Email this article Gas chromatography-mass spectrometry based metabolomics of urine steroids in women with different phenotypes of polycystic ovary syndrome
- Authors: Matyushenko M.V.1, Vorokhobina N.V.1, Velikanova L.I.1, Kovalyova Y.V.1
-
Affiliations:
- North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
- Issue: Vol 67, No 3 (2018)
- Pages: 30-37
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/9082
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD67330-37
- ID: 9082
Cite item
Full Text
Abstract
This article presents an analysis of the metabolism of androgens, glucocorticoid hormones, and progestins obtained by gas chromatography-mass spectrometry in 56 women with obesity and hyperandrogenia in comparison with 23 women with alimentary-constitutional obesity and 25 healthy women. An increase in urinary excretion of androsterone, 16-oxo-androstenediol (16-oxo-dA2), and α-tetrahydrometabolites of cortisone and corticosterone has been established in 25 women with polycystic-altered ovaries according to ultrasound, with urinary excretion of dehydroepiandrosterone (DHEA) and its metabolites (dA2-17β, 16β-DHEA, 16-oxo-dA2, and androstentriol), α- and β-metabolites of glucocorticoids and androstenedione, and 5-en-pregnans increased in 31 women without signs of polycystic ovaries according to ultrasound. A decrease in the tetrahydrocortisol/tetrahydrocortisone ratio was found in women with polycystic ovaries, indicating a decrease in the activity of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Evidence for the increased 5α-reductase activity was obtained in women with different phenotypes of polycystic ovary syndrome.
Full Text
Введение
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой гетерогенное полиэтиологическое заболевание, основные клинические проявления которого связаны с синдромом гиперандрогении [1–3]. СПКЯ является генетическим заболеванием с многофакторной этиологией и имеет связь с факторами окружающей среды. В последнее время несколько исследований показали, что метилирование в дезоксирибонуклеиновой кислоте и микрорибонуклеиновой кислоте (микро-РНК) изменяется у женщин с СПКЯ в сыворотке крови, жировой ткани, гранулезных и тека-клетках [4–6]. Это свидетельствует о том, что женщины с СПКЯ имеют различную эпигенетическую регуляцию, которая может быть вызвана неблагоприятными факторами, такими как ожирение и питание. Эти механизмы дают возможность обосновать различные фенотипы СПКЯ, которые нельзя объяснить только с помощью генетических маркеров, доступных на сего дняшний день [4–6]. Степень метаболических и гормональных нарушений зависит от фенотипа СПКЯ. Согласно Роттердамскому консенсусу по СПКЯ от 2003 г. выделяют четыре фенотипа женщин с СПКЯ. Фенотип A включает гиперандрогению, хроническую ановуляцию, поликистозные изменения яичников по данным эхографического исследования. Фенотип В характеризуется гиперандрогенией с олиго/ановуляцией, но без ультразвуковых признаков поликистозных яичников (ПКЯ). У больных с фенотипом С определяется гиперандрогения и поликистозная морфология яичников на фоне регулярных овуляторных циклов. Для фенотипа D характерны хроническая ановуляция и признаки поликистозных яичников по результатам УЗИ, но без клинической и/или биохимической гиперандрогении [2, 7, 8].
