Ecological factors in the formation of the Eurasian genogeographic landscape of the vitamin D receptor (VDR) gene

Full Text

Обоснование

Согласно современным данным роль витамина D не сводится к регуляции костного метаболизма: с последствиями недостатка и нарушений обмена витамина D связывают также ухудшение параметров углеводного и белкового обмена, снижение устойчивости к возбудителю туберкулёза, развитие аутоиммунных, сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний [1-6]. Важность витамина D для сохранения здоровья человека стимулирует исследования в области физиологии и генетики его метаболизма [7].

Усвоение органами – один из ключевых этапов усвоения витамина D. Даже высокая концентрация в сыворотке крови его метаболитов, в частности 25(OH)D (25-гидроксивитамина D), ещё не гарантирует, что ткани-мишени получат витамин в достаточном количестве: он может оказаться функционально неэффективным при низкой чувствительности к нему внутритканевого рецептора витамина D (vitamin D receptor – VDR). И наоборот – повышение чувствительности VDR может компенсировать малое содержание 25(OH)D [8].

Активность внутриклеточного рецептора витамина D контролируется геном VDR, локализованным на хромосоме 12g13.1. Однонуклеотидные замены (SNP) в функциональных участках этого гена влияют на усвоение минеральных веществ и, соответственно, на плотность костной ткани [9]. Самые распространенные SNP-мутации – локализованные между 8 и 9 экзонами ApaI (rs7975232), BsmI (rs1544410) и TaqI (rs731236), а также влияющая преимущественно на абсорбцию кальция в кишечнике SNP-мутация во 2 экзоне FokI (rs2228570, устаревшее обозначение rs10735810). Она эволюционно старше и относительно независима от неравновесно сцепленных между собой ApaI, BsmI и TaqI [10, 11].

Анализ литературы показал, что замена C→A*ApaI ассоциирована со снижением плотности костной ткани: у гетерозигот AC и гомозигот СС она ниже, чем у гомозигот АА [12]. Меньшей минеральной плотностью костной ткани и повышенным риском развития остеопороза отличаются (вне зависимости от пола) носители аллеля G*BsmI [13]. У носителей аллеля A*TaqI вне зависимости от возраста снижен показатель минеральной плотности костной ткани [12]. Замена A→G в стартовом кодоне FokI обусловливает синтез укороченного белка F: он включает на три аминокислоты меньше, чем содержащая 427 аминокислот исходная изоформа f. Укороченный белок F обладает повышенной транскрипционной активностью, а детерминирующий форму f аллель A*FokI ассоциирован со сниженной плотностью костной ткани [11, 13].

Основываясь на этих данных, можно рассматривать варианты C*ApaI, G*BsmI, A*TaqI и A*FokI как условно «рисковые» в отношении снижения минеральной плотности кости и развития патологий костной ткани: остеопороза, рахита, травматических и спонтанных переломов [8, 14]. С позиций эволюционной медицины [15, 16] следует ожидать, что носительство этих аллелей будет ярче проявляться при неблагоприятных условиях (в частности, при недостатке холекальциферола D3), а обусловленные этими полиморфизмами фенотипы с большей или меньшей интенсивностью будут элиминироваться под давлением факторов внешней среды.

Для проверки этой гипотезы мы исследовали частоты аллелей гена VDR в популяциях, различающихся по природным (климатическим) и антропоэкологическим (традиционный тип хозяйствования и питания) условиям проживания.

Цель исследования

Проведение анализа пространственной изменчивости частот вариантов C*ApaI, G*BsmI, A*TaqI и A*FokI гена VDR в популяциях Евразии с учетом влияния факторов окружающей среды.

Методы

Дизайн исследования

Данное исследование относится к когортным популяционным исследованиям.

Условия проведения исследования

В анализ включены материалы двух массивов данных.

1)     Собственные данные. Материалы (3441 образец ДНК) предоставлены Биобанком Северной Евразии (далее – Биобанк) [17].

2)     Литературные данные. Массив данных Биобанка Северной Евразии дополнен данными о коренном населении всей Евразии из литературных источников.

