Significance of pregravid preparation of women with miscarriages in the past

Full Text

Введение Среди важнейших проблем практического акушерства одно из первых мест занимает проблема невынашивания беременности. К сожалению, частота данной патологии беременности до сих пор остается высокой и составляет 15-20 % от всех желанных беременностей [1, 10, 11]. Особого внимания заслуживает проблема привычного невынашивания. По данным Сидельниковой В. М., частота привычного невынашивания в популяции составляет от 2-5 % от числа всех беременностей, в структуре невынашивания частота привычного невынашивания достигает 20 %. Привычное невынашивание - это полиэтиологическое осложнение беременности, в основе которого лежат нарушения функции репродуктивной системы [6, 10]. Решить проблему привычного невынашивания можно только при тщательном обследовании пациенток вне беременности, проведении реабилитационной терапии на прегравидарном этапе и рациональном ведении при последующей беременности. Для оказания специализированной помощи женщинам с невынашиванием беременности в октябре 1989 года был создан в Санкт-Петербурге городской центр профилактики и лечения невынашивания беременности. Практическая деятельность центра заключается в обследовании пациенток с привычным невынашиванием вне беременности, этиопатогенетическом лечении, подготовке к предстоящей беременности и ее ведении; в обследовании и лечении беременных с невынашиванием в анамнезе; в анализе результатов обследования и лечения пациенток с невынашиванием беременности; в разработке и внедрении в практику новых методов диагностики и лечения невынашивания беременности; в проведении обучающих семинаров для врачей женских консультаций города и в проведении научно-исследовательской работы по актуальным проблемам невынашивания беременности. Задача работы состояла в оценке частоты этиопатогенетических причин невынашивания беременности у пациенток, наблюдавшихся в центре профилактики и лечения невынашивания беременности, а также в оценке эффективности проводимой прегравидарной подготовки. Материалы и методы За последние 20 лет работы в Центре оказана специализированная медицинская помощь 16 903 женщинам с репродуктивными потерями в анамнезе, из них 11 641 пациентке вне беременности и 5 262 пациенткам - при беременности. Ежегодно в Центр обращается более 1500 пациенток, в том числе в 2014 г. - 1621 пациентка с самопроизвольной потерей беременности в анамнезе. Представлены результаты обследования 882 пациенток, планирующих беременность, и 308 пациенток с состоявшимися родами. Более половины из них наблюдались по поводу привычного невынашивания. За последние годы изменился возрастной состав пациенток с тенденцией снижения числа женщин оптимального репродуктивного возраста 18-29 лет с 60 до 30 %, с увеличением числа женщин в возрасте 30-39 лет с 35 до 60 % и с увеличением почти в 3 раза числа женщин в возрасте 40 лет и старше с 4 до 11 %. Частично именно этим объясняется высокая частота (до 84 %) экстрагенитальных заболеваний у обследованных лиц, в том числе заболеваний сердечно-сосудистой системы (28-43 %), мочевыделительной системы (20-30 %), заболеваний щитовидной железы (29-37 %). Также у обследованных лиц отмечена высокая частота (до 77 %) гинекологических заболеваний - хронического эндометрита (до 69 %), воспалительных заболеваний придатков матки (до 15 %), миомы матки (до 18 %). Обследование пациенток проводится в соответствии с принятой в настоящее время классификацией ведущих причин привычного невынашивания беременности (В. М. Сидельникова, 2010) и наряду с общеклиническим, гинекологическим и эхографическим методами включает гормональный, бактериологический, иммунологический, генетический методы, а также гистологическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов эндометрия Результаты и их обсуждение Частой причиной невынашиваний беременности является генитальная инфекция, частота которой достигает 