Ожирение играет важную роль в патогенезе СПКЯ, и большинство пациентов с СПКЯ имеют избыточный вес или ожирение [2]. M. Murri et al. (2013) показали, что ожирение оказывает значительное влияние на экспрессию микро-РНК [9]. Однако ожирение не является диагностическим критерием СПКЯ, поскольку не у всех женщин с ожирением развивается синдром гиперандрогении [2]. В настоящее время жировую ткань рассматривают как отдельный орган, являющийся местом синтеза различных гормонов и биологически активных пептидов, где осуществляется метаболизм половых стероидов и глюкокортикоидов [10–13]. Ожирение представляет собой один из факторов риска развития бесплодия, поскольку ассо циировано с нарушением овуляции [13–15]. В 2011 г. E.S. Jungheim et al. показали, что повышенные уровни свободных жирных кислот вызывают нарушение созревания ооцитов и снижают шансы на наступление беременности [16, 17]. A. Chennaf et al. (2014) доказали взаимосвязь дислипидемии и бесплодия у женщин с ожирением, а также выявили положительную корреляцию между концентрациями ЛГ и ФСГ у бесплодных женщин с ожирением [14]. Большое значение имеет не только уровень циркулирующих половых гормонов и различия в экспрессии их рецепторов, но и особенности их метаболизма в различных депо жировой ткани. В висцеральной жировой ткани экспрессия 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы (17β-ГСД) относительно выше, чем ароматазы. Преимущественно в висцеральной жировой ткани содержится фермент 11β-гидроксистероид-дегидрогеназа 1-го типа, катализирующий превращение неактивного кортизона в кортизол. Дисфункция жировой ткани, вызванная андрогенами, является важной особенностью СПКЯ [18]. Это может быть связано с тем, что при ожирении происходит ингибирование экспрессии микро-РНК, в то время как повышенный уровень тестостерона в сыворотке усиливает их экспрессию, а у женщин с ожирением и СПКЯ определяются значительно более высокие уровни свободного тестостерона в плазме [19]. Повышенные уровни андрогенов служат биохимическими маркерами СПКЯ. Однако в связи с их сложным метаболизмом в тканях, а также различными фенотипами СПКЯ для улучшения оценки метаболизма стероидных гормонов необходимо использовать наиболее селективные, точные и чувствительные технологии в лабораторной диагностике, такие как газовая хроматография с масс-спектрометрия (ГХ-МС).
Материалы и методы
Обследовано 56 женщин с ожирением и гиперандрогенией (ГА) в возрасте от 18 до 42 лет (средний возраст — 27,3 ± 0,9 года) с ИМТ 33,9 ± 1,8 кг/м2. Диагноз СПКЯ был установлен согласно рекомендациям Роттердамского консенсуса по СПКЯ от 2003 г. [8]. Группу контроля составили 23 женщины с алиментарно-конституциональным ожирением (ОЖ) без нарушений репродуктивной функции в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст — 33,1 ± 0,7 года) с ИМТ 32,7 ± 1,2 кг/м2 и 25 здоровых лиц в возрасте 26,2 ± 1,2 года с ИМТ 23,3 ± 0,8 кг/м2. Больные с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) вследствие дефекта 21-гидроксилазы, с гиперпролактинемией, с образованиями коры надпочечников и аденогипофиза были исключены из исследования.
На основании данных анамнеза, результатов лабораторного обследования, а также УЗИ орга нов малого таза все женщины с СПКЯ были разделены на две группы: СПКЯ-А (соответствует фенотипу А) и СПКЯ-В (соответствует фенотипу В). В группу с СПКЯ-А были включены женщины, у которых согласно критериям Роттердамского консенсуса по СПКЯ имелись три критерия из трех: клинические и биохимические признаки ГА, олиго- и/или ановуляция и признаки поликистозных яичников по данным УЗИ органов малого таза. В группу СПКЯ-В были включены женщины, у которых согласно рекомендациям Роттердамского консенсуса по СПКЯ были выявлены два критерия из трех: клинические и биохимические признаки гиперандрогении, олиго- и/или ановуляция, но отсутствовали эхографические признаки поликистозных яичников (табл. 1, 2).
Таблица 1 / Table 1. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза
Pelvic ultrasound examination data
Показатель | Пациенты с СПКЯ-А n = 25 | Пациенты с СПКЯ-В n = 31 | Пациенты с ожирением n = 23 | ||
Объем яичников, см3 | 19,3 ± 2,47 | 9,7 ± 2,35 | 7,4 ± 2,12 | ||
Количество фолликулов | ≤ 10 | 0 | 31 | 23 | |
> 10 | Расположение фолликулов: — периферическое — диффузное | 23 2 | – | – | |
Примечание: СПКЯ-А и СПКЯ-В — синдром поликистозных яичников с фенотипами А и В.
