Ecological geneticsEcological geneticsЭкологическая генетика1811-09322411-9202Eco-Vector706210.17816/ecogen15413-18Human ecological geneticsЭкологическая генетика человекаResearch ArticlePolymorphism of the genes encoding for the carnitine acyltransferases in native populations of SiberiaПолиморфизм генов карнитин-ацилтрансфераз у коренного населения CибириMalyarchukBoris A.МалярчукБорис Аркадьевич
Russian Federation

Dr Sci Biol, Head of Genetics Laboratory

доктор биологических наук, заведующий лабораторией генетики

malyarchuk@ibpn.ruDerenkoMiroslava v.ДеренкоМирослава Васильевна
Russian Federation

Dr Sci Biol, Principal Investigator, Genetics Laboratory

доктор биологических наук, главный научный сотрудник, лаборатория генетики

mderenko@mail.ruInstitute of Biological Problems of the North, Far Eastern Branch of Russian Academy of SciencesФГБУН «Институт биологических проблем Севера» Дальневосточного отделения РАН2512201715413181110201731102017Copyright ©; 2017, Malyarchuk B.A., Derenko M.v.Copyright ©; 2017, Малярчук Б.А., Деренко М.В.2017Malyarchuk B.A., Derenko M.v.Малярчук Б.А., Деренко М.В.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journals.eco-vector.com/ecolgenet/article/view/7062

Background. Exome polymorphism is a rich source of information on the structure and function of proteins and metabolic pathways. The traditional diet of native populations of Northeast Asia (Eskimos, Chukchi and Koryaks) is enriched with fatty acids, which presupposes the existence of adaptive rearrangements of the lipid metabolism system among northern aborigines. Carnitine acyltransferases are the most important group of enzymes that metabolize fatty acids.

Materials and methods. To study adaptive changes in the genes encoding for the carnitine acyltransferases, we performed a screening of polymorphisms in the exons of CPT1A, CPT1B, CPT1C, CPT2, CRAT, and CROT genes in various populations of native inhabitants of Siberia.

Results. In exons of five genes (with the exception of CROT), 16 non-synonymous substitutions were identified. Of these, three substitutions were detected at high frequencies in populations of Northeast Asia (in Eskimos, Chukchi and Koryaks): at the loci rs80356779 of the CPT1A gene (replacement of P479L) and rs763273578 of the CPT1C gene (T740A), as well as a new polymorphism at position 131866581 of chromosome 9 at the CRAT gene (S99F). Exome analysis showed that among native populations of Northeast Asia, new non-synonymous substitutions with high pathogenicity indices appeared in the genes of energy metabolism and lipid exchange (genes GK2, ABHD6, NCOA2, OSPL3, LRP10, TTN, and PTTG2).

Conclusion. It is assumed that new variants of non-synonymous polymorphism arose as a result of genetic adaptation of native peoples to the extremely cold climate and a specific “Arctic” diet of aborigines of the Far North.

Полиморфизм экзомов служит богатым источником информации о структуре и функционировании белков и метаболических путей. Традиционная диета коренного населения Северо-Востока Азии (эскимосов, чукчей и коряков) обогащена жирными кислотами, что предполагает наличие у северных аборигенов адаптивных перестроек системы метаболизма липидов. Карнитин-ацилтрансферазы являются важнейшей группой ферментов, метаболизирующих жирные кислоты. Для исследования адаптивных изменений генов, кодирующих карнитин-ацилтрансферазы, нами проведен скрининг полиморфизма в экзонах генов CPT1A, CPT1B, CPT1C, CPT2, CRAT и CROT в различных популяциях коренного населения Сибири. В экзонах пяти генов (за исключением CROT) выявлено 16 несинонимичных замен. Из них три замены обнаружены с высокими частотами в популяциях Северо-Восточной Азии (у эскимосов, чукчей и коряков): в локусах rs80356779 гена CPT1A (замена P479L) и rs763273578 гена CPT1C (T740A), а также новый вариант полиморфизма в позиции 131866581 хромосомы 9 гена CRAT (S99F). Анализ экзомов показал, что среди коренного населения Северо-Востока Азии распространены новые несинонимичные замены с высокими индексами патогенности, появившиеся в генах энергетического метаболизма и липидного обмена (гены GK2, ABHD6, NCOA2, OSPL3, LRP10, TTN, PTTG2). Предполагается, что новые варианты несинонимичного полиморфизма возникли в результате адаптации коренного населения к экстремальным условиям природной среды и специфической «арктической» диете аборигенов Крайнего Севера.

