Center for Transgenesis and Genome Editing
Центр трансгенеза и редактирования генома
Center for Transgenesis and Genome Editing
Центр трансгенеза и редактирования генома
Center for Transgenesis and Genome Editing
Центр трансгенеза и редактирования генома
Center for Transgenesis and Genome Editing
Центр трансгенеза и редактирования генома
Cand. Sci. (Biology), Center for Transgenesis and Genome Editing
канд. биол. наук, Центр трансгенеза и редактирования генома
Cand. Sci. (Biology), Center for Transgenesis and Genome Editing
канд. биол. наук, Центр трансгенеза и редактирования генома
Cystinuria is an inherited disorder caused by impaired reabsorption of cystine and dibasic amino acids—ornithine, lysine, and arginine—in the proximal renal tubules. Ornithine, arginine, and lysine are highly soluble in urine, but the solubility of cystine depends on pH and is low under physiological conditions. The genetic basis of cystinuria involves mutations in the SLC3A1 gene (encoding the heavy subunit rBAT of the Na+-independent amino acid transporter (rBAT-b0,+AT) and the SLC7A9 gene (encoding the light subunit b0,+AT). Dysfunction of the rBAT-b0,+AT transporter leads to excessive cystine excretion, promoting urine supersaturation, crystallization, and the formation of cystine stones. Mutations in SLC7A9 exhibit a broad inheritance spectrum, ranging from recessive to dominant. Mutations in SLC3A1 are usually considered autosomal recessive; heterozygous carriers of these mutations mostly have a normal urinary amino acid profile, whereas homozygotes exhibit various symptoms of cystinuria. Accumulating clinical evidence reveals genotypic–phenotypic discordance that challenges this classical model. This review systematizes atypical cases where heterozygous carriers of pathogenic SLC3A1 mutations manifest recurrent cystine stones and hypercystinuria, whereas family members with identical mutations remain asymptomatic. Notably, approximately 10% of patients lack detectable mutations in the coding regions of these genes, suggesting the potential involvement of non-coding regulatory regions or modifier genes, including but not limited to SLC7A10 (ASC1), SLC1A5 (ASCT2), and SLC7A13 (AGT1). The review concludes that additional methods, such as whole-genome sequencing of well-characterized families, are necessary to identify these hidden genetic factors, improve diagnostic accuracy, and better understand the molecular mechanisms underlying cystinuria.
Цистинурия — это наследственное заболевание, обусловленное нарушением реабсорбции цистина и двухосновных аминокислот — орнитина, лизина и аргинина — в проксимальных канальцах почек. К развитию цистинурии приводят мутации в гене SLC3A1 (кодирует тяжёлую субъединицу rBAT натрий-независимого переносчика аминокислот rBAT-b⁰,+AT) и в гене SLC7A9 (кодирует лёгкую субъединицу b⁰,+AT). Орнитин, аргинин и лизин хорошо растворимы в моче, тогда как растворимость цистина зависит от pH и при физиологических значениях является низкой. Дисфункция переносчика rBAT-b⁰,+AT приводит к избыточной экскреции цистина, способствуя перенасыщению мочи, кристаллизации цистина и образованию цистиновых камней. Мутации в гене SLC7A9 демонстрируют как рецессивный, так и доминантный типы наследования. Мутации в гене SLC3A1 обычно рассматриваются как аутосомно-рецессивные, и гетерозиготные носители этих мутаций в большинстве случаев имеют нормальный аминокислотный профиль мочи, тогда как у гомозиготных пациентов проявляются различные симптомы цистинурии. Накопление клинических данных в сочетании с данными генетических исследований пациентов выявляет генотип-фенотипические несоответствия, которые противоречат этой классической модели. Данный обзор систематизирует атипичные случаи, в которых у гетерозиготных носителей патогенных генетических вариантов в гене SLC3A1 наблюдаются рецидивирующие цистиновые камни и гиперцистинурия, тогда как члены их семей с идентичными мутациями остаются бессимптомными. Примечательно, что примерно у 10% пациентов с цистинурией не обнаруживается каких-либо патогенных генетических вариантов в кодирующих областях генов SLC3A1 и SLC7A9, что предполагает потенциальное наличие нарушений в некодирующих регуляторных регионах или в генах-модификаторах, в число которых могут входить SLC7A10 (ASC1), SLC1A5 (ASCT2) и SLC7A13 (AGT1). В обзоре сделан вывод, что для выявления этих скрытых генетических факторов, улучшения диагностики и более глубокого понимания молекулярных механизмов цистинурии необходимо применение дополнительных методов исследования, таких как полногеномное секвенирование пациентов и их родственников.