FROM IDIOPATHIC FIBROSING ALVEOLITIS TO IDIOPATIC LUNGS FIBROSIS

Abstract

The second part of the analytical review devoted to features of the clinical course and diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Special attention is paid to the specific CT symptoms allows diagnosis without lung biopsy. Current approaches to invasive diagnostics and perspectives of cryoprobe are discussed.

Full Text

Идиопатический легочный фиброз - специ- фическая форма хронической прогрессирую- щей фиброзирующей интерстициальной пнев- монии неизвестной этиологии, встречающаяся преимущественно в пожилом возрасте, ограни- ченная легкими и ассоциированная с гистоло- гическим и/или рентгенологическим паттерном обычной интерстициальной пневмонии [1]. ИЛФ - наиболее распространенная форма идиопатических интерстициальных пневмоний, составляющая от 50 до 60% случаев в данной группе заболеваний [2]. Эпидемиологические исследования показали, что, например, в амери- канской популяции распространенность ИЛФ колеблется от 14 до 42,7 на 100 000 населения, причем наблюдается повсеместный рост заболе- ваемости в последние 20 лет [3]. Недавно завер- шившийся крупный эпидемиологический про- ект в Канаде выявил распространенность на уровне 41,8, а заболеваемость 18,7 случаев ИЛФ на 100000 населения [4]. Экстраполируя эти данные на российскую популяцию, можно пред- положить, что в нашей стране не менее 30000 пациентов страдает данным заболеванием. С учетом увеличения продолжительности жизни населения, эксперты признают, что распростра- ненность ИЛФ будет и дальше увеличиваться. Так, в странах Евросоюза ежегодно диагности- руется около 40000 новых случаев ИЛФ [5]. Этиология ИЛФ неизвестна, однако фак- торы риска заболевания хорошо изучены. К ним относятся: курение, генетические фак- торы, пожилой возраст (средний возраст около 65 лет), контакт с аэрополютантами, гастро- эзофагеальная рефлюксная болезнь, и, воз- можно, латентные инфекции. Сторонники тер- мина «идиопатический фиброзирующий альве- олит» (ИФА) многократно подчеркивали существенно более молодой возраст пациентов ИФА, не достигающий 50-летнего рубежа. Это связано с тем, что к группе ИФА были отнесены паци- енты не только с ИЛФ, но и с неспецифической интерстициальной пневмонией (НИП), «омоло- дившие» общую статистику. Морфология Гистологическая картина ИЛФ соответ- ствует хронической обычной интерстициальной пневмонии (ОбИП), характеризующейся преоб- ладанием диффузного хронического поражения легочного интерстиция респираторных отделов легких, с развитием в них воспаления, патоло- гической репарации и фиброза, приводящих к прогрессирующей дыхательной недостаточно- сти. Крайним выражением развития ИЛФ явля- ется формирование «сотового легкого», харак- теризующегося сочетанием интерстициального фиброза и кистозной трансформацией терми- нальных и респираторных бронхиол и альвеол [1, 6] У большинства больных уже на момент диагностики ОбИП обнаруживаются поздние изменения по типу «сотового легкого». Микроскопические проявления начальных изменений при ОбИП укладываются в картину межуточного экссудативного и экссудативно- продуктивного воспаления в сочетании с пато- логической репарацией и рано формирующимся интерстициальным фиброзом (рис. 1-3). ИЛФ отличается от других ИИП большей выраженностью повреждения, наличием не cтолько хронического воспаления, сколько патологической репарации и склероза интер- стиция респираторных отделов легких с образованием миофибробластических фокусов. При этом обнаруживаются распространенные, моза- ично расположенные фокусы поражения среди неизмененной легочной паренхимы [6]. Чем дольше длится заболевание, тем меньшую пло- щадь занимают сохранившиеся участки. Воспалительный инфильтрат в интерстиции представлен преимущественно лимфогистиоци- тарными элементами, нередко с примесью ней- трофилов, которые в основном локализуются в просвете альвеол. ОбИП отличается присут- ствием