The role of melatonin in development of gestational diabetes mellitus

Full Text

Рост частоты гестационного сахарного диабета (ГСД) и его неблагоприятных последствий для матери и ребенка диктует необходимость изучения механизмов, лежащих в основе развития данного осложнения беременности [1–5]. Известно, что в процессе физиологически протекающей беременности возникают умеренная гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, которые связаны с повышенной потребностью в инсулине в результате перестройки метаболических процессов в организме женщины, направленной на обеспечение оптимальной доставки нутриентов развивающемуся плоду. При этом наблюдается повышение биосинтеза инсулина, усиление стимулированной глюкозой его секреции и увеличение массы β-клеток поджелудочной железы [6]. Вместе с тем встает вопрос: почему у ряда беременных функция поджелудочной железы оказывается недостаточной для адаптации к метаболическим запросам в процессе беременности, уровень глюкозы в крови повышается до патологических величин и диагностируется сахарный диабет? Поскольку частота ГСД значительно различается среди этнических популяций и рост ее находится в прямой пропорции с увеличением сахарного диабета 2-го типа, который развивается в последующие годы жизни у перенесших ГСД, внимание исследователей в последние годы привлечено к изучению генетических факторов предрасположенности к этому осложнению беременности [7]. Установлены ряд генетических вариантов, которые могут объяснить некоторые индивидуальные особенности предрасположенности к ГСД [8, 9], и различные гены (PPARG, KICNJ11, TCF2/HNF1B, WFS1, HNF4A), ассоциированные с дисфункцией секреции инсу лина β-клетками поджелудочной железы при гестационном диабете и сахарном диабете 2-го типа [10]. Кроме того, рассматривается роль эпигенетических модификаций активности генов, участвующих в регуляции метаболизма глюкозы и секреции инсулина, имеющих место при нарушениях сна у беременной, работе в ночную смену, низкой двигательной активности и т. д. [7, 11]. В то же время многочисленные исследования показали, что риск ГСД имеется у женщин, страдающих ожирением [12, 13], метаболическим синдромом [14, 15], поликистозом яичников, эндометриозом [16], а также у имеющих в анамнезе гормональные причины невынашивания беременности [17], осложнение ГСД предыдущей беременности [7, 10, 18]. Результаты наших исследований выявили заболевания трех и более функциональных систем (эндокринной, сердечно-сосудистой, иммунной, желудочно-кишечного тракта) у 85 % матерей, беременность у которых осложнилась гестационным диабетом. Это дает основание полагать наличие у них патологии диффузной нейроиммуноэндокринной системы, ведущим гормоном которой является мелатонин — регулятор гомеостаза, обеспечивающий функциональную взаимосвязь нейрокринных, эндокринных и паракринных механизмов [19, 20]. Следует подчеркнуть, что при всех перечисленных выше формах патологии, определяющих риск развития ГСД, исследователи отмечают низкий уровень мелатонина в организме и нарушение его циркадных изменений [21–28].

Мелатонин синтезируется пинеалоцитами в эпифизе, эндокринная функция которого находится под контролем супрахиазматических ядер (СХЯ) гипоталамуса и имеет суточный ритм. Световая информация от ганглиозных клеток сетчатки через ретиногипоталамический тракт поступает в СХЯ гипоталамуса, откуда сигналы идут в верхние цервикальные ганглии и затем по симпатическим норадренер гическим путям достигают эпифиза, где и синтезируется мелатонин. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови человека наблюдается ночью, а минимальный — в дневные часы [29, 30]. Наличие суточного ритма продукции мелатонина является маркером нормальной работы циркадной регуляции эндогенных биоритмов и их синхронизации с внешним суточным ритмом чередования дня и ночи [19, 31–33].

Мелатонин вырабатывается не только в эпифизе. Экстрапинеальный мелатонин обнаружен во всех органах: желудочно-кишечном тракте, печени, почках, надпочечниках, сердце, тимусе, половых железах, плаценте, матке, тромбоцитах, эозинофилах, лейкоцитах и других клетках системы иммунитета [34, 35]. При этом его синтез в митохондриях клеток эукариот свидетельствует об уникальной защите мелатонином клеточных органелл от оксидативного повреждения и о сохранении их физиологической функции [36–38].

