Intestinal dysbiosis is a risk factor or a cause of miscarriage?

Full Text

Введение

Проблема невынашивания беременности (НБ) на современном этапе остается одной из актуальных для практического акушерства [1, 2]. От 15 до 23 % подтвержденных беременностей заканчиваются самопроизвольными выкидышами [1–4]. В США и Канаде число женщин с НБ составляет 5–9 % от общего количества беременных, в Китае и РФ — 6–15 %, в Египте и Дании данный показатель превышает 20 % [5, 6].

В РФ в структуре общих репродуктивных потерь 77 % занимают спонтанные аборты, 80 % из которых происходит в первые 12 недель беременности. При этом важно отметить, что, несмотря на разрабатываемые в последние годы новые методы диагностики и лечения, число самопроизвольных абортов продолжает расти. Согласно официальным данным абсолютное число самопроизвольных абортов в 2011 г. составляло 147 208, а в 2014 г. — 210 741, таким образом прирост составил 43,2 % [7].

Среди причин НБ традиционно выделяют генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунологические и тромбофилические. По обобщенным данным мировой литературы, на долю хромосомных аномалий приходится около 7 % репродуктивных потерь. Остальные причины самопроизвольных выкидышей являются условно-предотвратимыми, и их доля может быть нивелирована в результате успешно проведенной предгравидарной подготовки, профилактики или своевременной терапии [8–10].

Одной из наиболее значимых условно-предотвратимых причин считают инфекционную, при этом сообщается о возрастающей роли в НБ условно-патогенных микроорганизмов [11–13]. К примеру, бактериальный вагиноз, который встречается у беременных женщин в 10–46 % случаев, достоверно приводит к увеличению частоты невынашивания беременности [14–16]. Известно, что у 70–84 % пациенток бактериальный вагиноз сочетается с дисбактериозом кишечника. Обнаружение в составе вагинальной микрофлоры Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus mirabilis, Morganella morganii, являющихся представителями микрофлоры кишечника и участвующих в развитии дисбиотических и воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, обусловлено транслокацией микроорганизмов из кишечного биотопа при нарушении толерантности к симбионтной микрофлоре [17–21].

Беременность является предрасполагающим фактором развития дисбактериоза кишечника, что клинически может проявляться хроническими запорами, которые, по данным ряда авто ров, у беременных встречаются с частотой от 11 до 50 % случаев [22]. Основной причиной служит развитие гипомоторной дискинезии желчевыводящих путей и толстой кишки вследствие гормональной перестройки организма. Определенное значение может иметь недостаточное потребление жидкости и клетчатки [23, 24]. Кроме эндокринных и алиментарных причин, в качестве предрасполагающих факторов отмечают также вынужденное ограничение подвижности, нередко сопряженное с угрозой прерывания беременности, прием препаратов железа в целях профилактики и лечения анемии, сдавливание кишечника увеличивающейся маткой, применение некоторых препаратов для коррекции экстрагенитальной патологии (антигипертензивные и пр.) [25]. Таким образом, нарушается эвакуаторно-моторная функция кишечника: перистальтика становится вялой, увеличиваются процессы брожения и метеоризма. Длительный толстокишечный стаз приводит к активации условно-патогенной микрофлоры, что не только ухудшает качество жизни женщины, но и может создать реальную угрозу для развития беременности [22, 26, 27].

Роль дисбактериоза кишечника в патогенезе невынашивания беременности

Дисбактериоз кишечника — клинико-лабораторный синдром, связанный с изменением качественного и/или количественного состава микрофлоры кишечника, обусловливающим последующее развитие метаболических и имму нологических нарушений с возможным развитием желудочно-кишечных расстройств. Выраженный сдвиг видового и количественного соотношения микроорганизмов прежде всего приводит к подавлению нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта и размножению услов но-патогенной, что вызывает ряд пато логических (в том числе иммунопатологических) реакций. Развивающаяся при дисбактериозе кишечника системная эндотоксинемия про являет множество биологических эффектов [28].