exomehuman populationscarnitine acyltransferasesadaptive evolutionSiberiaэкзомпопуляции человекагены карнитин-ацилтрансферазадаптивная эволюцияСибирьИсследование выполнено при финансовой поддержке программы фундаментальных исследований президиума РАН «Поисковые фундаментальные научные исследования в интересах развития Арктической зоны Российской Федерации». Авторы благодарны докторам Т. Кивисилд (T. Kivisild) и Ф. Клементе (F. Clemente) (Кембриджский университет, Англия) за помощь в работе.1. Jogl G, Hsiao YS, Tong L. Structure and function of carnitine acyltransferases. Annals of New York Academy of Sciences. 2004;1033:17-29. doi: 10.1196/annals.1320.002.2. Van der Leij FR, Huijkman NC, Boomsma C, et al. Genomics of the human carnitine acyltransferase genes. Molecular Genetics and Metabolism. 2000;71:139-53. doi: 10.1006/mgme.2000.3055.3. Clemente FJ, Cardona A, Inchley CE, et al. A selective sweep on a deleterious mutation in the CPT1A gene in Arctic populations. American Journal of Human Genetics. 2014;95(5):584-589. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.09.016.4. Pagani L, Lawson DJ, Jagoda E, et al. Genomic analyses inform on migration events during the peopling of Eurasia. Nature. 2016;538:238-242. doi: 10.1038/nature19792.5. Adzhubei I, Jordan DM, Sunyaev SR. Predicting functional effect of human missense mutations using PolyPhen-2. Current Protocols in Human Genetics. 2013;7, Unit 7.20. doi: 10.1002/0471142905.hg0720s76.6. Zhou S, Xiong L, Xie P, et al. Increased missense mutation burden of fatty acid metabolism related genes in Nunavik Inuit population. PLoS ONE. 2015;10: e0128255. doi: 10.1371/journal.pone.0128255.7. Малярчук Б.А., Деренко М.В., Денисова Г.А., Литвинов А.Н. Распространенность арктического варианта гена CPT1A в популяциях коренного населения Сибири // Вавиловский журнал генетики и селекции. – 2016. – № 20. – С. 571–575. [Malyarchuk BA, Derenko MV, Denisova GA, Litvinov AN. Distribution of the arctic variant of the CPT1A gene in indigenous populations of Siberia. Vavilov Journal of genetics and breeding. 2016;(20):571-575. (In Russ.)]. doi: 10.18699/VJ16.130.8. Smolnikova MV, Tereshchenko SY, Freidin MB. The “Arctic variant” specific mutation P479L in CPT1A gene predisposing to carnitine palmitoyltransferase-1A deficiency in two Russian far north aboriginal populations: A retrospective genotyping of newborn screening cards. Molecular Genetics and Metabolism. 2015;114:341. doi: 10.1016/j.ymgme.2014.12.308.9. Lemas DJ, Wiener HW, O’Brien DM, et al. Genetic polymorphisms in carnitine palmitoyltransferase 1A gene are associated with variation in body composition and fasting lipid traits in Yup’ik Eskimos. Journal of Lipid Research. 2012;53:175-184. doi: 10.1194/jlr.P018952.10. Rajakumar C, Ban MR, Cao H, et al. Carnitine palmitoyltransferase IA polymorphism P479L is common in Greenland Inuit and is associated with elevated plasma apolipoprotein A-I. Journal of Lipid Research. 2009;50:1223-1228. doi: 10.1194/jlr.P900001-JLR200.11. Greenberg CR, Dilling LA, Thompson GR, et al. The paradox of the carnitine palmitoyltransferase type Ia P479L variant in Canadian Aboriginal populations. Molecular Genetics and Metabolism. 2009;96:201-207. doi: 10.1016/j.ymgme.2008.12.018.12. Muoio DM, Noland RC, Kovalik JP, et al. Muscle-specific deletion of carnitine acetyltransferase compromises glucose tolerance and metabolic flexibility. Cell Metabolism. 2012;15:764-777. doi: 10.1016/j.cmet.2012.04.005.13. Miyagawa T, Kawashima M, Nishida N, et al. Variant between CPT1B and CHKB associated with susceptibility to narcolepsy. Nature Genetics. 2008;40:1324-8. doi: 10.1038/ng.231.14. Chen Y, Mizuguchi H, Yao D, et al. Thermolabile phenotype of carnitine palmitoyltransferase II variations as a predisposing factor for influenza-associated encephalopathy. FEBS Letters. 2005;579:2040-2044. doi: 10.1016/j.febslet.2005.02.050.15. Nomura DK, Long JZ, Niessen S, et al. Monoacylglycerol lipase regulates a fatty acid network that promotes cancer pathogenesis. Cell. 2010;140:49-61. doi: 10.1016/j.cell.2009.11.027.16. Weber-Boyvat M, Zhong W, Yan D, Olkkonen VM. Oxysterol-binding proteins: functions in cell regulation beyond lipid metabolism. Biochemical Pharmacology. 2013;86:89-95. doi: 10.1016/j.bcp.2013.02.016.17. Wang C, JeBailey L, Ridgway ND. Oxysterol-binding-protein (OSBP)-related protein 4 binds 25-hydroxycholesterol and interacts with vimentin intermediate filaments. Biochemical Journal. 2002;361:461-472.PMCID: PMC1222328.