Endothelial dysfunction in pathogenesis of preeclampsia

Cover Page

Abstract


Preeclampsia is a severe complication of 2-25 % of pregnancies. Causes and mechanisms of preeclampsia are still unclear. Researchers treat endothelial dysfunction like the main cause of pathological disturbances that determine the severity of preeclampsia clinical symptoms. The main objective of this review is to summarize the researches datas of endothelial dysfunction in preeclampsia development.

Введение Гестоз - это осложнение беременности, характеризующееся протеинурией, гипертензией и отеками, и приводящее к развитию полиорганной недостаточности. Частота гестоза колеблется в разных странах от 2 до 25 % всех беременностей [4, 11, 34, 35, 43, 45, 47, 67] и в среднем составляет, по данным ВОЗ, около 10 % [16]. В России, по данным на 2013 год, она составила 16,7 % [17]. Как в России, так и во всем мире гестоз занимает третье место в структуре материнской смертности после кровотечений и инфекционно-септических осложнений [28, 74]. В ряде исследований показано, что гестоз повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [6, 26, 34, 35, 40, 43, 45, 55, 61, 64, 66, 72] и хронических болезней почек [6, 26, 43]. История изучения гестоза насчитывает более двух тысячелетий. Первое описание эклампсии как заболевания беременных, симптомы которого сходны с эпилепсией, принадлежит перу Гиппократа и относится к IV в. до н. э. [2]. Однако, несмотря на многочисленные исследования, причины и механизмы развития этого серьезного осложнения второй половины беременности до сих пор до конца не ясны. Достоверно известно лишь то, что центральным звеном в патогенезе гестоза является плацента. При гестозе в плаценте происходят изменения на микроструктурном уровне. Так, K. Saleem Alkasiy et al. в ходе исследования ткани плаценты с помощью электронного микроскопа выявили морфологические изменения в сосудах плаценты при гестозе: истончение базальной мембраны эндотелия, повреждение интимы сосудов, отложение фибрина и коллагена в стенке сосудов, внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов, формирование пикнотических и протеиновых везикул в капиллярах и трофобласте, гиалинизацию и апоптоз клеток трофобласта, - что в конечном итоге приводит к нарушению проницаемости сосудистой стенки, развитию гипоксии и ишемии в ткани плаценты [71]. Впервые же изменения в плаценте, включающие атероз сосудов и диффузную сосудистую обструкцию (отложение депозитов фибрина, истончение интимы, некроз и повреждение эндотелия), были описаны в 1945 году [61]. Гипотезу о том, что гестоз является результатом высвобождения плацентой циркулирующих факторов, приводящих к распространенной сосудистой эндотелиальной дисфункции, впервые в 1989 году выдвинули Roberts и Taylor et al. [67]. В настоящее время общепризнанным является тот факт, что гестоз - это острый эндотелиоз мелких артериальных сосудов, в результате которого нарушаются реологические и коагуляционные свойства крови [2, 4, 18, 30]. Эндотелиальная дисфункция при гестозе Эндотелий сосудов представляет собой однослойный специализированный пласт клеток, выстилающих внутреннюю поверхность стенки сосудов и выполняющих барьерную, транспортную, метаболическую и эндокринную функции. Эндотелий является крупнейшим аутокринным, паракринным и эндокринным органом [76]. Интактные эндотелиальные клетки обладают антиадгезивными и антикоагуляционными свойствами, регулируют проницаемость сосудистой стенки [20]. В физиологических условиях баланс продукции вазоактивных факторов эндотелием сдвинут в сторону поддержания вазодилатации, в первую очередь за счет постоянного высвобождения базального уровня оксида азота [12, 76, 83], увеличение продукции которого при физиологической беременности играет важную роль в обеспечении адекватной перфузии ткани плаценты [45, 47]. Адаптация маточного кровотока к возрастающим потребностям плода осуществляется за счет вазодилатации и развития новых сосудов [5]. Начиная с третьей недели беременности, происходит развитие сосудистой сети ворсин хориона с превращением вторичных (бессосудистых) ворсин в третичные, происходящее под влиянием различных ангиогенных факторов. Человеческая плацента - богатый источник ангиогенных субстанций. К основным регуляторам ангиогенеза, вырабатываемым в плаценте, относятся: фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), плацентарный фактор роста (PIGF), ангиопоэтины 1 и 2 (Ang-1, Ang-2) и др. [5, 8]. При физиологической беременности наблюдается баланс проангиогенных и антиангиогенных факторов, при этом активность ингибиторов выше, чем стимуляторов. При беременности, осложненной гестозом, этот баланс нарушен [45, 47, 48]. В первом триместре неосложненной беременности, по данным ряда