Критерии соответствия (отбора)

• Деперсонифицированные образцы биоматериалов, полученных от происходящих из одной популяции и не состоящих в родстве представителей коренного населения, в трех поколениях (включая бабушек и дедов), относящихся к данной этнической группе. В эту выборку вошли популяции Российской Федерации и сопредельных государств.
• Поиск публикаций осуществлялся по ключевым словам: VDR gene, vitamin D receptor polymorphism, C*ApaI (rs7975232), G*BsmI (rs1544410), A*TaqI (rs731236), A*FokI (rs2228570, rs10735810). В результате был сформирован массив из 224 публикаций.

Описание критериев соответствия

Отобранные на первом этапе публикации были подвергнуты отбору по следующим критериям:

• выборка объёмом не менее 20 человек включает только практически здоровых индивидов;
• этническая принадлежность обследованных указана или однозначно определяется;
• указана географическая локализация выборки;
• приведена вся необходимая статистика для описания выборки (средние значения и медианы признака, показатели вариабельности, размер выборки).

В результате из первичного массива публикаций отобраны 68 (библиография которых приведена в Приложении), причем указанные в них частоты полиморфизмов VDR приведены к единой форме обозначения аллелей.

Целевые показатели исследования

Основные показатели исследования – частоты исследуемых полиморфизмов и уровень инсоляции

Дополнительные показатели исследования – географические координаты условного центра локализации выборки; принадлежность популяции к расовому стволу (европеоиды, монголоиды).

Методы измерения целевых показателей

Генотипирование образцов ДНК проведено с использованием биочипа Infinium iSelect HD Custom BeadChip (Illumina, США) на платформе iScan (Illumina, США). Использовался кастомный (индивидуального дизайна) биочип, включивший маркер активности VDR. Расчет частот аллелей проведен с помощью языка программирования Python 3 и программного пакета PLINK 1.9 [18].

Карты пространственной изменчивости частот аллелей и гомозиготных генотипов для четырех полиморфизмов VDR созданы с помощью программного обеспечения GeneGeo 2.8 [19] методом средневзвешенной интерполяции с радиусом влияния 5000 км и значением степени весовой функции, равным 2.

Для оценки уровня инсоляции использовались суммарные значения ультрафиолетовой радиации при длине волны 280-315 нм, оказывающей физиологическое воздействие на организм человека и влияющей на образование холекальциферола (эритемная, или УФ-B радиация). Среднесуточные показатели УФ-B радиации (UV-B_mean; Дж/м²) на земной поверхности для трёх месяцев самого низкого уровня естественного освещения в году получены из глобального набора данных glUV [20], в котором избирались максимально близкие к центрам локализации популяций пункты метеонаблюдения. С применением программы ArcGIS Pro и инструмента Extract Values to Points (Spatial Analyst), каждому пункту наблюдения присвоено соответствующее значение УФ-B. Для исследованных популяций Евразии севернее экватора периоды минимальной естественной освещённости приходятся на зимние месяцы (конец ноября - начало февраля).

Статистические процедуры

Статистические методы

Анализ связи между частотами генетических полиморфизмов, географических координат популяций и показателей инсоляции проведен непараметрическим методом коэффициента ранговой корреляции Спирмена, используемым для признаков с распределением, отличающимся от нормального. Расчеты проведены на языке программирования Python с использованием программы Visual Studio Code. Заключение о достоверности различий принималось на уровне p-значения менее 0,05.

Результаты

Формирование выборки

При объединении собственных и литературных данных выборки из одной этнической группы, но разных географических локаций, сравнивались по частотам полиморфизмов A*TaqI, G*BsmI, C*ApaI и A*FokI. Если различия в частотах аллелей по любому из этих полиморфизмов превышали 10%, выборки рассматривались как относящиеся к разным популяциям данной этнической группы. Если же расхождения 10% порога не достигали, выборки объединялись в одну популяцию. В результате в итоговый массив данных вошли 140 укрупнённых популяций: 70 из коллекции Биобанка и 70 из литературных источников. Их список, географические координаты в десятичных градусах, частоты полиморфизмов VDR и источники данных представлены в Приложении, в таблице которого двумя звездочками обозначены объединенные по вышеописанному принципу этнические группы. Принадлежность выборок к большим европеоидной и монголоидной расам приведена согласно классификации, принятой в отечественной антропологии [Народы мира, 1988].