большого количества особого феноти- пического варианта альвеолярных макрофагов моноцитоидного типа с наличием первичных лизосом и отсутствием фаголизосом, а также с развитым шероховатым эндоплазматическим ретикуломом и большим количеством полири- босом. Это указывает на отсутствие в них фаго- цитарной активности и усиленный белковый синтез [7]. Патогенез: С современных позиций в основе патогенеза ИЛФ лежит хроническое микро- повреждение эпителиальных клеток дыхатель- ных путей с нарушением естественной репара- ции, эпителиально-мезенхимальной трансформа- цией, пролиферацией фибробластов и миофибро- бластов, устойчивых к апоптозу, гиперпродукцией коллагена, фибронектина, и их депонированием в экстрацеллюлярном матриксе [8, 9] В отличие от других форм идиопатических интерстициаль- ных пневмоний, интерстициальное воспаление не является ведущим патогенетическим звеном ИЛФ, с чем связаны меньшие успехи в лечении стероидами и цитостатиками, а также характер- Рис. 1. ИЛФ. Стадия «сотового легкого». Участок склероза интерстиция с миофибробластическим фокусом (стрелка). Окраска гематоксилином и эозином. Х200. (из архива проф. Е.А. Коган) Рис. 2. ИЛФ. Обычная интерстициаль- ная пневмония. Зона бронхиоло- альвеолярной трансформации с пролиферацией миофибробластов и формированием миофибробластичес- кого фокуса (желтого цвета, фуксин- негативный) . Окраска по Ван Гизону. Х200 (из архива проф. Е.А. Коган) Рис. 3. ИЛФ. Обычная интерстициальная пневмония. Аденоматоз в «сотовом легком» с клетками реснитчатого и цилиндрического эпителия. Окраска гематоксилином и эозином. Х200. (из архива проф. Е.А. Коган) ная рентгенологическая симптоматика, в кото- рой признаки фиброза преобладают над симпто- мами интерстициальной инфильтрации. Клиническая картина и течение заболевания Среди клинических симптомов ИЛФ пре- обладают медленно прогрессирующая одышка и непродуктивный кашель, присутствующие у 80-90% пациентов. На более поздних стадиях кашель нередко приобретает продуктивный характер. В зонах, соответствующих «сотовому легкому», очень часто можно выслушать харак- терную звучную крепитацию на высоте вдоха. Некоторые исследователи считают, что появ- ление такой крепитации у лиц старше 70 лет должно побудить клинициста рассматривать их как потенциальных больных ИЛФ с последую- щим выполнением КТВР даже при отсутствии иной симптоматики [10]. У 25-50% пациентов встречается симптом «барабанных палочек» и «часовых стекол», причем он может опережать развернутую клиническую картину. Следует иметь ввиду, что на ранних стадиях болезнь может протекать практически бессимптомно. Несмотря на то, что устоявшееся представление об ИЛФ как неуклонно прогрессирующем забо- левании с постоянным падением, хотя и с раз- ной скоростью, функциональных параметров действительно относится к большинству слу- чаев, ряд исследований новых антифиброзных препаратов на значительной популяции пациен- тов продемонстрировали возможность стабиль- ного статуса отдельных больных без каких-либо лекарственных или иных интервенций [11, 12]. И хотя период наблюдения обычно не превышал 18 месяцев, данный феномен следует учиты- вать при выборе тактики лечения, особенно на ранних стадиях болезни. Риск обострений при ИЛФ у больных с легким или умеренным сни- жением ФЖЕЛ также невысок. Данные события развиваются не более чем у 10% таких пациен- тов. Авторитетные эксперты в области изучения ИЛФ считают, что можно выделить несколько вариантов течения болезни - с медленным про- грессированием, когда наблюдается минималь- ное ежегодное снижение функциональных пара- метров, либо показатели остаются стабильными на протяжении многих лет; быстро прогрессиру- ющие формы с агрессивным течением и неуклон- ным нарастанием дыхательной недостаточности и интермиттирующие формы, когда периоды стабильного состояния чередуются с периодами ускоренного падения легочной функции [13]. По-видимому, со временем, будут выделены