220 мг/дл (5,7 ммоль/л) у пациен- тов от 20 до 29 лет ХС ЛНП ≥190 мг/дл (4,9 ммоль/л) у пациен- тов до 20 лет Индексные пациенты являются кандидатами для каскадного скрининга. В этом случае скри- нинг приводит к эффективному выявлению СГХС [22, 23]. Как правило, каскадный скрининг состоит из определения типа мутации индекс- ного пациента, далее следует скрининг род- ственников 1 и 2 линии родства путем определе- ния уровня липидов и наличия индексной мута- ции у родственников [18, 20]. Врачу-липидологу, отбирающему родственников для обследования на предмет наличия СГХС, необходимо обла- дать специальной профессиональной подготов- кой, так как следует обсудить с индексным паци- ентом необходимость оповещения его семьи, последствия для их здоровья при несвоевремен- ной диагностике СГХС. Вновь выявленные слу- чаи побуждают к обследованию остальных род- ственников. В случае невозможности проведения ДНК-диагностики следует использовать крите- рии MEDPED, стандартизированные по полу и возрасту, что позволит диагностировать СГХС у данной категории больных по уровню ХС ЛНП [23]. Дети с потенциальным развитием геСГХС также должны быть скринированы как можно раньше, предпочтительно в возрасте от 5 до 10 лет. В этом возрасте возможно выявить потен- циальную возможность развития прогресси- рующего атеросклероза, обнаружить пациен- тов с наличием или отсутствием наследствен- ной дислипидемии. Ранний скрининг может быть наиболее оправдан у пациентов с отяго- щенным наследственным анамнезом, разви- тием ИБС в возрасте до 55 лет, особенно у род- ственников 1 степени родства [39, 40], а также по специальной просьбе родителей, желающих модифицировать образ жизни ребенка с раннего возраста. С целью обнаружения СГХС в дет- ском возрасте, основываясь на семейном анам- незе, следует рассмотреть три стратегии: каскад- ный скрининг, универсальный скрининг, или селективный скрининг [41, 42]. В разных стра- нах используются различные стратегии, осно- ванные на имеющихся ресурсах, на стандартах медико-санитарной помощи и рекомендациях со стороны местных групп экспертов. В ряде евро- пейских стран и Австралии каскадный скрининг проводят на основе генетического тестирования [18, 23, 43], тогда как в США, начиная с двухлет- него возраста, проводится селективный скри- нинг и универсальный скрининг в возрасте 9-11 лет [22, 38]. Универсальный скрининг жела- тельно проводить до достижения половой зре- лости, что практикуется в Словении и в некото- рых университетах в Японии, но рентабельность данной стратегии остается неизвестной [41]. Следует подчеркнуть, что в настоящее время определение ОХС и его фракций не входит в стандарты обследования детей, хотя необходи- мость проведения такого анализа не вызывает сомнений. В Российской популяции до сих пор не разработаны стандартизированные по полу и возрасту референсные значения ХС ЛНП. Лечение семейной гиперхолестеринемии СГХС является одной из двух наиболее часто диагностируемых нарушений липидного обмена у детей и подростков (вторая - семейная комби- нированная гиперлипидемия). У детей с СГХС диета является краеугольным камнем лечения. Поскольку у данных больных наблюдается пре- ждевременный риск развития атеросклероза, особенно у мужчин, с целью снижения риска развития ИБС рекомендовано инициировать гиполипидемическую терапию с детства. С 1990 г. проводятся исследования по при- менению статинов у детей с СГХС (в возрасте от 7 до 17 лет). Проведено 8 рандомизирован- ных, плацебо-контролируемых исследований, включающих 1074 пациента. В целом, терапия и время наблюдения было коротким (в среднем 24 недели, в диапазоне от 6 недель до двух лет). Статины снижали среднюю концентрацию ХС ЛНП во всех временных точках. Уровни АЛТ, АСТ, КК не отличались между обследуемой и контрольной группами в любой момент вре- мени. Появление миопатии и других клиниче- ски нежелательных побочных явлений наблюда- лось с небольшой частотой, одинаковой в обеих группах. Таким образом, в краткосрочной пер- спективе применение статинов у детей считается безопасно [10]. Также имеются данные об отно- сительной безопасности долгосрочного примене- ния статинов у детей с геСГХС с 7 лет [44]. Гиполипидемическую терапию следует ини- циировать в возрасте 8-10 лет и начинать с малых доз препарата [23, 38, 43]. В особых слу- чаях, например, у пациентов с гоСГХС, терапию статинами следует начинать в более раннем воз- расте [38]. FDA одобрено 6 статинов (розуваста- тин, аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин) в качестве дополне- ния к диете для снижения повышенного уровня ХС ЛНП у детей 10 лет и старше [45, 46]. Как правило, статины снижают уровень ХС ЛНП на 23-40% [47]. Целевые значения уровня холесте- рина для мальчиков и девочек не различаются, они составляют <4,0 ммоль/л для детей 8-10 лет и <3,5 ммоль/л для детей старше 10 лет [48]. При наличии отягощенного семейного анамнеза и других модифицируемых и немодифициру- емых факторов риска, целевые значения холе- стерина могут быть снижены и рекомендована интенсификация терапии [49, 50]. При недостижении целевых значений ХС ЛНП может потребоваться комбинированная терапия. Секвестранты желчных кислот (коле- весалам, холестирамин, колестипол) снижают уровень ХС ЛНП от 10 до 20%, но холестира- мин и колестипол связаны со значимыми неже- лательными побочными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта (запоры) и ухуд- шением аппетита, и, как следствие, плохо пере- носимы [51, 52]. Колевесалам можно использо- вать в педиатрической популяции (мальчики и девочки в пубертантном периоде в возрасте