В большинстве публикаций приведена информация не обо всех четырех полиморфизмах VDR, поэтому количество исследованных образцов и этнических групп варьирует: A*TaqI – 6085 (43 группы); G*BsmI – 8420 (47 групп); C*ApaI – 5386 (37 групп); A*FokI – 8451 (53 группы).

Характеристики выборки

Исходная популяция, включающая практически здоровых индивидов (при использовании материалов публикаций – группы контроля).

Основные результаты исследования

Средние значения и диапазон изменчивости частот аллелей и гомозигот по «рисковым» вариантам полиморфизмов гена VDR в изученных популяциях Евразии приведены в таблице 1.

 

Таблица 1. Средние (Mean) и медианные (Median) значения и границы квартилей частот полиморфизмов гена VDR в коренном народонаселении Евразии

 

Полиморфизм и число выборок (n)	Частота носителей
	аллеля				гомозиготного генотипа
	Mean	Q1	Median	Q4	Mean	Q1	Median	Q4
C*ApaI (n=108)	0,47	0,44	0,51	0,57	0,26	0,19	0,26	0,32
G*BsmI (n=117)	0,67	0,59	0,65	0,77	0,50	0,35	0,42	0,59
A*TaqI (n=113)	0,73	0,64	0,69	0,81	0,58	0,41	0,48	0,66
A*FokI (n=123)	0,36	0,30	0,37	0,44	0,16	0,09	0,13	0,20

 

Результаты корреляционного анализа популяционных частот аллелей гена VDR с географической локализацией популяций и с суммарным уровнем УФ-B (эритемной) радиации за трёхмесячный период самого низкого уровня естественного освещения в году приведены в таблице 2.

 

Таблица 2. Ранговая корреляция Спирмена (Rsp) между частотами аллелей гена VDR и климато-географическими характеристиками популяций

 

	Ранговая корреляция частот аллелей гена VDR
Полиморфизм и число выборок (n)	с географической долготой локализации популяций (°E)		с географической широтой локализации популяций (°N)		с эритемной радиацией (УФ-Bmean)
	Rsp	p	Rsp	p	Rsp	p
C*ApaI (n=108)	0,461	0,001	0,282	0,003	-0,269	0,005
G*BsmI (n=117)	0,708	0,000	0,223	0,015	-0,183	0,048
A*TaqI (n=113)	0,640	0,000	0,175	0,064	-0,153	0,105
A*FokI (n=123)	-0,222	0,013	0,230	0,016	-0,221	0,014

 

Обозначения: жирным шрифтом выделены достоверные корреляции (p<0,05), курсивом обозначены корреляции с p>0,05.

 

Популяционные частоты всех полиморфизмов значимо коррелируют с географической долготой локализации выборки. Носительство аллелей C*ApaI, G*BsmI, A*TaqI в восточном направлении нарастает (p<0,01), тогда как частоты A*FokI проявляют противоположный тренд: рост частоты с востока на запад (p<0,05).

Заметно ниже уровень корреляций частот аллелей гена VDR с географической широтой. С юга на север носительство полиморфизмов C*ApaI, G*BsmI и A*FokI нарастает (p<0,05). С этой тенденцией согласуется и слабая (Rsp=0,175) корреляция A*TaqI с широтой, хотя уровень достоверности и не достигает пятипроцентного уровня (p=0,064).

Корреляция частот полиморфизмов VDR с уровнем эритемной радиации по модульным значениям очень близка к корреляциям, для пары признаков широта-УФ-B, хотя и противоположна им по знаку. Это означает, что доля носителей «рисковых» аллелей в регионах с более высокой инсоляцией снижается (для A*TaqI корреляция слабее и не достигает уровня достоверности).

Поскольку диапазон изменчивости частот «рисковых» аллелей и гомозигот в популяциях Евразии очень высок (табл. 1), результаты корреляционного анализа (табл. 2) дают самое обобщённое представление о связи полиморфизмов VDR с географическими и климатическими (УФ-B) характеристиками популяций. Выявить детали и наметить пути анализа полученных данных удается с помощью геногеографических карт (рисунки 1-4).

Визуализация пространственной изменчивости показала, что специфику пространственного распределения полиморфизмов ApaI, BsmI и TaqI более четко отражают карты геногеографические карты гомозиготных генотипов «рисковых» вариантов, тогда как для FokI более выразительна геногеографическая карта «рискового» аллеля A*FokI.