Таблица 2 / Table 2. Клиническая характеристика обследованных женщин с синдромом поликистозных яичников с фенотипами А и В и пациентов с ожирением
Clinical characteristics of women with polycystic ovary syndrome (PCOS) with phenotypes А and B and patients with obesity
Симптомы | СПКЯ-А n = 25 | СПКЯ-В n = 31 | Пациенты с ожирением n = 23 |
Гирсутизм | 13 (52 %) | 15 (48,39 %) | – |
ОТ/ОБ | 0,84 ±0,01 | 0,88 ± 0,02 | 0,80 ± 0,02 |
Гирсутное число, баллы | 10,34 ± 0,8 | 9,1 ± 0,4 | – |
Акне | 5 (20 %) | 6 (19,35 %) | – |
НМЦ | 24 (96 %) | 29 (93,55 %) | – |
Бесплодие | 24 (96 %) | 28 (90,32 %) | – |
Ановуляция | 25 (100 %) | 27 (87,09 %) | 1 (3,7 %) |
Примечание: СПКЯ-А и СПКЯ-В — синдром поликистозных яичников с фенотипами А и В; НМЦ — нарушение менструального цикла; ОТ — окружность талии; ОБ — окружность бедер.
Всем женщинам, включенным в исследование, методом иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА) определяли уровни адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола (К), тестостерона (Т), дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭА-С), Δ4-андростендиона (Δ4-А) и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в сыворотке крови с использованием авто матического анализатора ИММУЛАЙТ-2000 фирмы Siemens (Герма ния). Методом иммуноферментного анализа определяли уровни 17-гидроксипрогестеро на (17-ОНП), свободного тестостерона (СТ) и 5α-дигидротестостерона (ДГТ) в сыворот ке крови с помощью стандартных тест-наборов фирмы DRG Instruments (Германия). Оптическую плотность измеряли на анализаторе STAT FAX-2100 (США). Проводили подавляющий дексаметазоновый тест с 2 мг (ПДТ) с определением кортизола, Т, ДЭА-С и Δ4-А. Методом ГХ-МС исследовали стероидные профили мочи (СПМ) с идентификацией 66 стероидов, сбор мочи осуществляли в фолликулярную фазу при сохранном менструальном цикле. СПМ получены на газовом хромато-масс-спектрометре SHIMADZU GCMS – QP2010 ULTRA в ресурсном центре «Методы анализа состава веществ» Санкт-Петербургского государственного университета.
Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программной системы STATISTICA for WINDOWS (версия 7). Результаты представлены в виде медианы (МЕ) и межквартильного интервала (LQ-UQ), для сравнения которых использован непараметрический критерий Манна – Уитни. Статистически значимым считался критерий достоверности р < 0,05.
Результаты
При помощи стандартных тестов, основанных на методах иммуноанализа, были получены лабораторные признаки СПКЯ-А и СПКЯ-В: повышение уровней ДЭА-С, Δ4-А, СT, ДГТ и нормальные уровни АКТГ, кортизола и 17-ОНП в сыворотке крови в сравнении с пациентами с ОЖ (табл. 3). У больных СПКЯ-А в отличие от пациентов с СПКЯ-В был снижен уровень ГСПГ, а у пациентов с СПКЯ-В отмечено увеличение уровня Т в крови в сравнении с пациентами с ОЖ (см. табл. 3). Наблюдалось снижение уровня кортизола после проведения ПДТ ниже 50 нмоль/л у женщин всех групп. У больных СПКЯ-А после проведения ПДТ уровни Т (44/39–47 %), ДЭА-С (40/31–45 %) и Δ4-А (45/44–48 %) были снижены меньше чем на 48 %. У больных СПКЯ-В уровень Δ4-А снижался больше чем на 50 % (70/57–77 %), а уровни ДЭА-С (49/40–65 %) и Т (47/36–61 %) — больше чем на 40 %. Следует отметить, что процент снижения андрогенов у больных СПКЯ-А был достоверно ниже (p < 0,001), а у больных СПКЯ-В не отличался от показателей у пациенток с ОЖ (p = 0,14).