исследователей, продукция Ang-2 максимальна, а затем она прогрессивно снижается, начиная с 26-й недели беременности, тогда как синтез Ang-1 достигает своего пика в третьем триместре беременности [44]. В то же время секреция VEGF, достигающая максимума в первой половине беременности, в течение третьего триместра постепенно снижается, а экспрессия PIGF достигает максимума к 28-30 неделям гестации [26, 29]. Однако, следует отметить, что продукция VEGF возрастает в ответ на гипоксию, оксигенную трансформацию и воздействие сосудистых факторов роста [20]. В значительной мере биологическую активность VEGF и PIGF определяет растворимая форма трансмембранного рецептора VEGF - sFlt-1 [5, 33, 45, 48, 52, 59, 65]. В первом триместре нормально протекающей беременности уровень sFlt-1 в сыворотке низкий, но затем он нарастает с увеличением срока гестации для поддержания нормального соотношения PIGF/sFlt-1 [35]. Такая смена экспрессии сигнальных молекул оценивается исследователями как одна из основных причин перехода ангиогенеза в плаценте от разветвляющего к неразветвляющему типу [44]. При беременности, осложненной гестозом, нарушения соотношения про- и антиангиогенных факторов начинают выявляться еще до развития его клинических симптомов. Так, по результатам разных исследований, уровень PIGF в сыворотке крови снижается уже за 5 недель до развития первых клинических симптомов гестоза [32, 35, 55, 57, 61, 65]. Кроме того, нарушение соотношения PIGF и sFlt-1 в ранних сроках беременности приводит к развитию гестоза в более поздних [32, 48, 65, 69, 85]. T. Chaiworapongsa et al. отмечают повышение уровня sFlt-1 в крови за 6-10 недель до появления первых клинических проявлений гестоза [38]. При этом при гестозе уровень sFlt-1 остается высоким на протяжении всего срока гестации [24, 32, 35, 38, 45, 48, 52, 55, 57, 59, 61, 65]. SFlt-1 является антиангиогенным фактором и конкурентно связывает VEGF и PIGF, ингибируя при этом формирование сосудистой сети и блокируя их вазодилатирующий эффект [20, 29, 33, 34, 35, 43, 48, 45, 52, 61, 76]. Снижение снабжения кислородом приводит к повышению продукции фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) в ткани плаценты, что ведет к вторичному снижению инвазии ворсин трофобласта и с дозозависимым эффектом повышает высвобождение sFlt-1 [33]. Также некоторые исследователи предполагают нарушение содержания ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 в сыворотке крови до начала развития гестоза [37, 51, 56, 60]. E. Leinonen et al. выявили повышение содержания Ang-2 в крови беременных с гестозом, начиная с 16-20 недель гестации [56]. При развитии клинических симптомов гестоза данный дисбаланс выявляется чаще. Так, при беременности, осложненной гестозом, M. Bolin et al. выявили снижение соотношения Ang-1/Ang-2 [37], а K. Hirokoshi et al. - повышение соотношения sFlt-1/Ang-2 [51]. Также в различных исследованиях было показано, что при гестозе концентрация VEGF и PIGF в сыворотке крови значительно снижена [19, 20, 21, 32, 34, 35, 45, 48, 55, 57, 59, 61, 65, 86]. Однако S. Ahmad и A. Ahmed, напротив, выявили при гестозе двукратное увеличение концентрации VEGF и sFlt-1 в кондиционной среде при культивировании ворсин хориона и показали, что кондиционная среда пациенток с гестозом ослабляет формирование сосудов in vitro, что можно предотвратить предшествующим иммунным удалением из нее sFlt-1 [33]. N. Anim-Nyame et al. и В. В. Авруцкая с соавт. также отмечают достоверное повышение уровня VEGF в плазме при гестозе [1, 36]. Вторым процессом, обеспечивающим адаптацию плацентарного кровотока, является инвазия трофобласта, в результате которой происходит трансформация материнских спиральных артерий из сосудов с небольшим диаметром в крупные объемные сосуды с низкой резистентностью, обеспечивающие плаценту необходимыми питательными веществами [35, 59, 65, 67]. Этот процесс начинается в конце первого триместра и заканчивается к 18-20 неделям беременности [65]. В этот период инвазии цитотрофобласт дифференцируется из эпителиального фенотипа в эндотелиальный фенотип - этот процесс известен как псевдоваскулогенез [24, 52, 65, 87]. Он регулируется большим количеством транскрипционных, ростовых факторов и цитокинов [65]. Y. Zhou et al. считают, что при гестозе нарушается преобразование цитотрофобласта из эпителиального в эндотелиальный фенотип [52, 87]. При этом нарушается процесс переключения секреции поверхностных интегринов и молекул адгезии с одного типа на другой [52]. Такое нарушение дифференцировки цитотрофобласта на ранних стадиях ведет к развитию ишемии ткани плаценты [52, 60] и усилению в ней апоптоза. При физиологической беременности апоптоз приводит к обновлению синцитиотрофобласта, ассоциируется с воспалительной