49 %, в связи с чем всем пациенткам проводится бактериологическое обследование генитального тракта: посев из цервикального канала на флору, мазок на биоценоз, методом пцр проводится диагностика на хламидии, микоплазму и уреаплазму. Определяются антитела к вирусам герпеса и цитомегалии. Оценивается интерфероновый статус. У пациенток с невынашиванием беременности в генитальном тракте преобладают микробные ассоциации условно-патогенной флоры. Чаще выявляются бактериально-вирусные ассоциации. В цервикальном канале наиболее часто выделяются условные патогены: возбудители уреаплазменной инфекции (17,5-32,9 %), E. coli (12,5-26,2 %), Enterococcus sp. (19,4-19,8), грибы рода Candida (13,3-22,3 %), Streptococcus B (8,4-11,7 %). Наличие у пациенток с невынашиванием беременности смешанной урогенитальной инфекции диктует необходимость комбинированного применения антибиотиков, антимикотиков, иммуномодуляторов и пробиотиков. Исследование, проведенное в Центре, показало, что выявление и лечение урогенитальной инфекции на прегравидарном этапе у женщин с привычным невынашиванием снижает частоту выявления инфекции в цервикальном канале при наступлении беременности на 33,0 %. У женщин, получивших прегравидарную подготовку (103 пациентки), частота выявления инфекции в цервикальном канале при беременности составила 27,2 % (до беременности - 60,2 %). Тогда как у беременных без прегравидарной подготовки (42 пациентки) частота выявления инфекции в цервикальном канале составила 52,4 %. У беременных с прегравидарной подготовкой не было хламидийной инфекции (в группе без подготовки 2,2 %), трихомониаза (в группе без подготовки 1,1 %), уреаплазменная инфекция выявлялась в 3 раза реже - 11,8 % (во второй группе 31,5 %). Бактериальный вагиноз был выявлен у 2,5 % женщин (во второй группе 6,7 %). Из обобщенных данных литературы известно, что среди причин невынашивания беременности около 55-62 % обусловлены наследственной или преобретенной тромбофилией. По данным А. Д. Макацария [7], у пациенток с синдромом потери плода тромбофилия различного происхождения встречается в 71,3 % случаев, у женщин с привычным невынашиванием частота АФС составляет 8,5-11,5 %. В связи с этим у всех пациентов с привычными потерями беременности проводится исследование содержания в крови антифосфолипидных антител (антитела к β2-гликопротеину, к аннексину-V и др.). Из 196 пациенток, родивших в 2014 году, АФС выявлен у 6 женщин (3,1 %). Терапия АФС проводится с учетом гемостазиологических изменений: дезагреганты, антикоагулянты, полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3), энзимотерапия, иммуноглобулин в/в, плазмоферез. Глюкокортикоиды назначаются малыми дозами при наличии системных заболеваний. Для оценки влияния наследственных факторов риска тромбоза при привычном невынашивании проводится обследование на гены тромбофилии: фактор V-Leiden, G20210A в гене протромбина, полиморфизм в гене MTHFR C677T, полиморфизм 4G/5G в гене PAI-1, полиморфизм PJA-1 в гене GpIIIa, полиморфизм G/A455 в гене фактора 1. Определяется уровень гомоцистеина (ГЦ) в крови, коагулограмма, агрегация тромбоцитов, РФМК и Д-димер. Проводится коррекция выявленных нарушений в системе гемостаза. По нашим данным, частота выявления наследственных факторов риска у пациенток с привычным невынашиванием составляет 94,9 % (из 150 обследованных у 141). Анализ частоты мутации и полиморфизмов в генах тромбофилии у женщин с невынашиванием представлен в таблице 1. Из таблицы видно, что в группах, где беременность закончилась срочными и преждевременными родами, не выявлено существенной разницы по частоте выявления полиморфизмов в генах тромбофилии. Во всех группах, независимо от исхода беременности, наиболее часто выявляется полиморфизм в гене MTHFR, связанный с гипергомоцистеинемией. Отмечена высокая частота полиморфизма в гене PAI-1 (92,6 %) и мутации V-фактора Leiden (11,1 %) у женщин, беременность которых закончилась