Геногеография ApaI. При средней для Евразии частоте аллеля C*ApaI (q=0,47) (табл. 1), его частота в самых южных популяциях снижается до полного отсутствия у египтян (q=0,0) (рис. 1, a). Соответственно, популяции Южной Европы, Закавказья, Индийского субконтинента, Передней и Юго-Западной Азии характеризуются очень низкой частотой генотипа CC*ApaI (0,01≤q≤0,25). Область умеренных частот CC*ApaI (q≤0,40) включает Западную, Центральную и Восточную Европу, север Западной Сибири, Среднюю Азию и северо-восточные (прибрежные) регионы Китая. Все популяции со сравнительно высокой частотой CC*ApaI (q≥0,35) локализованы в Азии, восточнее 60°E (рис. 1, b).

Геногеография BsmI. Общий тренд пространственной изменчивости полиморфизма BsmI (рис. 2, a, b) повторяет рассмотренный выше (рис. 1, a), отличаясь более высокой средней частотой аллеля G*BsmI (q=0,67) и генотипа GG*BsmI (q=0,50). В Европе частота GG*BsmI в среднем (q=0,60) близка к евразийской, но значительно варьирует (0,0≤q≤0,64): например, в популяциях белорусов 0,17≤q≤0,43; в средиземноморском регионе колеблется от полного отсутствия у египтян (q=0) и очень низких значений у сербов (q=0,09) и 0,16≤q≤0,39 у итальянцев. Восточнее 60°E прослеживается плавное повышение частоты GG*BsmI до максимальной (q=0,96) у охотских эвенов и эвенков Амура. В целом, географическая изменчивость BsmI отражает принадлежность популяций к большим расовым группам: снижение частоты GG*BsmI у европеоидов и нарастание частоты у монголоидов (рис. 2, b).

Геногеография TaqI. Аллель A*TaqI практически на всей территории Евразии встречается с высокой частотой (в среднем q=0,73) (табл. 1; рис. 3, a). Нарастание частоты с юга на север выражено слабее, чем для остальных рассматриваемых полиморфизмов VDR (табл. 2), хотя тенденция сохраняется и для A*TaqI. Геногеографическая карта генотипа AA*TaqI (рис. 3, b) подтверждает снижение его носительства в популяциях средиземноморского региона (южные итальянцы, греки, армяне, египтяне) и центральных областях Индии.

Геногеография FokI. Средняя частота гомозиготного генотипа AA*FokI в коренном населении Евразии невысока (q=0,16) и вариабельность частоты ниже, чем у других вариантов гена VDR (рис. 4, b). Поэтому информативнее рассмотреть геногеографию не гомозиготного генотипа, а аллеля A*FokI (рис. 4, a).

При невысокой (q=0,36) средней для Евразии частоте аллеля A*FokI от других полиморфизмов VDR его отличает мозаичность распределения (рис. 4, a). Очень высока частота A*FokI (0,66≤q≤1,00) у южных европеоидов: болгар, курдов, индийцев предгорий Гималаев, бенгальцев. При этом в других географически и этнически близких популяциях (турки западных регионов Малой Азии, народы Центральной и Южной Индии) его частота очень низка (0,11≤q≤0,3) (Приложение 1). Ярко выраженную зону низких частот A*FokI (0,2≤q≤0,3) образуют популяции ливийцев, сирийцев, иранцев, арабов побережья Персидского залива, а также популяции Индийского полуострова, где частота аллеля заметно снижается в южном направлении. Низкие частоты A*FokI характерны для коренного населения Южной и Центральной Сибири (тофалары, тувинцы, буряты), Западной Сибири (ханты, манси, ненцы), Камчатки и Чукотки (рис. 4, a).

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Согласно полученным результатам, популяционные частоты полиморфизмов ApaI, BsmI, TaqI и FokI гена VDR коррелируют с географической локализацией выборок и доступностью эритемной (УФ-B) радиации в зимнее время (табл. 3). Однако значения географической широты и уровня эритемной радиации в области локализации выборки (Приложение 1) тесно связаны (Rsp=-0,99; p<0,001), поэтому фактор географической широтности (°N) как избыточный можно из рассмотрения исключить. Соответственно, наиболее важным показателем оказывается отрицательная корреляция частоты полиморфизмов VDR с уровнем УФ-B радиации в периоды с малым уровнем инсоляции, критические для продукции холекальциферола D3 (табл. 2). Этот результат подтверждает положенную в основу исследования гипотезу, согласно которой при хроническом недостатке витамина преимущество получают фенотипы с более высокой чувствительностью тканей к витамину D, а доля носителей «рисковых» аллелей VDR снижается.