реакцией, сопровождающей беременность, и инициируется циркулирующими микрочастицами трофобласта [49, 53, 66]. Впервые клетки трофобласта были обнаружены в системном материнском кровотоке и описаны Ch. G. Schmorl в 1893 году [75]. Клетки трофобласта и микрочастицы мембраны цитотрофобласта спонтанно высвобождаются из плаценты в системный кровоток, образуя так называемые микрочастицы плацентарного происхождения (MPs) [59]. У беременных с гестозом отмечается значимое повышение уровня MPs в крови [49, 62, 66], так как при гестозе уровень апоптоза в синцитиотрофобласте значимо выше, что и может приводить к более высокому высвобождению микрочастиц [49]. При этом увеличение содержания циркулирующих микрочастиц трофобласта, по мнению ряда авторов, приводит к нарушению функционирования эндотелия [59]. Так, в нескольких исследованиях было показано, что искусственно созданные микрочастицы мембраны синцитиотрофобласта in vitro нарушают морфологию, ингибируют пролиферацию и индуцируют гибель клеток в культуре монослоя эндотелиальных клеток [49, 80], а также снижают способность к расслаблению гладкомышечных клеток артерий подкожной жировой клетчатки in vitro [41, 49]. F. Meziani et al. в своем исследовании показали, что MPs, выделенные из крови женщин с гестозом, хоть и не приводят к нарушению расслабления сосудистой стенки, но индуцируют гиперреактивность сосудов и вызывают развитие в них оксидативного стресса [62]. Кроме того, MPs in vitro активируют нейтрофилы и вносят свой вклад в развитие системного воспалительного ответа [66, 73]. Нарушение функции эндотелия под влиянием циркулирующих микрочастиц при гестозе подтверждается также повышением в крови содержания фактора фон Виллебрандта, фибронектина, sVCAM-1 и sЕ-селектина [46, 49]. В ответ на активацию или апоптоз эндотелий сосудов высвобождает эндотелиальные микрочастицы (EMPs) [46] - мелкие везикулы, которые образуются из мембраны эндотелиальных клеток [58]. Они также, как и MPs, играют важную роль в формировании тромбоза и воспаления, являются медиаторами межклеточного взаимодействия [58]. V. H. Gonzalez-Quintero et al. и И. Д. Медвинский указывают на более чем 3-кратное повышение содержания EMPs в крови при гестозе [13, 46]. L. Ling et al. также выявили значимое повышение содержания EMPs при гестозе в сравнении с физиологической беременностью (p < 0,05), при этом они отметили снижение концентрации эндотелиальных микрочастиц в крови через 24 после родов (p < 0,05) [58]. Ишемия ткани плаценты, развивающаяся в результате нарушения процессов ангиогенеза и инвазии трофобласта, приводит к увеличению продукции свободных радикалов и последующему истощению антиоксидантной системы. Возникающий вследствие этого оксидативный стресс, по мнению ряда авторов, является одним из главных активаторов эндотелия [2, 8, 19, 20]. Он влечет за собой дисбаланс между прооксидантами и антиоксидантами в сторону преобладания процессов окисления, что ведет к повреждению клеток и тканей, нарушению окислительно-восстановительного равновесия, снижению активности ферментов [2]. Свободные кислородные радикалы способствуют появлению липидных перекисей, которые повышают продукцию тромбоксана и угнетают продукцию оксида азота эндотелиальными клетками, способствуя вазоконстрикции и повышению тромбогенного потенциала крови [2, 81]. Системный воспалительный ответ, развивающийся в результате воздействия MPs, при гестозе проявляется повышением содержания в крови беременных провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и интерлейкин-6 (ИЛ-6) [36], источником которых также является плацента [22, 66]. При физиологической беременности уровень TNF-α остается неизменным на протяжении всей беременности и повышается только с 37-38 недель гестации, что отражает его физиологический подъем перед родами [20, 25]. При гестозе же отмечают достоверное повышение уровня TNF-α в плазме крови [36]. Он индуцирует структурные и функциональные повреждения эндотелия, формирование липидпероксидов, которые непосредственно повреждают эндотелиальные клетки [20]. Его также связывают с повышением проницаемости стенки капилляров и повышением коэффициента фильтрации венул [36, 78]. Так, N. Anim-Nyame et al. выявили взаимосвязь между объемом микрососудистой фильтрации при гестозе и концентрацией TNF-α [36]. Кроме того, TNF-α регулирует экспрессию молекул клеточной адгезии VCAM-1 и ICAM-1 клетками эндотелия [14, 79]. И. Д. Медвинский отмечает повышение содержания в крови при гестозе TNF-α в 10 раз и ИЛ-6 более чем в 14 раз (p < 0,001) [13]. А. Н. Трунов с соавт. также выявили достоверное повышение содержания провоспалительных цитокинов: по их данным, концентрация ИЛ-6 в крови матери при гестозе повышается почти в 3,5 раза (p < 0,05) [27, 82]. Таким образом, ишемия