Мелатонин синтезируется из аминокислоты триптофана, которая путем гидроксилирования (фермент триптофангидроксилаза) и декарбоксилирования (фермент 5-окситриптофандекарбоксилаза) превращается в серотонин. С по мощью ферментов N-ацетилтрансферазы (NAT) и оксииндол-О-метилтрансферазы (HIOMT) из серотонина образуется мелатонин. Из пинеалоцитов эпифиза мелатонин выделяется в кровь и спинномозговую жидкость, тогда как мелатонин, секретируемый в других клетках организма, попадает в кровь в незначительных количествах, оказывая в местах его синтеза паракринное и аутокринное влияние [39]. Обладая гидрофильными свойствами, молекула мелатонина вместе с тем является в высокой степени липофильной и поэтому легко проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, проходит в капилляры, где 70 % мелатонина связывается с альбумином. Период полужизни мелатонина колеблется от 30 до 45 минут [45]. Мелатонин метаболизируется в печени и почках. Конечные продукты метаболизма — 6-сульфатоксимелатонин и ацетилсалициловая кислота [29, 39].

Мелатонин осуществляет регулирующее влияние через специфические G-протеинсвя занные мембранные рецепторы (МТ1, МТ2, МТ3), а также ядерные рецепторы (RORα) [38, 40], которые обнаружены в СХЯ гипоталамуса, в мозжечке, сетчатке, селезенке, поджелудочной железе, печени, молочных железах, матке, вилочковой железе, в желудочно-кишечном тракте, тромбоцитах, лимфоцитах [39, 41–43].

Более 75 лет назад появились первые сообщения, касающиеся роли пептида эпифиза, названного пинеалином, в регуляции углеводного обмена [44]. Были обнаружены подобные инсу лину его гипогликемические, анаболические, антихолестериновые эффекты [45]. В последующие десятилетия в результате многочисленных экспериментальных иссле дований, выполненных на молекулярном уровне, были установлены механизмы функциональных связей между мелатонином, инсулином и глюкагоном [44, 45]. В ткани поджелудочной железы выявлены мембранные МТ1, МТ2 и G-протеинсвязанные (GPR50) рецепторы, а также мРНК ядерных рецепторов, через которые мелатонин осуществляет модулирующее влияние на секрецию инсулина и глюкагона [46–48]. Кроме того, в поджелудочной железе, так же как и в других тканях, имеются автономные циркадные гены (Bmal, Clock, Per1, Cry1), через которые реализуется синхронизирующее влияние циркадного ритма эпифизарного мелатонина на β- и α-клетки [49]. В ночное время суток наблюдается высокая продукция мелатонина, но низкая секреция инсулина, а днем наоборот [31, 50]. Мелатонин стимулирует секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что определяет циркадный ритм продукции и метаболизма глюкозы [49, 51]. Влияние мелатонина на панкреатические α- и β-клетки и на секрецию инсулина обеспечивается комплексом различных типов межклеточных и внутриклеточных сигнальных путей [52]. Кроме того, мелатонин защищает клетки поджелудочной железы от свободнорадикального повреждения путем элиминации свободных радикалов и активации антиоксидантных ферментов [31, 37, 53]. Циркадная амплитуда уровня мелатонина снижается с возрастом, особенно при работе и активном образе жизни в ночное время, при нарушениях сна, что ведет к гиперинсулинемии, развитию инсулинорезистентности и гипергликемии, то есть симптомокомплекса, характерного для сахарного диабета 2-го типа [54–57]. Развитие этих патологических состояний при низкой продукции мелатонина и отсутствии ее суточного ритма связывают с нарушением регуляции синтеза и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и его связывания с рецепторами мембран клеток-мишеней, подавлением экспрессии гена ГЛЮТ4 и снижением содержания протеина [58, 59]. В эксперименте показано, что в результате удаления эпифиза в чувствительных к инсулину тканях (белая и бурая жировая ткань, скелетные и сердечная мышцы) резко снижается содержание ГЛЮТ4 мРНК (GLUT4 mRNA), микросомального и мембранного протеина. Кроме того, в отсутствие мелатонина нарушается функция инсулиновых рецепторов, в частности МТ2 в адипоцитах жировой ткани, что резко снижает захват глюкозы этими клетками [60, 61]. Выявленные эффекты пинеалэктомии исчезали в результате терапии мелатонином [62, 63]. Таким образом, эпифизарный мелатонин необходим для синтеза, секреции и реализации функций инсулина. Снижение его продукции ведет к дезорганизации циркадного ритма метаболических процессов в организме и развитию патологического состояния энергетического баланса, ожирению, инсулинорезистентности и нарушению толерантности к глюкозе [58]. Уровень мелатонина в плазме крови, так же как и активность ключевого энзима его синтеза (АА-NAT) в эпифизе, значительно снижены при сахарном диабете 2-го типа, что лежит в основе избыточной функции β-клеток поджелудочной железы [49].