Наиболее изученным является главный компонент наружной мембраны грамотрицательных бактерий — липополисахарид (LPS — lipo polysaccaride), известный в научной литературе под названием эндотоксина, который влияет на сложные процессы развития иммунного и воспалительного ответов в организме [29]. Усиление роста грамотрицательных бактерий и/или недостаточность LPS-элиминирующих систем определяются как эндотоксиновая агрессия [30–32].

LPS проникают в системный кровоток, где образуют комплексы со специфически ми LPS-связывающими белками — LBP (Lipo lysaccharide-binding protein), которые представляют собой белки острой фазы воспаления, продуцируемые энтероцитами и гепатоцитами. LBP прочно связывают LPS и переносят их на специфические рецепторы клеток иммунной системы — толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors — TLR), которые являются трансмембранными рецепторами опознавания патогена (Pattern Recognition Receptors — PRR).

В результате взаимодействия LPS и TLR при участии корецепторов CD14 и MD-2 происходят конформационные изменения TLR и запускается сигнальный каскад реакций, которые через адаптор MyD88 активируют транскрипционный ядерный фактор Nf-kB [33–36]. Этот фактор связывается с промоторными участками ряда генов, обеспечивает их экспрессию и активацию лейкоцитов и макрофагов, синтез провоспалительных цитокинов, ФНО-α, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМК-СФ), ИФН-γ, адгезивных молекул межклеточного взаимодействия, острофазовых белков, в том числе амилоидного белка, цитопротективных белков теплового шока, активацию тромбоцитов и факторов свертывания крови [33, 37, 38].

Эффекты действия эндотоксина зависят от его концентрации. Умеренная активация клеток и систем при низких дозах эндотоксина с увеличением его концентрации переходит в гиперактивацию [33].

Патогенность грамположительных бактерий обеспечивают липотейхоевые кислоты и пептидогликаны. Они функционально сходны с эндотоксином грамотрицательных бактерий, также являются патоген-ассоциированными молекулярными паттернами, цитокинстимулирующими бактериальными компонентами и лигандом для рецепторов TLR.

Таким образом, эндотоксин, липотейхоевые кислоты и пептидогликаны, попадая в системный кровоток, являются одним из наиболее мощных естественных индукторов воспаления. Они активируют иммунные клетки, что ведет к выбросу воспалительных медиаторов, ответственных за развитие воспалительных реакций.

Согласно современным представлениям иммун ные нарушения играют важную роль в патогенезе ранних гестационных потерь [39, 40]. В случае наличия у беременной дисбактериоза кишечника и, как следствие, системной эндотоксинемии LPS связываются с толл-подобными рецепторами, расположенными в органах репродуктивной системы: TLR-1, -2, -3, -5, -6 находятся в эпителии влагалища, экзо- и эндоцервиксе, эндометрии и маточных трубах. TLR-4 располагается в эндо цервиксе, эндометрии и маточных трубах [41]. Клетки трофобласта, выполняя иммунную функцию, также реагируют на патогенные микроорганизмы посредством TLR. Все 10 видов TLR представлены в трофобласте, их активация вызывает различные клеточные ответы.

При активация TLR-4 происходит выработка провоспалительных цитокинов [41], которые вызывают апоптоз клеток трофобласта и разрушение эндотелия сосудов путем ингибирующего влияния на продукты ростовых факторов, чрезмерной цитотоксической стимуляции NK-клеток и фагоцитарной активности макрофагов в эндометрии и децидуальной ткани [42]. Повышенное количество провоспалительных цитокинов способствует усилению выработки простагландинов в амнионе и децидуальной оболочке. Механизм действия простагландинов на сократительную деятельность матки изучен недостаточно. Полагают, что их стимулирующее действие на матку реализуется путем деполяризации клеточных мембран и освобождения ионов кальция (Са2+) в миоцитах [43]. Имеются данные, что простагландины обладают лютеолитическим действием [44], то есть способствуют инволюции желтого тела и, соответственно, снижению системного уровня прогестерона, а стимуляция сокращений матки приводит к десквамации децидуальной оболочки и прерыванию беременности (рис. 1).