соответствующие фенотипы ИЛФ по аналогии с фенотипами ХОБЛ с дифференцированным подходом к их лечению. Спонтанных ремиссий при ИЛФ не наблюдается. С 2007 г. в рамках течения ИЛФ активно обсуждается тема его обострения. Обострение ИЛФ определяет около 40-60% летальности и около 35% случаев госпитализации у пациентов с данным заболеванием [14, 15]. Несмотря на то, что определение обострения ИЛФ и критерии диагноза предполагали его «идиопатический» характер, хорошо известно, что оно может быть спровоцировано вирусными инфекциями, хирургической биопсией легкого, аспирацией, проведением бронхоальвеолярного лаважа [16, 17]. Морфологически при обостре- нии ИЛФ наряду с паттерном ОбИП выявляют картину диффузного альвеолярного повреж- дения. Современное определение обострения ИЛФ звучит как «острое клинически значи- мое ухудшение респираторной симптоматики, характеризующееся появлением новых рас- пространенных зон альвеолярного поражения» [18]. На КТВР данное состояние представлено в виде новых двусторонних зон матового стекла и/или консолидации на фоне рентгенологиче- ского паттерна ОбИП. Факторами риска обострения ИЛФ явля- ются, прежде всего, низкие исходные функци- ональные параметры - ФЖЕЛ, диффузион- ная способность легких, дистанция 6-минутной ходьбы, а также легочная гипертензия, низкие показатели артериальной оксигенации, присут- ствие легочной гипертензии, ускоренное паде- ние ФЖЕЛ [19] Диагноз В силу недостаточных знаний врачей о дан- ной патологии и не слишком широкой распро- страненности болезни, даже в условиях разви- тых стран более 50% случаев ИЛФ вначале рас- цениваются как иные нозологические формы, причем задержка в постановке точного диагноза обычно составляет 2-3 года [20]. Современная диагностическая концепция ИЛФ предлагает дифференцированный подход к использова- нию инвазивных и неинвазивных методов диа- гностики (рис.7). Данный алгоритм на первом этапе предусматривает тщательный сбор анам- неза у пациента, имеющего характерные клини- ческие проявления, с целью исключения других интерстициальных заболеваний легких, обу- словленных экзогенными факторами (экзоген- ный аллергический альвеолит, профессиональ- Рис. 4. Ретикулярные изменения у пациента с ИЛФ . Утолщение междольковых перегородок (красные стрелки),утолщение внутридольковых перегородок (синие стрелки); сотовая дегенерация (зеленые стрелки) Рис. 5. Ретикулярные изменения у паци- ента с ИЛФ. Перибронховаскуляр- ные утолщения (красные стрелки); трак- ционный бронхоэктаз (синяя стрелка); субплевральная сотовая дегенерация (зеленые стрелки) Рис. 6. Сотовая дегенерация с уменьшением объемов нижних долей легких. Справа видны тракционные бронхоэктазы. В верхних отделах ретикулярные изменения выражены незначительно ные заболевания, лекарственные препараты), системными заболеваниями соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная скле- родермия и др.), а также саркоидоза. Следующим шагом является анализ дан- ных КТВР, с выделением 3-х групп рентгено- логических признаков, в разной степени харак- терных для обычной интерстициальной пнев- монии (ОИП) - морфологического субстрата ИЛФ (табл.). К ним относятся - ретикуляр- ные симптомы, сотовая дегенерация и особенно- сти распределения патологических изменений с преобладанием субплевральных и заднеба- зальных зон. Ретикулярный паттерн включает в себя один или несколько ренгенологических феноменов: утолщение междольковых перего- родок; утолщение внутридольковых перегоро- док, перибронховаскулярные утолщения, тракционные бронхоэктазы и «сотовое легкое» (рис. 4, 5) [21]. Рентгенологический признак «сото- вого легкого» характеризуется образованием мелких тонкостенных прилежащих друг к другу кист, напоминающих медовые соты (рис. 4, 5). Хотя сотовая дегенерация относится к числу ретикулярных признаков, при ИЛФ она выде- ляется как отдельный, практически атрибутив- ный симптом, присутствующий даже на ранних стадиях