Ограничения исследования

Учитывая неравномерность распределения популяций по традициям природопользования в «восточной» и «западной» зонах, следует рассматривать вероятность корреляции полиморфизмов VDR с расовой принадлежностью как опосредованную влиянием «внешних» факторов, в частности, характером питания и доступностью содержащих витамин D продуктов.

В пользу этого свидетельствует распределение аллелей гена VDR в монголоидных популяциях, где принадлежность к типу природопользования оказывается значимым фактором для частот полиморфизмов G*BsmI и A*FokI (p=0,02). Носительство G*BsmI у скотоводов ниже, чем у охотников (p=0,02). По частотам A*FokI скотоводы и охотники не различаются, но обе эти группы достоверно (p<0,05) отстают от монголоидов-земледельцев [8]. Провести подобный анализ в европеоидных популяциях не удалось, поскольку все они представлены земледельческими популяциями. Но межрасовое сравнение популяций земледельцев показало, что носительство G*BsmI и A*FokI у монголоидов выше, чем у европеоидов (p<0,01 в обоих случаях), что свидетельствует о меньшем давлении отбора на эти аллели в монголоидных группах [8].

Объяснять описанные различия влиянием только расовой принадлежности нельзя: они могут быть обусловлены влиянием нескольких факторов. В противоположность Европе, уровень УФ-B-облучения в пригодных для интенсивного земледелия регионах Азии выше [20]. Соответственно, повышенный уровень продукции холекальциферола D3 у земледельцев-монголоидов может снижать роль тканевого рецептора витамина D (VDR) в поддержании гомеореза костной ткани. Кроме того, культуры земледельцев Азиатского региона позволяли включать в рацион больше кальцийсодержащих продуктов (свежей зелени, кунжута, фасоли), что могло дополнительно снижать селективное давление в отношении полиморфизма FokI как преимущественного детерминанта абсорбции кальция [10, 11].

Интерпретация результатов исследования

Нарастание частот C*ApaI, G*BsmI и A*TaqI отчётливо выражено в западно-восточном направлении (табл. 2): значения корреляции Спирмена между носительством аллеля и географической долготой (°E) локализации выборки варьируют в пределах 0,46-0,71 (p<0,01), что может свидетельствовать в пользу того, что в «восточных» популяциях сниженная активность VDR подвергалась меньшему давлению отбора, чем в «западных». Клинальная изменчивость частот A*FokI выражена иначе (табл. 2): она слабее и противоположна по знаку (Rsp=-0,22; p<0,05). Эти отличия соответствуют физической (локализация в разных экзонах) и, вероятно, функциональной независимости FokI от остальных полиморфизмов [10, 11], что косвенно подтверждает гипотезу участия FokI в реакции тканей и органов-мишеней не только на витамин D, но и на другие компоненты минерального обмена в костной ткани [8].

В геногеографическом ландшафте полиморфизмов VDR явно проглядывает влияние расовой (европеоидность – монголоидность) принадлежности популяций.

Конечно, невысокая частота гомозиготы CC*ApaI характерна и для европеоидных групп (включая уральскую расу), и для земледельческих популяций континентального Китая (рис. 1, b). Но, с другой стороны, практически все выборки со сравнительно высокой (q≥0,35) частотой CC*ApaI относятся к монголоидам. Концентрация генотипа нарастает у коренного населения резко континентальной климатической зоны (казахов, южных алтайцев, монголов, якутов, достигая у бурят максимального значения q=0,79) и в высокоширотных популяциях (эвены, эвенки, коряки, чукчи). Отметим повышение частот CС*ApaI в зоне муссонного климата: у японцев, корейцев, населения Тайваня, народов Амура, нивхов (рис. 1, b). Также к населению муссонной зоны относится единственная европеоидная выборка азиатского региона (население индийского штата Уттар-Прадеш, расположенного в предгорьях Гималаев) со значительной (q=0,44) частотой CC*ApaI.