Таблица 3 / Table 3. Содержание стероидов в крови у больных синдромом поликистозных яичников с фенотипами А и В в сравнении с пациентами с ожирением по данным методов иммуноанализа
Blood steroid levels in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) with phenotypes A and B in comparison with patients with obesity, according to immunoassay
Показатель | МЕ (LQ-UQ) | р3–1 | ||
Пациенты с ожирением n = 23 | Пациенты с СПКЯ-А n = 25 | Пациенты c СПКЯ-В n = 31 | ||
1 | 2 | 3 | ||
АКТГ, пг/мл | 16 (14,7–18,6) | 19,05 (15,1–27,7) | 20,5 (15,9–22,45) | 0,2 |
Кортизол, нмоль/л | 430 (329–510) | 384 (240–484) | 359 (303,5–375) | 0,2 |
Кортизол после ПДТ, нмоль/л | 40 (28–52) | 27,7 (25–28,4) | 27,8 (27,2–31,8) | 0,43 |
Тестостерон, нмоль/л | 1,5 (1,2–2,0) | 1,9 (1,3–2,7) | 2,0 (1,6–2,8) | 0,018 |
Тестостерон после ПДТ, нмоль/л | 0,5 (0,5–0,6) | 1,4 (1,0–2,0) p = 0,001 | 1,0 (0,7–1,2) | 0,002 |
Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭА-С), мкг/мл | 1,5 (1,5–2,0) | 2,5 (2,1–3,2) p = 0,02 | 2,7 (2,0–4,2) | 0,001 |
ДЭА-С после ПДТ, мкг/мл | 0,6 (0,5–0,7) | 1,5 (1,2–1,7) p = 0,006 | 1,1 (0,9–2,2) | 0,02 |
Δ4-Андростендион, нг/мл | 1,8 (1,6–3,0) | 4,2 (3,6–7,3) p = 0,0004 | 5,7 (3,5–6,2) | 0,0008 |
Δ4-Андростендион после ПДТ, нг/мл | 1,1 (0,6–1,3) | 2,2 (1,9–3,2) p = 0,003 | 1,6 (1,3–1,8) | 0,02 |
Свободный тестостерон, пг/мл | 2,4 (0,8–4,0) | 7,2 (4,7–10,5) p = 0,02 | 5,7 (2,0–9,9) | 0,046 |
5α-Дигидротестостерон, пг/мл | 185 (160–354) | 467 (424–760) p = 0,003 | 769 (516–1223) | 0,0007 |
ГСПГ, нмоль/л | 37 (24–50) | 20 (15–24) p = 0,009 | 22 (15–39) | 0,26 |
Примечание: р — достоверность различий в сравнении с показателями пациентов с ожирением. ПДТ — подавляющий дексаметазоновый тест с 2 мг; СПКЯ-А и СПКЯ-В — синдром поликистозных яичников с фенотипами А и В.
Результаты исследования СПМ методом ГХ-МС у больных СПКЯ-А выявили увеличение экскреции с мочой андростерона (An) и метаболита дегидроэпиандростерона (DHEA) 16-oxo-андростендиола (16-oxo-dA2) в сравнении с пациентами с ОЖ (табл. 4). У больных СПКЯ-А отмечено снижение соотношений THF/THE, (THF + allo-THF)/THE, (THF + allo-THF + cortols)/(THE + allo-THE + cortolons), что указывает на уменьшение активности 11β-ГСДГ 1-го типа (рис. 1). Экскреция с мочой тетрагидрометаболитов глюкокортикоидов: тетрагидро-11-дезоксикортизола (ТНS), allo-тетрагидрокортизона (allo-THE) и allo-тетра гидрокортикостерона (allo-THB) была увеличена в сравнении со здоровыми лицами (табл. 5).