от 10 до 17 лет) в качестве монотерапии и в ком- бинации со статинами. Этот препарат досту- пен в таблетках или порошке, он связан с отно- сительно небольшим количеством побочных эффектов [53]. Применение эзетимиба у детей не одобрено FDA. На данным момент нет ран- домизированных плацебо-контролируемых ис- следований лечения гоСГХС у детей. Однако, у пациентов с гоСГХС следует применять более высокие дозы статинов, в большинстве случаев требуется проведение афереза ЛНП не менее 1 раза в неделю. В некоторых случаях может рас- сматриваться трансплантация печени. У женщин с СГХС в качестве метода кон- трацепции рекомендуется применять ораль- ные контрацептивы, содержащие эстроген в малых дозах. Пациенткам старше 35 лет сле- дует предпочесть внутриматочные спирали, а также барьерные методы контрацепции [54, 55]. Прием статинов, эзетимиба и ниацина, из-за их тератогенного действия, следует прекратить по крайней мере за 4 недели до прекращения кон- трацепции, а также не рекомендуется примене- ние этих препаратов во время беременности и в период лактации [56]. В случае незапланиро- ванной беременности в период нахождения на гиполипидемической терапии, следует помнить о вероятности осложнений для плода. В течение физиологически протекающей беременности наблюдается отчетливая тенден- ция к повышению уровня холестерина и три- глицеридов, которая обусловлена воздействием эстрогена и прогестерона на метаболизм липо- протеинов [57]. Согласно данным 21 исследо- вания, уровень общего холестерина во время беременности повышается на 46%, ЛНП на 60%, ЛВП на 10% [58]. ГоСГХС является очень редким заболева- нием, которое может представить угрозу для матери и плода во время беременности. Исследо- вания, проведенные на животных и людях, пока- зали, что высокий уровень материнского холе- стерина приводит к недостаточности маточно- плацентарного кровообращения. Это увели- чивает риск осложнений для матери и плода, таких как торможение развития, преэклампсии и риск выкидышей [59, 60]. Гемодинамический стресс во время беременности может обострять сердечно-сосудистые заболевания и вызывать острые события, вследствие чего некоторые спе- циалисты рассматривают гоСГХС как проти- вопоказание к беременности [61]. Таким обра- зом, у женщин, планирующих беременность, следует провести детальную оценку состояния сердечно-сосудистой системы. В настоящее время нет четких руководств по ведению беременных с СГХС. Беременным сле- дует модифицировать образ жизни, скорректи- ровать диету, отказаться от курения. Использо- вание эзетимиба во время беременности недо- статочно хорошо изучено. Применение стати- нов при беременности не всегда связано с небла- гоприятным исходом для плода, однако, сле- дует рассмотреть альтернативные препараты во время беременности и в период лактации. Использование никотиновой кислоты при бере- менности также не было в достаточной мере изучено, рекомендуемая максимальная дози- ровка составляет 30-35 мг/сут, более высокие дозы связаны с токсичностью для плода. Приме- нение во время беременности холестерамина не было связано с повышенным риском аномалий развития плода. Тем не менее, терапия холесте- рамином теоретически может привести к исто- щению материнских жирорастворимых витами- нов, в том числе витамина К [62]. Безопасным препаратом для контроля гиперхолестеринемии в период беременности и лактации является сек- вестрант желчных кислот - колевесалам [63]. В литературе существуют данные о нескольких неосложненных случаях беременностей гомози- готных пациенток с СГХС на фоне проведения афереза ЛНП и, соответственно, авторы реко- мендовали его использование [64]. Следует упо- мянуть, что зарегистрировано несколько слу- чаев осложнений афереза ЛНП у беременных СГХС, таких как гипотензия и обмороки [65]. Насегодняшнийденьвлитературеописанеди- ничный случай неосложненного течения бере- менности у пациентки, которая проходила проце- дуры афереза ЛНП. Эта пациентка имела 2 нор- мально протекающих беременности на фоне афе- реза ЛНП, в результате которых родила двух здо- ровых мальчиков. Хотя эта женщина была кли- нически диагностирована как гоСГХС, генетиче- ский скрининг не выявил мутации, и ее уровни холестерина были несколько ниже, чем можно было бы ожидать от классического гомозигот- ного пациента с СГХС (от 500 до 1000 мг/дл). Еще одной особенностью этой пациентки явля- ется увеличение уровня триглицеридов (ТГ), ХС ЛВП и снижение ХС ЛНП, несмотря на прекра- щение терапии статинами и афереза ЛНП [66]. Нормализация уровня ХС ЛНП во время бере- менности фиксировалась и ранее у гетерозигот- ной пациентки с СГХС [67]. Аналогичные дан- ные были получены при исследовании модели СГХС на животных, свидетельствующие об уве- личении активности ЛНП-рецепторов во время беременности [68]. Приведенные выше данные не говорят о том, что пациенткам СГХС сле- дует отказаться от проведения процедур афереза ЛНП. Тем не менее, такой случай должен побу- дить врачей взвесить риски и пользу афереза ЛНП у беременных женщин. Это особенно важно при СГХС - болезни, имеющей большую измен- чивость, учитывая, что корреляции генотипа и фенотипа при ней до сих пор плохо изучены [32]. Женщины с СГХС, по-видимому, не имеют более высокий риск преждевременных родов или риск рождения детей с низкой массой тела, а также пороками развития, чем у женщин в целом.

About the authors

P M Kurbanismailova

Email: p.kurbanismailova@mail.ru

A B Popova

Email: anna.b.popova@gmail.com

N Yu Dranenko

Email: nup-d@yandex.ru

I V Sergienko

Email: igorcardio@mail.ru

References

Supplementary files