 

Рис. 1. Механизм влияния бактериального эндотоксина на матку (Ram R. Kalagiri et al., 2016) [56]

 

Также провоспалительные цитокины усиливают выработку протромбиназы, активацию коагуляционных механизмов и снижают антикоагулянтную и фибринолитическую актив ность крови, в результате чего происходит образование тромбов в сосудах трофобласта. Проведены исследования, в которых анализировались основные параметры системы гемостаза у беременных и было выявлено, что у женщин с НБ отмечаются гиперкоагуляционные сдвиги с достоверным отличием основных показателей гемостаза от таковых у женщин с физиологической беременностью. При неблагоприятном исходе беременности обнаружены следующие морфологические проявления: тромбы разной давности в сосудах и интервиллезных пространствах, инфаркты, псевдоинфаркты, гематомы разной давности в плаценте, яркий интервиллезный фибриноид и фибриноид в базальной пластинке с очагами некроза. Полученные результаты у женщин с угрозой прерывания беременности подтверждают и дополняют сведения о формировании у них тромбофилического статуса, причиной которого может быть системная эндотоксинемия — как следствие дисбактериоза кишечника [45, 46]. Поражение трофобласта и эндотелия сосудов приводит к выработке антифосфолипидных антител и анти-ДНК антител, формированию специфического цитотоксического иммунного ответа против антигенов плода [47–50].

Активация TLR-2 при взаимодействии с LPS приводит непосредственно к апоптозу клеток трофобласта [41].

Кроме того, выявлена прямая корреляция между концентрацией LPS и кортизола в крови [51]. Было доказано, что в тяжелых случаях эндотоксикоза, особенно при действии высоких доз эндотоксина, за счет стимуляции выработки катехоламинов и кортизола может прои зойти прерывание беременности на любых сроках [44].

Таким образом, инфекционный агент не оказывает прямого действия на развивающийся эмбрион, ему принадлежит триггерная роль в иммунопатологических реакциях в эндометрии, тромбофилических и аутоиммунных процессах, непосредственно участвующих в гибели и отторжении плодного яйца.

Установлены следующие факты:

• эндотоксин не проникает через плаценту в ткани плода;
• эндотоксин стимулирует маточные макрофаги, вырабатывающие большое количество провоспалительных медиаторов (хемокины, интерфероны, интерлейкины, лейкотриены, простагландины и вазоактивные амины), которые выступают основными регуляторами эндотоксин-индуцированного выкидыша;
• эндотоксин индуцирует повреждение целостности плацентарного барьера, в результате чего макрофаги могут проникнуть через плаценту и вызвать повреждение фетальной ткани;
• концентрация эндотоксина, приводящая к потере беременности, не является летальной для беременной женщины;
• абортивный эффект эндотоксина выше в первом триместре беременности.

Самый важный и спорный из перечисленных эффектов — это индукция выкидыша при отсутствии токсического действия на орга низм женщины. Высокую чувствительность беременности к воздействию агентов, таких как эндотоксин, можно объяснить тем, что матка, которая обеспечивает благоприятные условия для развития плода, гиперчувствительна к эндо токсину. В физиологических усло виях макрофаги присутствуют в относительно малых количествах в большинстве органов и тканей и существуют в покоящемся или неактивированном состоянии. Активация их требует воздействия высокой концентрации эндотоксина. Исключение из этих обобщений — матка во время беременности, которая содержит большое число активных макрофагов, что явля ется неотъемлемым условием для поддержания нормальной беременности. Высокая чувствительность к воздействию эндотоксина выступает прямым результатом наличия большого количества активированных макрофагов в матке.

Таким образом, учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод, что дисбактериоз кишечника является важнейшим фактор риска НБ, а восстановление нормального состава кишечной микрофлоры может способствовать пролонгированию беременности.