заболевания. В случае одновременного присутствия у паци- ента ретикулярных изменений, «сот», преимуще- ственно с субплевральным, базальным расположе- нием, при отсутствии атипичных признаков, диа- гноз ИЛФ правомочен без гистологического под- тверждения (рис. 6). В начальных стадиях ИЛФ ретикулярные симптомы могут быть еще мини- мальными, что обычно затрудняет однозначную Подозрение на ИЛФ Характерный паттерн ОИП Возможные причины интерстициального поражения легких КТВР Возможная ОИП Маловероятная ОИП Хирургическая биопсия легкого Консилиум клинициста, рентгенолога и морфолога Да Не ОИП ИЛФ ИЛФ/не ИЛФ Не ИЛФ Рис. 8. Начальные проявления ИЛФ у пациента 53 лет. В задних и базальных субплевральных отделах небольшие Рис. 7. Алгоритм диагностики при подозрении на ИЛФ [1] участки сотовой дегенерации (стрелки) Рентгенологические критерии обычной интерстициальной пневмонии [1] Таблица Типичный паттерн ОИП (все 4 признака) Возможный паттерн ОИП (все 3 признака) Нехарактерный паттерн ОИП (любой из признаков) Субплевральное, базальное расположение Ретикулярные изменения Участки «сотового легкого» с/без тракционных бронхоэктазовПолное отсутствие нехарактерных для ОИП симптомов (см. 3 столбец) Субплевральное, базальное расположение Ретикулярные изменения Полное отсутствие нехарактерных для ОИП симптомов (см. 3 столбец) Верхне- или среднедолевая локализацияПерибронховаскулярное расположение Распространенные зоны «матового стекла», превышающие зоны ретикулярных изменений Мелкоочаговые изменения (двусторонние, преимущественно в верхних долях),Кисты (множественные, двусторонние, вне зон«сотового легкого»)Участки повышенной прозрачности/воздушные ловушки (двусторонние, в 3-х или более долях) Участки консолидации трактовку (рис. 8 ), тем более что клинически в таких случаях пациенты не чувствуют одышку. Отсутствие ключевого симптома - участ- ков «сотового легкого» или их атипичная лока- лизация, требует проведения биопсии легкого. Наличие зон «матового стекла» не противо- речит диагнозу ИЛФ, однако в данном случае матовость не доминирует над ретикулярными симптомами и прилежит к местам сотовой деге- нерации. Преобладание «матового стекла» над ретикулярными и сотовыми зонами вне периода обострения болезни свидетельствует о доми- нировании интерстициального воспаления над фиброзом, что делает диагноз ИЛФ менее веро- ятным. Однако «сморщивание» базальных отде- лов может приводить к появлению симптома «матового стекла», отражающего в данном слу- чае не интерстициальное воспаление, а сниже- ние воздушности паренхимы легких. Для пер- систирующего течения ИЛФ нехарактерным является появление очаговых и инфильтратив- ных образований в паренхиме легких. Их при- сутствие означает либо альтернативный диа- гноз (например, криптогенная организующа- яся пневмония), либо появление новой болезни (рак легкого, пневмония и др.). При ИЛФ может наблюдаться увеличение внутригрудных лимфоузлов, но их размеры редко превышают 1,5 см [22] (рис.9). Неспеци- фичной, но и нередкой находкой у пациентов ИЛФ может быть эмфизема легких (рис. 10). По данным V. Cottin и соавт., эмфизема обычно локализована в в/долях, в подавляющем боль- шинстве случаев представлена одновременно центрилобулярной и парасептальной формами, у 54% пациентов также имеются буллы, а у 47% - признаки легочной гипертензии [23]. Рентгенологический диагноз ИЛФ бывает особенно затруднен в период обострения забо- левания. При этом наряду с классическими Рис. 9 ИЛФ. Множественные лимфатические узлы бифуркационной и парааортальной групп, не сливающиеся между собой, размерами от 1 до 1,5 см. Рис. 10. Буллезная эмфизема в верхней доле правого легкого (красные стрелки) у пациента с ИЛФ. Сотовая дегенерация занимает большую часть нижних долей. Рис. 11. Обострение ИЛФ. В зонах «сотового легкого» - диффузное «матовое стекло», множественные участки консоли- дации (стрелки),соответствующие фокусам диффузного альвеолярного