ткани плаценты, усиленное образование циркулирующих микрочастиц трофобласта, оксидативный стресс и системная воспалительная реакция приводят к повреждению эндотелиальных клеток. Активированные клетки эндотелия секретируют в значительных количествах биологически активные вещества, почти не синтезируемые в физиологических условиях - такие как: эндотелин-1, секреторные варианты молекулы межклеточной адгезии (sICAM-1) и сосудистой молекулы клеточной адгезии (sVCAM-1), sЕ-селектин, фибронектин, фактор фон Виллебранда, маркеры оксидативного стресса, тромбомодулин и воспалительные цитокины [26, 29, 31, 34, 40, 46, 47, 60, 61, 66, 68, 84]. При этом при гестозе отмечается дефицит оксида азота [9, 70, 81, 83] и других вазодилатирующих факторов в сыворотке крови [34, 61]. В. В. Авруцкая с соавт. также указывают и на снижение активности NO-синтазы (p < 0,05) [1]. Исследования показали, что хроническое ингибирование NO-синтазы у беременных крыс приводит к развитию гипертензии, ассоциированной с периферической и почечной вазоконстрикцией, протеинурией, задержкой внутриутробного развития, увеличением плодовой смертности [47]. Некоторые исследователи также предполагают, что полиморфизм в гене NO-синтазы связан с более ранним началом и более тяжелым течением гестоза [23]. Увеличение продукции свободных радикалов в эндотелии при гестозе провоцирует высвобождение эндотелина и вазоспазм, что приводит к повышению общего периферического сопротивления сосудов на 50 % в большом круге кровообращения и на 130 % - в малом, и как следствие, к развитию артериальной гипертензии. Растворимый эндотелин является одним из наиболее сильных известных вазоконстрикторов, вырабатываемых поврежденными клетками эндотелия [22, 31, 47, 65, 77]. Кроме того, он повышает продукцию цитокинов, снижает маточно-плацентарный кровоток, вызывает гемоконцентрацию и протеинурию [29, 47]. Растворимый эндотелин действует как потенциально анти-ангиогенный фактор, конкурентно связываясь с рецептором TGFβ1, влияющим на продукцию оксида азота, вазодилатацию и формирование капилляров клетками эндотелия [65, 66]. В разных исследованиях было выявлено почти двухкратное повышение уровня растворимого эндотелина в дебюте развития гестоза, а также ретроспективно на ранних сроках гестации [1, 3, 4, 7, 10, 29, 47, 65]. Согласно нашим данным, содержание эндотелина в сыворотке крови при гестозе выше, чем при неосложненной беременности, и его концентрация увеличивается с нарастанием степени тяжести гестоза (p > 0,05). Однако специфичность этого маркера снижается в связи с тем, что повышение его концентрации наблюдается при других осложнениях беременности (например, задержке внутриутробного развития плода) [31, 65]. Под влиянием медиаторов воспаления (TNF-α, интерлейкина-1, интерферона-γ) происходит активация экспрессии фибробластами и эндотелиальными клетками молекулы ICAM-1 [20], которая контролирует активацию и адгезию лейкоцитов к поверхности эндотелия, формирование иммунного воспаления и развитие васкулопатии [15, 29, 40]. Также ICAM-1 играет важную роль в формировании контакта тромбоцитов с поврежденным эндотелием и способствует тем самым повышенному тромбообразованию [29]. Растворимая форма ICAM-1 - секреторный вариант ICAM-1 (sICAM-1) - образуется в результате протеолитического расщепления мембранной формы ICAM-1. Уровень sICAM-1 в крови возрастает при различных заболеваниях - аллергических, аутоиммунных, инфекционных, воспалительных. Роль sICAM-1 как маркера заболеваний доказана для большого числа различных патологических состояний: атеросклероза, аллергического воспаления, инфекций, опухолевых заболеваний, состояний после трансплантации органов и тканей, инсулинзависимого сахарного диабета [40]. При этом сведения о содержании sICAM-1 в сыворотке крови у беременных женщин неоднозначны. В настоящее время изучается роль молекул межклеточной адгезии при гестозе. Так, И. С. Сидорова с соавт. в ходе исследований выявили достоверное повышение sICAM-1 при развитии гестоза, а также при увеличении степени его тяжести [19]. S. Y. Kim et al. выявили повышение уровня sICAM-1 при гестозе тяжелой степени (p = 0,038), тогда как при легком гестозе значимого повышения его уровня выявлено не было [54]. Р. В. Капустин с соавт., выявили повышение sICAM-1 в сыворотке крови беременных при диабете беременных [10]. По данным некоторых авторов, уровень sICAM-1 повышается за 3-15 недель до развития клинических симптомов гестоза [47]. Однако J. C. Chambers et al. в своем исследовании не выявили достоверного изменения содержания sICAM-1 в крови у беременных с гестозом [39]. По нашим данным, концентрация sICAM в сыворотке крови при гестозе достоверно выше, чем при физиологическом течении беременности (p < 0,05), при этом его