самопроизвольным выкидышем. Невынашивание беременности, в том числе привычное, наблюдается у пациентов с эндокринными и гормонально опосредованными заболеваниями, такими как сахарный диабет, гипотиреоз различного генеза, диффузный токсический зоб, неклассическая форма ВГКН, гиперпролактинемия опухолевого или функционального генеза, СПЯ, ожирение. В целом частота гормональных причин невынашивания беременности оценивается в пределах 15 %. Как правило, отсутствие компенсации основного заболевания сопровождается у больных вторичным нарушением гормональной функции яичников - чаще всего формированием НЛФ в результате угнетения функциональной активности желтого тела. Кроме того, развитие НЛФ возможно в результате торможения фолликулогенеза. В частности, у пациенток с различными формами гиперандрогенемии и сохраненной овуляторной функцией с отставанием развития фолликула невынашивание беременности наблюдалось в 36 % случаев [4]. У пациенток с невынашиванием может наблюдаться и изолированная гипофункция желтого тела как проявление первичной недостаточности яичников. В связи с этим всем пациенткам с невынашиванием проводится гормональное обследование с оценкой содержания в крови половых гормонов (пролактин, прогестерон, эстрадиол, по показаниям ФСГ и ЛГ), тиреоидных гормонов (ТТГ, св. Т4, а/тТПО), андрогенов (17-ОНР, св. тестостерон, А4, ДЭА-С, DH-тестостерон). Для оценки функционального состояния эндометрия проводится гистологическое исследование биоптатов эндометрия. В результате проведенного обследования пациенток с невынашиванием заболевания щитовидной железы выявлены в 21,1 % случаев, в том числе АИТ с гипотиреозом в 14 %. Микропролактинома гипофиза установлена у 13 женщин, неклассическая форма ВГКН - у 9 женщин, сахарный диабет 2 типа - у 7 женщин. В 34,6 % случаев при биопсии эндометрия установлена недостаточность секреторной трансформации эндометрия как проявление НЛФ. Всем пациенткам с эндокринной патологией проводилась соответствующая терапия с достижением компенсации гормональных нарушений, а при планировании беременности применялись прогестагены (обычно дюфастон в дозе 20 мг в сутки с 16 по 25 день цикла). Исследование, проведенное в Центре, показало, что в группе женщин, у которых беременность протекала с эклампсией (29 пациенток), гестагены на прегравидарном этапе получали только 27,6 %. В группе женщин, у которых беременность протекала без отеков и эклампсии (198 пациенток), получали гестагены при планировании беременности 74,6 %. Недостаточные секреторные изменения эндометрия могут наблюдаться и при нормальной секреции прогестерона яичниками в ситуациях нарушения рецептивности эндометрия: при генитальном инфантилизме, миоме матки, при наличии антител к прогестерону, при грубых внутриматочных вмешательствах, при хроническом эндометрите (ХЭ). У женщин с репродуктивными потерями в анамнезе частота ХЭ составляет 52 %, у пациенток с привычным невынашиванием достигает 70 % [12, 13]. В последние годы в диагностике ХЭ используется иммуногистохимический метод исследования, позволяющий достоверно выявить наличие топического воспаления и оценить степень его активности [8]. Автором установлено, что в патогенезе неспецифического ХЭ определенную роль играет постинфекционный аутоиммунный синдром, проявляющийся повышением содержания в крови антител к белкам эндометрия (АЭА) и провоспалительных цитокинов, продуцентами которых являются Th-1 (ФНО-a и ИФН-y), увеличением инфильтрации эндометрия СD16+ и CD56+ NK-клетками, В-клетками и активированными лимфоцитами HLA-DR, а также нарушением экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии. Для выявления аутоиммунного компонента ХЭ проводится исследование содержания в сыворотке крови антиэндометриальных антител - АЭА [3]. В 2012 г. было проведено исследование встречаемости ХЭ, частоты аутоиммунного компонента и эффективности его лечения у пациенток с невынашиванием, в том числе привычным (87 %), беременности [9]. Было установлено, что встречаемость ХЭ у обследованных лиц составляет 66 %. Более чем у половины из них (52,4 %) установлен аутоиммунный компонент (АИК) воспаления. У больных ХЭ с АИК при гистологическом исследовании достоверно чаще наблюдается отставание секреторной трансформации эндометрия при полноценной гормональной активности желтого тела с продукцией нормального количества прогестерона. Не исключено, что АЭА могут оказывать самостоятельное влияние на гормон-рецепторные взаимодействия, нарушая морфофункциональное состояние эндометрия. Комплексная терапия ХЭ с применением физиотерапевтических методов, энзимотерапии, НПВП, гестагенов и иммуномодуляторов приводит к элиминации АЭА, улучшению состава эндометриальных лимфоцитов (у 80 % женщин с ХЭ и у 70 % больных ХЭ с АИК), восстановлению секреторной трансформации эндометрия (у 75 % женщин с ХЭ и у 67 % больных ХЭ с АИК). Нормализация фенотипического состава эндометриальных лимфоцитов наблюдается у 24-28 % женщин с ХЭ. В последние годы появились данные о существенной роли метаболических нарушений, в частности инсулинорезистентности (ИР), в невынашивании беременности. При отсутствии полного симптомокомплекса метаболического синдрома достоверным методом диагностики ИР является проведение пробы на толерантность к глюкозе (ПТГ) с определением уровня инсулина в крови натощак и после нагрузки глюкозой и определение индекса ИР - HOMA-IR [2, 5]. Показано, что у лиц с нарушением репродуктивной функции, в том числе с невынашиванием в анамнезе, состояние ИР встречается в 66,7 % случаев при избыточной и в 15 % случаев при нормальной массе тела. В патогенезе влияния ИР на репродуктивную функцию существенное значение имеет избыточное образование свободного тестостерона в результате пониженной продукции печенью ГСПС. Как избыток андрогенов, так и наличие ИР угнетают фолликулогенез и тормозят рост лидирующего фолликула: установлена отрицательная корреляционная связь между уровнем инсулина и ФСГ в крови, а также уровнем инсулина и размером доминантного фолликула. При обследовании 61 пациентки с невынашиванием беременности в анамнезе (в том числе с привычным невынашиванием в 67 % случаев) наличие ИР установлено у 47 пациенток (77 %). У 14 из них наблюдалась нарушенная толерантность к глюкозе - НТГ, у 33 женщин ПТГ была нормальной [5]. При гистологическом исследовании эндометрия почти в половине (45 %) случаев наблюдалось отставание секреторной трансформации эндометрия при нормальном содержании прогестерона в крови. Это указывает на самостоятельное ингибирующее влияние ИР на рецепторный аппарат эндометрия. На прегравидарном этапе наряду с этиотропным лечением 22 пациенткам с наличием ИР проведена диетотерапия, а 11 пациенткам - диетотерапия в сочетании с метформином. Установлено, что проведение диетотерапии или диетотерапии в сочетании с метформином не влияет на частоту большинства осложнений беременности, в том числе на частоту гестоза и кесарева сечения. Однако частота угрожающего выкидыша до 12 недель беременности у пациенток, получавших метформин (24 %), наблюдалась в два раза реже, чем у пациенток, получавших только диетотерапию (42,9 %). Это может быть обусловлено угнетением продукции свободных андрогенов [14], восстановлением функционального состояния эндометрия с повышением его рецептивности [15], а также с торможением продукции IL-6 и активности хронического воспаления [16]. Впервые показано, что применение метформина не только при беременности, но и на прегравидарном этапе может предотвратить формирование макросомии у потомства пациенток с предиабетом. Для диагностики маточных причин невынашивания беременности применяются: УЗИ, ГСГ, МРТ, гистероскопия и лапароскопия. По данным В. М. Сидельниковой, 15 % потерь беременности обусловлены патологией матки, как ведущей причиной невынашивания беременности. Условно выделяют следующие маточные причины невынашивания беременности: аномалии развития