Мелатонин и его циркадный ритм секреции определяют успешное течение беременности и рождение здорового ребенка. Прежде всего, мелатонин и его метаболиты функционируют как прямые поглотители образующихся при беременности свободных радикалов, стимулируют антиоксидантные ферменты, обеспечивая тем самым устойчивую защиту от свободнорадикального повреждения на клеточном и тканевом уровнях в единой системе мать – плацента – плод [64–66].

У лиц, имеющих патологию нейроиммуно эндокринной системы и изначально низкую продукцию мелатонина, при адаптации организма к беременности значительная активация свободнорадикального окисления ведет к истощению антиоксидантных резервов, и прежде всего мелатонина [67, 68]. Не только низкий уровень мелатонина, но и нарушение в результате окислительной модификации белков функционального состояния его рецепторов, обес печивающих регуляцию продукции инсулина и глюкагона в β- и α-клетках поджелудочной железы, ведет к неконтролируемой секреции инсулина не только в дневное время суток, но и в ночные часы. Следствием этих процессов является развитие инсулинорезистентности и последующее нарушение толерантности к глюкозе. Кроме того, β-клетки не могут в течение длительного времени адекватно секретировать достаточное количество инсулина для компенсации инсулинорезистентности, что также способствует гипергликемии. Подтверждают роль мелатонина в развитии гестационного сахарного диабета данные исследователей, установивших низкую секрецию мелатонина и отсутствие его суточного ритма во втором и третьем триместрах при данном осложнении беременности, что сочетается с нарушением засыпания, укорочением ночного сна и его ка чественными особенностями [69, 70]. Выявлено изменение при гестационном диабете продукции микроРНК (microRNAs), которая в норме имеет суточный ритм [71]. Установлено, что наличие полиморфизма гена рецептора мелатонина MTNR1B rs10830963 и MTNR1B rs4753426 увеличивает риск развития гестационного диабета [72–74]. Показано, что у беременных с ГСД снижены связывающая способность рецептора ГЛЮТ4 и транспорт глюкозы в жировую ткань и скелетные мышцы [71, 75, 76]. Применение мелатонина и стабилизация циркадного ритма нормализуют метаболизм, оптимизируют течение беременности и развитие плода [28, 49, 77].

Таким образом, результаты экспериментальных и клинических исследований, расширившие наше представление о механизмах регуляции углеводного обмена и энергетического метаболизма, указывают на возможность прогнозирования осложнения будущей беременности сахарным диабетом еще на этапе планирования семьи и своевременного проведения профилактических мероприятий, включающих прежде всего нормализацию суточного ритма сна и бодрствования, энергетического метаболизма, антиоксидантного статуса и при необходимости терапию с использованием мелатонина. Кроме того, имеющиеся данные указывают на то, что особое внимание следует уделять поддержанию в акушерских стационарах светового режима для эндогенной продукции мелатонина, а также ограничению использования подавляющих ее лекарственных средств [78, 79], особенно при проведении анестезиологических пособий у беременных и рожениц с гестационным диабетом [80, 81].

Благодаря возросшему в последнее десятилетие интересу исследователей к изучению физиологической роли мелатонина в репродуктивной функции были получены доказательства его ценных свойств, определяющих оптимальное течение беременности, родов и внутриутробного развития плода, что делает перспективным разработку новых подходов к его применению в акушерстве.

About the authors

Edvard K. Aulamazyan

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: iagmail@ott.ru

Chief, Academician of Russian Academy of Sciences, Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Inna I. Evsyukova

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: eevs@yandex.ru

MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, leading research assistant of Department of Physiology and Pathology of Newborns

Russian Federation, Saint Petersburg

Maria I. Yarmolinskaya

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com

Professor of Russian Academy of Sciences, Head of Department of Endocrinology of Reproduction, Doctor of Medical Sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files