концентрация увеличивается с нарастанием степени тяжести гестоза (p < 0,05). При гестозе также отмечено повышение содержания sVCAM-1 [47, 66]. VCAM-1 функционирует как трансмембранный рецептор для интегринов α4β1 и α4β7 на мембране клеток сосудистого эндотелия и цитотрофобласта и рекрутирует лейкоциты в очаг воспаления [40, 87]. А. Н. Трунов с соавт. отмечают повышение при гестозе концентрации sVCAM-1 в 1,5 раза по сравнению с физиологической беременностью (p < 0,05) [27, 82]. Повышение концентрации sVCAM-1 достоверно связывают со степенью тяжести гестоза [20, 50, 82]. S. Y. Kim et al. выявили повышение sVCAM-1 в сыворотке при гестозе средней (p = 0,004) и тяжелой (p = 0,000) степени [54]. Под влиянием sVCAM-1 происходит усиление процессов иммунной адгезии, гиперагрегация форменных элементов крови, в том числе тромбоцитов, образование внутрисосудистых пристеночных тромбов и нарушение микроциркуляции [14, 20]. Заключение Нарушение функции эндотелиальных клеток при гестозе приводит к повышенному тромбообразованию, расстройству микроциркуляции и, как следствие, полиорганной недостаточности. Таким образом, эндотелиальная дисфункция играет важную роль в развитии и прогрессировании симптомов гестоза. Дисбаланс ангиогенных плацентарных факторов (VEGF, PIGF, sFlt-1 и ангиопоэтины), а также ангиогенных эндотелиальных факторов (sICAM-1, sVCAM-1 и эндотелин), выявляемый в разные сроки беременности, многие авторы рассматривают в качестве маркера развития эндотелиальной дисфункции при гестозе. Однако, несмотря на большое количество проведенных исследований, остаются нерешенными вопросы ранней диагностики нарушения функции эндотелия, а также выбора наиболее специфичных маркеров наличия и степени выраженности эндотелиальной дисфункции при гестозе.

Maria Vladimirovna Makulova

I. P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: makulovaMV@gmail.com
post-graduate student, obstetrics and gynecology department.

  1. Авруцкая В. В., Орлов В. И., Пономарева А. Ю. с соавт. Изменения в эндотелиальной системе сосудов беременных при гестозе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2007; 1: 4-6.
  2. Антошина Н. Л., Михалевич С. И. Современные представления об этиологии и патогенезе гестоза. Медицинские новости. 2005; 3: 23-28.
  3. Белова Н. Г., Агаркова Л. А., Удут В. В. Характер изменений показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и эндотелиальной дисфункции при беременности, осложненной гестозом. Материалы V Регионального научного форума Мать и Дитя. Геленджик. 2011: 32.
  4. Блощинская И. А. Роль основных вазоактивных факторов сосудистого эндотелия в развитии гестоза. Российский вестник акушера-гинеколога. 2003; 4: 7-10.
  5. Бурлев В. А., Зайдиева З. С., Ильясова Н. А. Регуляция ангиогенеза гестационного периода (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2008; 3: 18-22.
  6. Веропотвелян П. Н., Веропотвелян Н. П., Смородская Е. П. с соавт. Современный взгляд на проблему гестоза. Медицинские аспекты здоровья женщины. 2011; 6 (46): 43-52.
  7. Грищенко О. В., Строчак А. В., Тоан Б. С. Роль матрикса соединительной ткани в обеспечении функциональной активности эндотелия у беременных. Репродуктивная Эндокринология. 2011; 1: 36-41.
  8. Гуреев В. В. Эндотелиальная дисфункция - центральное звено в патогенезе гестоза. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2012; 4 (123), 17/1: 5-12.
  9. Джобава Э. М., Аминтаева Л. А., Алиева Д. Н. с соавт. Эндотелиальная дисфункция: гомоцистеин и оксид азота у беременных групп риска. Современные подходы к терапии. Роль фолиевой кислоты. Проблемы репродукции. 2010; 6: 98-103.
  10. Капустин Р. В., Аржанова О. Н., Соколов Д. И. с соавт. Оценка концентрации эндотелина-1 и sICAM-1 в плазме крови у беременных с гестационным сахарным диабетом. Акушерство и гинекология. 2013; 5: 36-41.
  11. Картик П. Патогенез поздних гестозов беременных. Международный медицинский журнал. 2010; 1: 62-6.
  12. Ли О. А. Оценка эндотелий-зависимой вазодилатации у беременных с метаболическим синдромом. Вестник Санкт-Петербургского Университета. 2009; 11 (2): 183-92.
  13. Медвинский И. Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе. Вестник интенсивной терапии. 2000; 1: 21-4.
  14. Петрищев Н. Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. Н. Н. Петрищева. СПб: Изд-во СПбГМУ. 2003: 184.
  15. Петухов В. А. Эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса (по материалам научного симпозиума). Хирургия, приложение к журналу Consilium Medicum. 2008; 1: 3-11.
  16. Рекомендации ВОЗ по профилактике и лечению преэклампсии и эклампсии. ВОЗ; 2014: 48.
  17. Российский статистический ежегодник. М.: Росстат; 2013: 717. http://www.gks.ru/bgd/regl/b13_13/Main.htm (дата обращения 11.07.2014).