Таблица 4 / Table 4. Экскреция основных стероидов с мочой по данным газовой хромато-масс-спектрометрии у женщин с синдромом поликистозных яичников с фенотипами А и В
Urinary steroid excretion in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) with phenotypes A and B, according to gas chromatography-mass spectrometry
Стероиды | МЕ (LQ-UQ), мкг/24 ч | р3–1 | ||
Пациенты с ожирением n = 23 | Пациенты с СПКЯ-А n = 25 | Пациенты c СПКЯ-В n = 31 | ||
1 | 2 | 3 | ||
Андрогены | ||||
Андростерон (An) | 911 (506–1146) | 1985 (912–3477) p = 0,045 | 1391 (972–2715) | 0,009 |
Этиохоланолон (Et) | 572 (497–647) | 1100 (398–1603) | 1055 (572–1200) | 0,035 |
Андростендиол-17β (dA2-17β) | 109 (38–129) | 246 (79–408) | 222 (133–449) | 0,003 |
Дегидроэпиандростерон (DHEA) | 184 (70–191) | 288 (127–534) | 501 (216–807) | 0,003 |
16β-ОН-DHEA | 156 (82–187) | 239 (77–754) | 517 (300–1040) | 0,036 |
11-ОН-An | 824 (553–1170) | 606 (330–900) | 610 (493–900) | 0,52 |
11-ОН-Et | 216 (133–398) | 250 (110–400) | 167 (127–325) | 0,64 |
Андростентриол (dA3) | 178 (103–252) | 79 (66–109) | 314 (165–735) | 0,039 |
16-oxo-андростендиол (16-охо-dA2) | 13 (11–16) | 173 (101–185) p = 0,022 | 36 (25–50) | 0,027 |
Метаболиты прегнанолона и прегненолона | ||||
17-ОН-прегнанолон (17-ОНП) | 152 (116–200) | 194 (130–318) | 184 (57–305) | 0,73 |
Прегнантриол (P3) | 546 (415–683) | 880 (529–1411) | 771 (490–1375) | 0,14 |
Прегнандиол (P2) | 593 (198–685) | 855 (350–1426) | 593 (369–1231) | 0,62 |
11-oxo-Р3 | 10 (9–30) | 9 (9–10) | 10 (9–34) | 1,0 |
Прегнендиол | 240 (195–542) | 314 (209–813) | 564 (391–980) | 0,089 |
16-ОН-прегнендиол (16-OH-dP2) | 137 (65–158) | 160 (59–285) | 191 (141–241) | 0,037 |
Прегнентриол (dP3) | 206 (108–334) | 318 (149–606) | 402 (301–685) | 0,003 |
Примечание: р — достоверность различий в сравнении с показателями пациентов с ожирением; СПКЯ-А и СПКЯ-В — синдром поликистозных яичников с фенотипами А и В.
Таблица 5 / Table 5. Экскреция метаболитов глюкокортикоидов с мочой по данным газовой хромато-масс-спектрометрии у женщин с синдромом поликистозных яичников с фенотипами А и В
Urinary glucocorticoid metabolite excretion in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) with phenotypes A and B, according to gas chromatography-mass spectrometry
Стероиды | МЕ (LQ-UQ), мкг/24 ч | р3–1 | ||
Здоровые лица n = 25 | Пациенты с СПКЯ-А n = 25 | Пациенты c СПКЯ-В n = 31 | ||
1 | 2 | 3 | ||
Метаболиты глюкокортикоидов | ||||
Тетрагидро-11-дезоксикортизол (ТНS) | 13 (11–14) | 76 (24–225) p = 0,03 | 37 (27–46) | 0,008 |
Тетрагидрокортизон (THE) | 1265 (1179–1710) | 1515 (1128–3181) | 1902 (1515–2713) | 0,02 |
allo-THE | 50 (35–90) | 150 (93–350) p = 0,012 | 154 (100–250) | 0,003 |
Тетрагидрокортикостерон (THB) | 52 (32–80) | 73 (29–230) | 117 (71–126) | 0,027 |
allo-ТНВ | 45 (20–75) | 142 (82–299) p = 0,03 | 187 (75–300) | 0,004 |
Тетрагидрокортизол (THF) | 556 (404–628) | 405 (252–912) | 670 (571–1009) | 0,03 |
аllo-THF | 314 (270–394) | 503 (332–965) | 826 (505–983) | 0,0002 |
α-кортолон | 232 (194–300) | 422 (212–911) | 466 (349–569) | 0,004 |
β-кортолон | 147 (100–159) | 208 (167–594) p = 0,015 | 246 (169–288) | 0,002 |
Примечание: р — достоверность различий в сравнении с показателями здоровых лиц; СПКЯ-А и СПКЯ-В — синдром поликистозных яичников с фенотипами А и В.