В геногеографии полиморфизма BsmI еще ярче, чем для ApaI, проявляется клинальная изменчивость запад-восток и четче выражена принадлежность популяций к большим расовым группам: снижение частоты GG*BsmI у европеоидов и ее нарастание у монголоидов (рис. 2, b).

Корреляции полиморфизмов TaqI с показателями географической широты и уровня УФ-B радиации не достигают уровня значимости р=0,05 (табл. 2), что подтверждается и картографически (рис. 3, b). Геногеография AA*TaqI отвечает локализации крупных расовых групп Евразии (европеоиды/монголоиды) наряду с трендом нарастания частоты AA*TaqI с запада на восток: от коренного населения Кавказа (0,25≤q≤0,30) и Европы (0,3≤q≤0,5) до максимальных частот у тофаларов юго-востока Сибири (q=0,94), в популяциях китайцев (как КНР, так и Тайваня), корейцев, Центральной Сибири (якуты) и Дальнего Востока (чукчи, коряки, эвены Камчатки и Приохотья). Отметим также высокую (q=0,74) частоту AA*TaqI в выборке ненцев НАО.

При невысокой средней для Евразии частоте A*FokI (q=0,36, табл. 1), территорию Европы можно характеризовать как область умеренно повышенной частоты этого полиморфизма (рис. 4, a). Причины очень высокой частоты A*FokI у южных европеоидов - от Балкан к Курдистану, Северной Индии и Бангладеш - требуют особого исследования. Небольшое снижение частот аллеля наблюдается в популяциях Передней Азии, Кавказа, Средиземноморского региона, в различных группах арабов и населения Индии. В целом, популяции как европеоидного, так и монголоидного происхождения вне территории Европы характеризуются умеренным снижением частоты A*FokI, особенно в Северо-Восточной Азии. Это подтверждается отрицательной корреляцией частот A*FokI с географической долготой (°E) локализации выборок (табл. 2). В целом, несмотря на сглаженность проявлений, пространственное распределение частот аллеля A*FokI не противоречит паттернам других полиморфизмов VDR: его связь с географической широтой локализации группы и уровнем инсоляции такая же, как и для C*ApaI и G*BsmI гена VDR. При этом клинальная изменчивость частот аллеля A*FokI в направлении запад-восток противоположна описанной для других полиморфизмов гена VDR (табл. 2), что позволяет рассматривать носительство A*FokI как европеоидный расовый признак и искать причины его менее интенсивной элиминации в экологических условиях Европы.

Наши результаты дополняют и детализируют опубликованную информацию о межрасовых различиях в частотах носительства аллелей гена VDR в популяциях Евразии. Значительная часть таких публикаций дала материал для построения таблицы Приложения, но работ аналитического характера немного [8, 11, 14, 21-23], и они не раскрывают с необходимой полнотой причины этнического и расового полиморфизма гена VDR. Даже ведущие специалисты в данной области ограничиваются туманными высказываниями относительно того, что «различия в частоте аллелей VDR между этническими группами, скорее всего, являются результатом эволюционных процессов и генетического взаимодействия популяций» [11, c.148].

Наши данные (табл. 2, рис. 1-4) дают основание полагать, что распределение полиморфизмов VDR в современных и близких к современности популяциях могло формироваться под влиянием целого ряда факторов.

Прежде всего, это относительно независимое формирование регуляторных комплексов оптимизации костного метаболизма в географических группах, сложившихся вскоре после разделения больших расовых стволов. Проверку этого предположения в дальнейшем следует вести, используя данные молекулярной палеоантропологии, а также исследуя связи между носительством аллелей гена VDR и вкладом восточноевразийской («монголоидной») и западноевразийской («европеоидной») предковых компонент (ADMIXTURE) в генофонды популяций.

Другая группа факторов обусловлена особенностями традиционного природопользования и питания, слабо связанными с расовой принадлежностью. При низкой инсоляции недостаток холекальциферола D3 может компенсироваться получаемым с пищей эргокальциферолом D2. Поскольку метаболизм и холе-, и эргокальциферола ведёт к образованию функционально активного 25(OH)D [1, 5], в организме поддерживается достаточно высокое содержание этого вещества. Это снижает селективную поддержку высокой чувствительности рецептора витамина D и, соответственно, элиминация «рисковых» аллелей C*ApaI, G*BsmI, A*TaqI и A*FokI проявляется слабее.