  18. Салахеева Г. С., Понукалина Е. В., Глухова Т. Н. с соавт. Эндотелиальная дисфункция - один из ведущих патогенетических факторов развития гестоза. Современные проблемы науки и образования. 2006; 5: 12-4.
  19. Сидорова И. С., Зарубенко Н. Б., Гурина О. И. Маркеры дисфункции эндотелия в оценке степени тяжести гестоза и эффективности терапии беременных, страдающих этим осложнением. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012; 1: 8-12.
  20. Сидорова И. С., Зарубенко Н. Б., Гурина О. И. Маркеры дисфункции эндотелия при гестозе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010; 5: 24-7.
  21. Соколов Д. И., Колобов А. В., Печерина Л. В. с соавт. Экспрессия VEGF и рецептора VEGF-R3 эндотелиальными клетками плаценты в норме и при гестозе. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008; 145 (3): 321-5.
  22. Соколов Д. И., Сельков С. А. Иммунологический контроль формирования сосудистой сети плаценты. СПб: Н-Л; 2012: 208.
  23. Спиридонова М. Г., Трифонова Е. А., Федюшина С. В. с соавт. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов, ответственных за функционирование факторов эндотелиальной системы в связи с осложненным протеканием беременности. Медицинская генетика. 2007; Т. 6, 7 (61): 38-42.
  24. Степанова О. И., Лесничая М. В., Аржанова О. Н. с соавт. Сравнительная оценка концентрации sVEGF-R1 и sVE-cadherin в сыворотке крови беременных и их продукции тканью плаценты. Молекулярная медицина. 2010; 2: 43-7.
  25. Сухих Г. Т., Мурашко Л. Е. Преэклампсия: Руководство. М: ГЭОТАР-Медиа. 2010: 576.
  26. Торчинов А. М., Кузнецов В. П., Джонбобоева Г. Н., Сарахова Д. Х., Цахилова С. Г. Актуальные вопросы современного акушерства: гестоз беременных - проблема и решения. Лечащий Врач. 2010; 11: 16-22.
  27. Трунов Н. А., Пекарев О. Г., Горбенко О. М. с соавт. Нарушения баланса цитокинов и активность процессов перекисного окисления липидов при позднем гестозе. Бюллетень СО РАМН. 2011; 31 (1): 78-82.
  28. Филиппов О. С., Гусева Е. В. О материнской смертности в Российской Федерации в 2012 году (методическое письмо) / Под ред. Байбариной Е. Н. М.; 2013: 37.
  29. Фомина М. П., Дивакова Т. С., Ржеусская Л. Д. Эндотелиальная дисфункция и баланс ангиогенных факторов у беременных с плацентарными нарушениями. Медицинские новости. 2014; 3: 63-7.
  30. Хрипунова Г. И., Понукалина Е. В., Салахиева Г. С. О роли дисфункции эндотелия в развитии гестоза. Саратовский научно-медицинский журнал. 2007; 3 (3): 60-2.
  31. Чернявская Т. К. Современные подходы к диагностике и коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертонией. Лечебное дело. 2013; 2: 118-27.
  32. Aggarwal P. K., Chandel N., Jain V., Jha V. The relationship between circulating endothelin-1, soluble fms-like tyrosine kinase-1 and soluble endoglin in preeclampsia. Journal of Human Hypertension. 2012; 26 (4): 236-41.
  33. Ahmad S., Ahmed A. Elevated placental soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia. Circulation Research. 2004; 95: 884-91.
  34. Al-Jameil N., Khan F. A., Khan M. F., Tabassum H. A brief overview of preeclampsia. J Clin Med Res. 2014; 6 (1); 1-7.
  35. Alladin A. A., Harrison M. Preeclampsia: systemic endothelial damage leading to increased activation of the blood coagulation cascade. Journal of Biotech Research. 2012; 4: 26-43.
  36. Anim-Nyame N., Gamble J., Sooranna S. R., Johnson M. R. Microvascular permeability is related to circulating levels of tumour necrosis factor-a in preeclampsia. J Cardiovascular Research. 2003; 58: 162-9.
  37. Bolin M., Wiberg-Itzel E., Wikstrom A. K. et al. Angiopoietin-1/angiopoietin-2 ratio for prediction of preeclampsia. Am J Hypertens. 2009; 22: 891-5.
  38. Chaiworapongsa T., Romero R., Kim Y. M. et al. Plasma soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 concentration is elevated prior to the clnical diagnosis of pre-eclampsia. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Med. 2005; 17 (1): 3-18.
  39. Chambers J. C., Fusi L., Malik I. S. et al. Association of maternal endothelial dysfunction with preeclampsia. Journal of American Medical Association. 2001; 285 (12): 1607-12.
  40. Chen X., Scholl T. O. Maternal biomarkers of endothelial dysfunction and preterm delivery. PLOS One. 2014; 9 (1): 1-8.