матки; нарушения в матке за счет внутриматочных синехий; наличие в матке фибромиом, эндометриоза, эндометриальных полипов; истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН). Частота пороков развития матки составляет, по данным Центра, 3,6-7,0 %. Наиболее частым пороком развития матки при невынашивании беременности является внутриматочная перегородка. Для подготовки к беременности таким пациенткам показано удаление перегородки - гистерорезектоскопия в сочетании с лапароскопическим контролем. Кроме того, у большинства женщин пороки развития матки сочетаются с гормональными нарушениями с формированием НЛФ-цикла. При планировании беременности таким пациенткам назначается циклическая гормональная терапия на 2-3 цикла. При наличии миомы матки неблагоприятный исход беременности чаще бывает при межмышечной и подслизистой локализации узлов. Часто миома матки сочетается с эндометриозом, с хроническим эндометритом и течение беременности зависит от локализации плаценты по отношению к узлам опухоли. При наличии миоматозного узла в диаметре 4 см и более проводится миомэктомия. При подготовке к беременности назначается дюфастон во вторую фазу менструального цикла. При выявлении синехий в полости матки проводится гистероскопия и резектоскопия с последующей циклической гормональной терапией в течение 2-3 циклов. У таких пациенток часто выявляется «тонкий эндометрий». Для подготовки к беременности применяется метаболическая терапия, препараты, улучшающие кровоток в матке, физиотерапия. Беременность рекомендуется на фоне приема дюфастона. Диагноз ИЦН чаще устанавливается ретроспективно, при наличии потери беременности во втором и третьем триместре. Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая ИЦН связана с посттравматическими повреждениями шейки матки. Функциональная ИЦН чаще возникает при эндокринных нарушениях, при неспецифической дисплазии соединительной ткани. По мнению ряда авторов, точная постановка диагноза ИЦН возможна только во время беременности. В период подготовки к беременности при патологии матки проводится инфекционный скрининг урогенитального тракта, гормональная коррекция (дюфастон, бусерелин-депо, линдинет и др.), хирургическая коррекция, метаболическая терапия и энзимотерапия. Хирургическую коррекцию ИЦН проводят при беременности оптимально в 14-16 недель, с предварительным бактериологическим обследованием генитального тракта, с антибактериальной терапией. Частота выявления ИЦН в центре колеблется в разные годы от 12,2 до 23,1 %. Исследование, проведенное в Центре, показало, что проведение патогенетически обоснованной прегравидарной подготовки у женщин с привычным невынашиванием приводит к снижению гестационных осложнений и общей частоты неблагоприятных исходов в 3,7 раза. Проведен ретроспективный анализ течения и исходов беременности у 354 женщин с привычным невынашиванием в анамнезе. Первую группу составили 215 беременных, получивших прегравидарную подготовку, вторую группу - 139 беременных без прегравидарной подготовки (впервые обратились в Центр при беременности, рис. 1). Отмечено, что в группе женщин с прегравидарной подготовкой частота выявления генитальной инфекции была в 1,7 раза меньше, чем во второй группе (в 1 группе 37,2 ± 3,3 %; во 2 группе 62,3 ± 3,3 %). Частота хронической плацентарной недостаточности в 4 раза реже, чем во второй группе (в 1 группе 1,4 ± 0,8 %; во 2 группе 5,8 ± 1,9 %). Беременность закончилась преждевременными родами в группе с прегравидарной подготовкой только у 3,7 ± 1,3 %, тогда как во второй группе преждевременные роды были у 13,7 ± 2,9 %. Все дети живы.

About the authors

Tamara Aleksandrovna Pluzhnicova

SPbSBI “Maternity hospital N 1”

Email: plutam@mail.ru
chief of “Center of prophylaxis and treatment of miscarriage”

Evgeny Konstantinovich Komarov

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Email: iagmail@ott.ru
Ph.D., senior staff scientist

References

Supplementary files