Связь и D-витаминного статуса, и частот полиморфизмов VDR с характером традиционного природопользования и питания показана в ряде работ [8, 24-28].

 Рассматривая с учётом этого фактора клинальную изменчивость частот аллелей гена VDR (рис. 1-4), можно отметить, что популяции «западного» экстремума в основном локализованы в умеренных и южных широтах, то есть в регионах, пригодных для земледелия и зерноводства. Несмотря на локальные варианты, традиционное питание групп «земледельческого» типа характеризуется преимущественным потреблением углеводной пищи с невысоким содержанием витамина D [29]. В противоположность этому, популяции «восточного» экстремума аллелей гена VDR рассеяны в зонах муссонного, континентального, субарктического и арктического климата. Экологическое разнообразие регионов обусловило различия в характере природопользования. В результате у земледельцев, скотоводов степного и северного типа, охотников-рыболовов таёжной и тундровой зон, морских зверобоев крайнего Северо-Востока сложились системы жизнеобеспечения и питания с разным доступом к продуктам, богатым эргокальциферолом D2.

В целом полученные результаты, вне всякого сомнения, указывают в первую очередь на высокий вклад экологических факторов в формирование географического распределения полиморфизмов VDR в популяциях Евразии.

Заключение

Согласно полученным данным, население Евразии характеризуется высоким разнообразием частот полиморфизмов гена VDR и потенциально «рисковых» аллелей C*ApaI (rs7975232), G*BsmI (rs1544410), A*TaqI (rs731236) и A*FokI (rs2228570), носительство которых ассоциировано с повышенным риском снижения минеральной плотности кости, патологий костной ткани, травматическим и спонтанным переломам.

Популяционные частоты полиморфизмов ApaI, BsmI и FokI гена VDR связаны отрицательной корреляцией с уровнем ультрафиолетового облучения в диапазоне 280-315 нм (эритемная, или УФ-B радиация) в трёхмесячный период наименьшей инсоляции.

Популяционные частоты всех рассмотренных полиморфизмов VDR коррелируют с географической долготой локализации выборки. Концентрация аллелей C*ApaI, G*BsmI, A*TaqI нарастает в восточном направлении, тогда как доля носителей A*FokI, напротив, увеличивается с востока на запад.

Выявленное распределение полиморфизмов VDR указывает на влияние принадлежности популяций к европеоидному и монголоидному крупным расовым стволам. Однако, учитывая связь частот аллелей гена VDR с характером традиционного природопользования и питания [Козлов и др., 2025], на современном этапе исследований необходимо рассматривать изменчивость частот VDR как обусловленную в первую очередь влиянием комплекса экологических факторов, включающего уровень инсоляции (УФ-B радиации), характер питания и доступность содержащих витамин D продуктов.

About the authors

Maria M. Voronina

Bochkov Research Centre for Medical Genetics

Author for correspondence.
Email: mybfisanihilist@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-6840-7926
SPIN-code: 3534-3417

Assistant researcher

Russian Federation, 115522, Russia, Moscow, Moskvorechye st., 1

Andrey I. Kozlov

Anuchin Research Institute and Museum of Anthropology

Email: dr.kozlov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6710-4862
SPIN-code: 2638-5395

PhD, Dr.Sci (Biol.), Leading Researcher

Russian Federation, 125009, Russia, Moscow, Mokhovaya st., 11

Galina G. Vershubskaya

Anuchin Research Institute and Museum of Anthropology

Email: ggver@ya.ru
ORCID iD: 0000-0003-2452-1532
SPIN-code: 1172-4138

Researcher

Russian Federation, 125009, Russia, Moscow, Mokhovaya st., 11

Elena G. Nagornaya

National Research University Higher School of Economics

Email: egnagornaya@hse.ru
ORCID iD: 0009-0009-2984-573X
SPIN-code: 3960-3578

Senior lecturer

Russian Federation, 101000, Russia, Moscow, Myasnitskaya st., 20

Elena V. Balanovska

Bochkov Research Centre for Medical Genetics

Email: balanovska@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3882-8300
SPIN-code: 3248-1238

PhD, professor, head of the Human Population Genetics Laboratory

Russian Federation, 115522, Russia, Moscow, Moskvorechye st., 1

References

Supplementary files