Рис. 1. Признаки снижения активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы у женщин с синдромом поликистозных яичников с фенотипом А: ТНF — тетрагидрокортизол; THE — тетрагидрокортизон; CL — α + β-кортолы; CN — α + β-кортолоны
У больных СПКЯ-В была увеличена экскреция с мочой метаболитов Δ4-А: андростерона (An) и этиохоланолона (Et), DHEA и его метаболитов: андростендиол-17β (dA2-17β), 16β-DHEA, андростентриола (dA3) и 16-oxo-dA2, 5-еn-прегненов: прегнентриола (dP3) и 16-ОН-прегнендиола (16-OH-dP2) в сравнении с пациентами с ОЖ (см. табл. 4). Экскреция с мочой ТНS, тетрагидрометаболитов кортизона, кортизола и кортикостерона (5α и 5β), α- и β-кортолонов была увеличена в сравнении со здоровыми лицами (см. табл. 5).
У больных СПКЯ-В получены четыре лабораторных признака увеличения активности 5α-редуктазы: повышение соотношений An/Et, 11-ОН-An/11-ОН-Et, allo-THB/THB и allo-THF/THF, а у больных СПКЯ-А — три признака (рис. 2).
Рис. 2. Признаки повышения активности 5α-редуктазы у женщин с синдромом поликистозных яичников с фенотипами А и В: Аn — андростерон; Et — этиохоланолон; THF — тетрагидрокортизол; THB — тетрагидрокортикостерон
Обсуждение результатов
Известно, что СПКЯ является диагнозом исключения. Лабораторная диагностика требует проведения большого количества тестов, основанных на методах иммуноанализа с проведением проб с дексаметазоном и синтетическим аналогом кортикотропина для исключения НФ ВДКН и автономной продукции кортизола. Наши исследования с использованием методов иммуноанализа позволили установить у пациентов с СПКЯ с фенотипом А снижение уровня ГСПГ, нормальный уровень тестостерона в крови и снижение уровней тестостерона, ДЭА-С и андростендиона менее чем на 45 % после ПДТ. Однако у ряда больных СПКЯ-В уровни Т и ДЭА-С после проведения ПДТ снижались менее чем на 50 %, что дает возможность предположить смешанный характер гиперандрогении у данных пациенток.
Одновременное количественное определение метаболитов андростендиона и DHEA, прогестинов, α- и β-метаболитов глюкокортикоидов при исследовании СПМ методом ГХ-МС дало возможность выявить общие и дифференциально-диагностические признаки СПКЯ различных фенотипов за один анализ.
Выводы
- Синдром гиперандрогении у женщин с поликистозными изменениями в яичниках обусловлен повышением андростерона и 16-oxo-андростендиола, а у женщин без изменений в яичниках по данным ультразвукового исследования — повышением этиохоланолона, дегидроэпиандростерона и его метаболитов, а также увеличением активности фермента 5α-редуктазы у всех обследованных.
- Повышение глюкокортикоидной активности коры надпочечников было наиболее выражено у женщин с абдоминальным ожирением, без признаков поликистозных изменений в яичниках по данным ультразвукового исследования, о чем свидетельствует увеличение экскреции с мочой 5α- и 5β-метаболитов глюкокортикоидов.
- У женщин с поликистозными изменениями в яичниках выявлены признаки снижения активности фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа, что способствует уменьшению продукции глюкокортикоидов с высокой биологической активностью.
About the authors
Mariya V. Matyushenko
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Author for correspondence.
Email: tatarinova.maria@mail.ru
Post-Graduate Student
Russian Federation, Saint PetersburgNataliya V. Vorokhobina
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Email: natalya.vorokhobina@szgmu.ru
MD, PhD, DSci (Medicine), Professor, the Head of the Department of Endocrinology named after V.G. Baranov
Russian Federation, Saint PetersburgLyudmila I. Velikanova
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Email: velikanova46@gmail.com
PhD, DSci (Biology), Professor, the Head of the Research Laboratory of Chromatography
Russian Federation, Saint PetersburgYuliya V. Kovalyova
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Email: yuliya_kovalyova@inbox.ru
PhD, Associate Professor
Russian Federation, Saint PetersburgReferences
- Bala M, Meenakshi KM, Gupta A. Correlation of HbA1C Levels With Body Mass Index in Newly Diagnosed Polycystic Ovary Syndrome. EJIFCC. 2017;28(3):196-204.