повреждения. симптомами появляются признаки диффузного альвеолярного повреждения, представленные массивными двусторонними зонами «матового стекла» и участками консолидации, часто пере- крывающими ретикулярные и сотовые измене- ния [24] (рис. 11). Функциональная диагностика: Для оценки функционального статуса и мониторинга тече- ния заболевания используются такие методы, как обычная спирометрия, бодиплетизмография, позволяющая измерить основные объемы легких, исследование диффузионной способности легких и тест с 6-минутной ходьбой. Характерными спи- рометрическими признаками для ИЛФ, как и дру- гих рестриктивных заболеваний легких, является снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ или FVC) при сохраненном или незначительно уменьшенном объеме форсирован- ного выдоха за 1 секунду, что приводит к увеличе- нию соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ. Также обычно снижаются общая емкость легких (ОЕЛ или TLC) и диффузионная способность легких (DLCO) [1]. Пропорционально тяжести заболевания умень- шается дистанция 6-минутной ходьбы, обычно сопровождающаяся десатурацией. Газовый состав артериальной крови отражает нарушение степени газообмена в легких. Снижение PaCO2 вначале происходит только при физических нагрузках, а в развернутой стадии болезни уже и в покое. Гипер- капния присоединяется в терминальной стадии. Инвазивная диагностика: Несмотря на то, что длительное время для диагностики ИЛФ исполь- зовались такие методы, как клеточный анализ жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и трансбронхиальная биопсия легких (ТББЛ), их роль в настоящее время ограничивается кру- гом пациентов, которым невозможно выпол- нить видеоторакоскопическую биопсию легкого (ВТСБ) из-за тяжести состояния или высокого риска осложнений [25]. Маленький размер мате- риала и его деформация при щипцовой ТББ часто не позволяют дифференцировать ИЛФ от НИП и экзогенного альвеолита [26]. Ценность дан- ных методов (ТББ, БАЛ) обусловлена не столько доказательством ИЛФ, сколько исключением других заболеваний, например экзогенного альве- олита (характерен лимфоцитоз БАЛ > 40-50%), саркоидоза легких (при ТББ из центральных зон легких и внутригрудных лимфоузлов), пневмо- цистной пневмонии, микобактериоза и грибко- вой инвазии [27]. Видеоторакоскопическая биоп- сия легких (ВТСБ) на сегодняшний день остается «золотым стандартом» получения полноценного гистологического материала для постановки диа- гноза ИЛФ [28]. Однако, как инвазивное хирур- гическое вмешательство, она не всегда может быть выполнена у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, имеющих противопоказания к операции, либо просто отказывающихся от проце- дуры. Кроме того, у небольшого числа пациентов по непонятным причинам после ВТСБ происхо- дит обострение ИЛФ [29]. Открытая биопсия лег- ких несет для пациентов с ИЗЛ существенно боль- шие риски, чем ВТСБ (30-дневная летальность 4,3 vs 2,1%, нелетальные осложнения 18,1 vs 9,6%) и может быть рассмотрена как диагностический инструмент только если потенциальная польза выше хирургических рисков [30]. Одним из обещающих войти в практику методов малоинвазивной биопсии для ИЗЛ является использование криозондов во время ФБС. Данная технология позволяет в течение нескольких секунд примораживать к введен- ному в патологическую зону зонду окружаю- щую ткань легких, которая затем извлекается через канал бронхоскопа. Размеры фрагмента легких примерно в 5 раз больше, чем при щип- цовой биопсии и не подвержены артефактам. Последний метаанализ, включивший 14 иссле- дований по криобиопсии при ИЗЛ, показал существенно большую диагностическую цен- ность данного метода, в том числе при ИЛФ, при сопоставимом с ТББЛ и существенно более низком, чем при ВТСБ числу осложнений (6,8% пневмоторакс, 0,3% кровотечения, 0,1% леталь- ный исход) [31]. Одним из ограничений данного метода является, в большинстве случаев необхо- димость интубации пациента.