  41. Cockell A. P., Learmont J. G., Smarason A. K. et al. Human placental syncytiotrophoblast microvillous membranes impair maternal vascular endothelial function. Br J Obstet Gynaecol. 1997; 104: 235-40.
  42. Eremina V., Sood M., Haigh J. et al. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases. J Clin Invest. 2003; 111: 707-16.
  43. Facca T. A., Kirsztain G. M., Sass N. Preeclampsia (marker of chronic kidney disease): from genesis to future risks. J Bras Nefrol. 2012; 34 (1): 87-93.
  44. Geva E., Ginzinger D. G., Zaloudek C. J. et al. Placental Vascular Development: Vasculogenic and Angiogenic (Branching and Nonbranching) Transformation Is Regulated by Vascular Endothelial Growth Factor-A, Angiopoietin-1, and Angiopoietin-2. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2002; 87 (9): 4213-24.
  45. Gilbert J. S., Ryan M. J., LaMarca B. B. et al. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia: linking placental ischemia with endothelial dysfunction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294: 541-50.
  46. Gonzalez-Quintero V. H., Jimenes J. J., Jy W. et al. Elevated plasma endothelial microparticles in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2003; 189 (2): 589-93.
  47. Granger J. P., Alexander B. T., Llinas M. T. et al. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia linking placental ischemia with endothelial dysfunction. Hypertension. 2001; 38: 718-22.
  48. Grill S., Rusterholz C., Zanetti-Dällenbach R. et al. Potential markers of preeclampsia - a review. Reproductive Biology and Endocrinology. 2009; 7: 70.
  49. Gupta A. K., Rusterholz C., Huppertz B. et al. A comparative study of the effect of three different syncytiotrophoblast nicro-particles preparations on endothelial cells. Placenta. 2005; 26: 59-66.
  50. Haller H., Ziegler E. M., Homuth V. et al. Endothelial adhesion molecules and leukocyte integrins in preeclamptic patients. Hypertension. 2002; 29: 291-6.
  51. Hirokoshi K., Maeshima Y., Kobayashi K. et al. Elevated serum sFlt-1/Ang-2 ratio in women with preeclampsia. Nephron Clin Pract. 2007; 106: 43-50.
  52. Hladunewich M., Karumanchi S. A., Lafayette R. Pathophysiology of the clinical manifestations of preeclampsia. Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 2: 543-9.
  53. Kertesz Z., Linton E. A., Redman C. W. G. Adhesion molecules of syncytiotrophoblast microvillous membranes inhibit proliferation of human umbilical vein endothelial cells. Placenta. 2000; 21: 150-9.
  54. Kim S. Y., Ryu H. M., Yang J. H. et al. Maternal serum levels of VCAM-1, ICAM-1 and E-selectin in preeclampsia. J Korean Med Sci. 2004; 19: 5: 688-92.
  55. Lazdam M., Davis E. F., Lewandowski A. J. et al. Prevention of vascular dysfunction after preeclampsia: a potential long-term outcome measure and an emerging goal for treatment. Journal of Pregnancy. 2012; 2012: 704146.
  56. Leinonen E., Wathen K. A., Alfthan H. et al. Maternal serum angiopoietin-1 and -2 and tie-2 in early pregnancy ending in preeclampsia or intrauterine growth retardation. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 126-33.
  57. Levine R. J., Maynard S. A., Qian C. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. The New England Journal of Medicine. 2004; 350: 672-83.
  58. Ling L., Huang H., Zhu L. et al. Evaluation of plasma endothelial microparticles in pre-eclampsia. Journal of International Medical Research. 2014; 42 (1): 42-51.
  59. Lok C. A. R., Böing A. N., Sargent I. L. et al. Circulating platelet-derived and placenta-derived microparticles expose Flt-1 in preeclampsia. Reproductive Science. 2008; 15 (10): 1002-10.
  60. Maynard S. E., Karumanchi S. A. Angiogenic factors and preeclampsia. Semin Nephrol. 2011; 31: 33-46.
  61. Maynard S. E., Venkatesha S., Thadhani R. et al. Soluble Fms-like tyrosine kinase 1 and endothelial dysfunction in the pathogenesis of preeclampsia. Pediatric Research. 2005; 57 (5), Pt 2: 1R-7R.
  62. Meziani F., Tesse A., David E. et al. Shed membrane particles from preclamptic women generate vascular wall inflammation and blunt vascular contractility. The American Journal of Pathology. 2006; 169 (4): 1473-83.
  63. Nagamatsu T., Fujii T., Kusumi M. et al. Cytotrophoblasts up-regulate soluble fms-like tyrosine kinase-1 expression under reduced oxygen: an implication for the placental vascular development and the pathophysiology of preeclampsia. Endocrinology. 2004; 145: 4838-45.
  64. Paez O., Alfie J., Gorosito M. et al. Parallel decrease in arterial distensibility and in endothelium-dependent dilatation in young women with history of pre-eclampsia. Clinical and Experimental Hypertension. 2009; 31 (7): 544-52.