- Moran C, Arriaga M, Rodriguez G. Obesity Differentially AffectsPhenotypes of Polycystic Ovary Syndrome. Int J Endocrinol. 2012;2012:1-16. doi: 10.1155/2012/317241.
- Baldani DP, Skrgatić L, Simunić V, et al. Characteristics of different phenotypes of polycystic ovary syndrome based on the Rotterdam criteria in the Croatian population. Coll Antropol. 2013;37(2):477-82.
- Azziz R, Woods KS, Reyna R, et al. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metabol. 2004;89(6):27-45. doi: 10.1210/jc.2003-032046
- Barker DJ, Eriksson JG, Forsén T, Osmond C. Fetal origins of adult disease: strength of effects and biological basis. Int J Epidemiol. 2002;31(6):12-25.
- Concha CF, Sir PT, Recabarren SE, Pérez BF. Epigenetics of polycystic ovary syndrome. Rev Méd Chile. 2017;145(7):907-915. doi: 10.4067/s0034-98872017000700907.
- Гафарова Е.А. Клинико-лабораторные проявления СПКЯ в зависимости от фенотипических особенностей и уровня витамина D в крови // Практическая медицина. - 2016. - Т. 1. - № 93. - С. 80-84. [Gafarova E.A. Clinical and laboratory manifestations of PCOS depending on phenotypic characteristics and vitamin D blood level. Prakticheskaja medicina. 2016;1(93):80-4. (In Russ.)]
- The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-7.
- Murri M, Insenser M, Fernández-Durán E, et al. Effects of polycystic ovary syndrome (PCOS), sex hormones, and obesity on circulating miRNA-21, miRNA-27b, miRNA-103, and miRNA-155 expression. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):E1835-44. doi: 10.1210/jc.2013-2218.
- Smitka K, Maresova D. Adipose tissue as an endocrine organ an update on pro-inflammatory and anti-inflammatory microenvironment. Prague Medical Report. 2015;116(2):87-111. doi: 10.14712/23362936.2015.49.
- Jungheim ES, Travieso JL, Carson KR, Moley KH. Obesity and Reproductive Function. Obstet Gynecol Clin North Am. 2012;39(4):479-93. doi: 10.1016/j.ogc.2012.09.002.
- Jung CH, Kim MS. Molecular mechanisms of central leptin resistance in obesity. Arch Pharm Res. 2013;36(2):21-7. doi: 10.1007/s12272-013-0020-y.
- Welsh S, Whigham LD, Maxwell R, Lindheim SR. A review of the impact of obesity on reproduction and potential barriers in conveying the message. Gynecol Obstet Res Open J. 2016;SE(3):S1-S7. doi: 10.17140/GOROJ-SE-3-101.
- Chennaf C, Yahia M, Bouafia W, et al. Impact of Obesity on Fertility in a Population of Women in the Wilaya of Batna. International Journal of Medical, Health, Pharmaceutical and Biomedical Engineering. 2014;8(2):105-8.
- Zera C, McGirr S, Oken E. Screening for obesity in reproductive-aged women. Prev Chronic Dis. 2011;8(6):1-5.
- Jungheim ES, Macones GA, Odem RR, et al. Associations between free fatty acids, cumulus oocyte complex morphology and ovarian function during in vitro fertilization. Fertil Steril. 2011;95(6):17-35. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.01.154.
- Jungheim ES, Macones GA, Odem RR, et al. Elevated serum alpha-linolenic acid levels are associated with decreased chance of pregnancy after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2011;96(4):880-3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.07.1115.
- Echiburu B, Perez-Bravo F, Galgani JE, et al. Enlarged adipocytes in subcutaneous adipose tissue associated to hyperandrogenism and visceral adipose tissue volume in women with polycystic ovary syndrome. Steroids. 2018;130:15-21. doi: 10.1016/j.steroids.2017.12.009
- Sang Q, Li X, Wang H, et al. Quantitative methylation level of the EPHX1 promoter in peripheral blood DNA is associated with polycytic ovary syndrome. PLoS One. 2014;9(2):e88013. doi: 10.1371/journal.pone.0088013.
Supplementary files