Возможности восстановления кишечной микрофлоры

Из числа микроорганизмов, заселяющих кишечник, выделяют постоянную флору (индигенную), которая составляет 90 % всей микробиоты, а также факультативную — около 10 % и транзиторную — 0,01 %, кроме того, есть еще одна популяционная часть микрофлоры — полостная, которая доминирует в фекальной микрофлоре [33, 52, 53].

Однако все эти микробы существуют не сами по себе, а вместе с эпителиоцитами кишечной стенки образуют единый микробно-тканевый комплекс, в который входят микроколонии бактерий и их метаболиты, слизь (муцин), эпителиальные клетки слизистой оболочки и гликокаликс, клетки стромы слизистой оболочки (фибробласты, лейкоциты, нейроэндокринные клетки и др.). Этот комплекс и представляет собой биопленку, которая выстилает все слизистые, имеет огромную площадь и характеризуется удивительной многофункциональностью [53–57].

Не менее важным является положение о том, что особую прочность системе «микробиота — человек» придает то обстоятельство, что, по данным молекулярно-генетических исследований, состав микрофлоры генетически связан внутри биопленки и специфичен на штаммовом уровне для каждого индивидуума. Это очень прочная система, в которую нельзя внедрить чужеродный штамм. Считают, что микробиота конкретного человека индивидуально специфична, генетически детерминирована и, видимо, наследуема [55].

Поскольку бактерии, входящие в состав пробиотиков, выращены искусственно, то для конкретного макроорганизма они всегда чужеродны, а значит, напрямую не могут оказывать влияния на микробный состав в биопленке и поэтому пребывают в кишечнике транзиторно. Тем не менее повсеместно и среди населения, и среди врачей пропагандируется мнение, что бифидум- и лактобактерии можно подселить в кишечник или как минимум с их помощью вытеснить патогенные или условно-патогенные бактерии.

Вместе с тем парадокс ситуации заключается в том, что эффективность пробиотиков многократно доказана практически при всех инфекционных заболеваниях, а также в неонатологии, у больных с хирургической, гинекологической и другой патологией [33, 53, 58, 59]. Одним из основных обоснований данного факта, на наш взгляд, является то, что эффективность их применения обусловлена не пробиотиками как таковыми, ввиду их «колонизации» биотопа, а создаваемыми ими благоприятными условиями для размножения собственной микрофлоры и восстановлением первичного (генетически детерминированного) микробно-тканевого комплекса.

Для того чтобы пробиотики могли успешно выполнить свою функцию и обеспечить эффек тивный рост колоний в кишечнике, необходимо сочетание целого ряда благоприятных условий, которые можно создать путем назначения диеты, функционального питания и пребиотиков — веществ немикробного состава, которые, достигая толстой кишки, избирательно ферментируются одним или несколькими видами бактерий нормальной микрофлоры, стимулируют их рост и метаболическую активность и оказывают позитивный эффект на организм.

Заключение

Таким образом, системная эндотоксинемия, возникающая в результате дисбактериоза кишечника, активирует ряд иммунопатологических реакций в эндометрии, выступая фактором риска или непосредственной причиной невынашивания беременности. Оценивая НБ как основную причину репродуктивных потерь и главный резерв повышения рождаемости сегодня, положительный исход каждой беременности представляет собой важнейшую медико-социальную задачу. Учитывая рассмотренную в данной статье роль дисбактериоза кишечника в патогенезе спонтанного прерывания беременности, изучение данного вопроса и, самое главное, оценка эффективности терапии патологии желудочно-кишечного тракта является не просто актуальным научным направлением, а может быть одним из способов предупреждения ранних репродуктивных потерь.

About the authors

Alexandr A. Bezmenko

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

Email: bezmenko@yandex.ru

MD, PhD, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, St. Petersburg

Natalya D. Kislitsyna

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

Author for correspondence.
Email: nataliacrimea@gmail.com

obstetrician-gynecologist, Clinic of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files