  65. Petla L. T., Chikkala R., Ratnakar K. S., Kodati V. Biomarkers for the management of pre-eclampsia in pregnant women. Indian J Med Res. 2013; 138: 60-7.
  66. Poston L. Endothelial dysfunction in pre-eclampsia. Pharmacological Reports. 2006; 58: 69-74.
  67. Powe C. E., Levine R. J., Karumanchi A. Preeclampsia, a disease of the maternal endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease. Circulation. 2011; 123: 2856-69.
  68. Powers R. W., Catov J. M., Bodnar L. M. et al. Evidence of endothelial dysfunction in preeclampsia and risk of adverse pregnancy outcome. Reprod Sci. 2008; 15 (4): 374-81.
  69. Robinson C. J., Johnson D. D., Chang E. Y. et al. Evaluation of placenta growth factor and soluble Fms-like tyrosine kinase 1 receptor levels in mild and severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2006; 195: 255-9.
  70. Sagare A. A., Ganu J. V., Trivedi D. J. et al. Effect of traditional biochemical markers on endothelial dysfunction in preeclampsia. Int J Pharm Bio Sci. 2012; 3 (3): 16-21.
  71. Saleem Alkasiy K., Al-Habib M. F., Abdulshaheed N. A. Electron microscopic study of the effect of preeclampsia on the placental endothelial cells ultra structures during pregnancy. Al-Kindy Col Med J. 2010; 6 (1): 39-44.
  72. Sandvik M. K., Leigul E., Nygard O. et al. Preeclampsia in healthy women and endothelial dysfunction 10 years later. Am Journal of Obstetrics & Gynecology. 2013; 209 (6): 569.e1-569.e10.
  73. Sargent I. L., Germain S. J., Sacks G. P. et al. Trophoblast deportation and the maternal inflammatory response in pre-eclampsia. J Reprod Immunol. 2003; 59: 153-60.
  74. Say L., Chou D., Gemmill A. et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. Lancet Glob Health, 2014; 2: 323-33.
  75. Schmorl Ch. G. Zur lehre von der eklampsie. Archiv für Gynäkologie. 1902; 65 (2): 504-29.
  76. Sharma S., Mohan P. Angiogenic factors in pre-eclampsia and pregnancy-induced hypertension. Journal of Indian Academy of Clinical Medicine. 2011; 12 (1): 44-5.
  77. Shechter M., Sherer Y. Endothelial dysfunction: a crystal ball prediction for enhanced cardiovascular risk? IMAJ. 2003; 5: 736-8.
  78. Skinner R. A., Tucker V. L., Curry F. R. Acute effects of tumour necrosis factor on hydraulic conductivity of mammalian postcapillary venules. Trauma. 1999; 47 (3): 486-91.
  79. Slowik M. R., De Luka L. G., Fiers W., Pober J. S. Tumor necrosis factor actives human endothelial cells through the p55 tumor necrosis factor receptor but the p75 receptor contributes to activation at low tumor necrosis factor concentration. American Journal of Pathology. 1993; 143 (6): 1724-30.
  80. Smarason A. K., Sargent I. L., Starkey P. M., Redman C. W. G. The effect of placental syncytiotrophoblast microvillous membranes from normal and pre-eclamptic women on the growth of endothelial cells in vitro. Br J Obstet Gynaecol. 1993; 100: 943-9.
  81. Trivedi D. J., Trivedi C. D., Sagre A. Oxidant and antioxidant imbalance as root cause in preeclampsia. Transworld Medical Journal. 2013; 1 (2): 33-6.
  82. Trunov A., Obukhova O., Gorbenko O. et al. Cytokines and endothelial adhesion molecules (sVCAM-1) in preeclampsia. Bioscience and Biotechnology. 2013; 4: 352-5.
  83. Var A., Yildirim Y., Onur E. et al. Endothelial dysfunction in preeclampsia: Increased homocysteine and decreased nitric oxide levels. Gynecol Obstet Invest. 2003; 56: 221-4.
  84. Vladareanu A.-M., Andrei C., Onisai M. et al. The endothelial-platelet dysfunction in preeclampsia. A Journal of Clinical Medicine. 2007; 2 (3): 214-1.
  85. Wikstrom A. K., Larsson A., Eriksson U. J. et al. Placental growth factor and soluble FMS-like tyrosine kinase-1 in early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet Gynecol. 2007; 109: 1368-74.
  86. Zhou Q., Liu H., Qiao F. et al. VEGF deficit is involved in endothelium dysfunction in preeclampsia. J Huazhong Univ Sci Technol [Med Sci] - 30 (3); 370-4, 2010.
  87. Zhou Y., Damsky C. H., Fisher S. J. Preeclampsia is associated with failure of human cytotrophoblasts to mimic a vascular adhesion phenotype. One cause of defective endovascular invasion in this syndrome? J Clin Invest. 1997; 99: 2152-64.

Views

Abstract - 532

PDF (Russian) - 264

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2014 Makulova M.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies