Advisability of using early generation Cephalosporines for prevention and treatment of postpartum infection

Full Text

Введение

На протяжении длительного времени Цефазолин рассматривается в качестве препарата выбора для периоперационной антибиотикопрофилактики при кесаревом сечении. При этом представляется целесообразным проведение оценки биодоступности препарата, поскольку клиницистам необходимо представлять степень проникновения антибиотика в лохии в ходе профилактики раневой инфекции и послеоперационного эндометрита, а также уровень резистентности к нему клинически значимой микрофлоры. В то же время информация о фармакокинетических характеристиках Цефазолина у женщин в послеродовом периоде крайне скудна [1].

Цель исследования. Изучение фармакодинамических и фармакокинетических характеристик Цефазолина для оценки пригодности использования препарата в лечении и профилактике послеродовой инфекции.

Материалы и методы

Осуществлено обследование 31 родильницы, родоразрешенной в нашей клинике в плановом порядке путем операции кесарева сечения в период исследования. Пациентки были распределены в основную и контрольную группы.

Десяти пациенткам основной группы перед операцией проводилась антибиотикопрофилактика Цефазолином. Критериями невключения пациенток в исследование были: наличие заболеваний почек и печени, прием лекарственных препаратов, влияющих на фармакодинамические и фармакокинетические параметры Цефазолина, склонность к аллергическим реакциям (наличие гиперчувствительности к изучаемому антибиотику).

Контрольную группу составила 21 родильница с неосложненным течением послеоперационного периода. Эти пациентки не получали Цефазолин и были отобраны для сравнения чувствительности выделенных из лохий изолятов к изучаемому антибиотику.

По массо-ростовым показателям, данным анамнеза, паритета, объему кровопотери и периоперационной инфузии обе группы были сопоставимы. Всем пациенткам абдоминальное родоразрешение проводилось под эпидуральной анестезией.

Применение исследуемого препарата и его дозировка регламентированы приказом Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. № 572н и клиническими рекомендациями «Кесарево сечение, показания, методы обезболивания, хирургическая техника, антибиотикопрофилактика, ведение послеоперационного периода» (2014). Все родильницы дали информированное согласие на участие в исследовании.

Схема проведения антибиотикопрофилактики при абдоминальном родоразрешении у родильниц основной группы была следующей: однократное внутривенное медленное введение 1,0 г Цефазолина за 30 минут до начала операции, сразу после установки внутривенного катетера при поступлении в операционную. Взятие крови из локтевой вены и метроаспирата осуществляли через 3, 5, 7, 9 и 12 ч после введения Цефазолина. Лохии были аспирированы из полости матки при помощи катетера Nelaton (size, 12 Fr.). Полученные образцы центрифугировали (1500 г, 30 мин) и хранили при температуре –20 °C до проведения анализа.

Концентрацию Цефазолина в образцах крови измеряли с помощью метода газовой хроматографии, совмещенной с масс-спектрометрией (ГХ–МС) (Agilent Technologies, США), чувствительность метода — 0,1 мг/мл. Цефазолин сохранялся в стабильной концентрации не менее 14 дней в замороженной сыворотке крови.

Культуры микроорганизмов выращивались на кровяном агаре (Eiken Chemical Corporation Ltd.), шоколадном агаре (Eiken Chemical Corporation Ltd.), агаре Mueller-Hinton (BBL) для аэробных бактерий. Комплект идентификации программного интерфейса приложения BioMerieux использовался для повторной идентификации бактерий. MПК определяли методом растворения агаровой пластины в агаре Mueller-Hinton, пороговым уровнем было выбрано значение 106/мл.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с помощью пакета программ STATISTICA for Windows 8,0. Методы описательной статистики включали в себя расчет среднего арифметического (М), ошибки среднего значения (m) для признаков. Для оценки различий количественных показателей в разных группах применяли t-критерий Стьюдента для независимых выборок (после проверки распределения признаков на соответствие закону нормального распределения по критерию Колмогорова – Смирнова) или непараметрический U-критерий Манна – Уитни. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты

Чувствительность выделенной флоры к Цефазолину. В табл. 1 представлены данные по антибиотикочувствительности 106 клинически значимых изолятов, выделенных в динамике из интактных к Цефазолину образцов лохий родильниц контрольной группы.

 

Таблица 1. Чувствительность к Цефазолину клинически значимых изолятов, выделенных из метроаспирата родильниц контрольной группы

Table 1. Sensitivity to Cefazolin clinically significant bacteriae isolated from microasperity puerperas of the control group

Микрофлора	Кол-во	Минимальная подавляющая концентрация (мг/мл)
		≤ 0,05	0,1	0,2	0,39	0,78	1,56	3,13	6,25	12,5	50	>100
S. aureus	11							11
S. epidermidis	9				1	5	1	1		1
S. agalactiae	13	13
E. faecalis	22											22
E. faecium	7											7
E. coli	29			15	12	1	1
K. pneumoniae	8					8
E. aerogenes	7					7

 

Выделенная микрофлора состояла из 62 штаммов грамположительных кокков и 44 грамотрицательных микроорганизмов семейства энтеробактерий. В 14 из 106 образцов (12,1 %) был выделен S. aureus. Рост подавляющего большинства таких болезнетворных микроорганизмов, как S. agalactiae, E. coli, K. pneumoniae и E. Aerogenes, был подавлен концентрацией Цефазолина в 0,78 мг/мл или меньшей. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) 90 % образцов S. aureus, S. epidermidis и энтерококков, где их рост был подавлен (МПК 90), составила 3,13; 12,5 и > 100 мг/мл соответственно. Изоляты S. aureus были умеренно восприимчивы к Цефазолину. Выделенные энтерококки сохраняли выраженную природную устойчивость к цефалоспоринам.

Проникновение Цефазолина в лохи. Динамика концентрации Цефазолина в периферической крови и лохиях обследуемых женщин представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Динамика концентрации Цефазолина в сыворотке венозной крови и лохиях после внутривенного введения в дозе 1,0 г

 

Максимальная концентрация Цефазолина в сыворотке венозной крови отмечена через 3 ч после внутривенной инъекции препарата в дозе 1,0 г и составила 1,63 ± 0,22 мг/мл. В последующем отмечалось постепенное уменьшение концентрации антибиотика. С другой стороны, концентрация Цефазолина в лохиях постепенно увеличивалась и достигла пика только спустя 5 ч после инъекции. Через 9 часов от момента введения антибиотика концентрация Цефазолина в лохиях превысила венозную концентрацию и составила 0,82 ± 0,19 и 0,64 ± 0,20 мг/мл соответственно.

Обсуждение

По результатам исследования установлено, что МПК 90 для клинически значимых в пуэрперии микроорганизмов (S. agalactiae, E. coli, K. pneumo niae и E. aerogenes) составила 0,78 мг/мл или ниже. Изоляты семейства энтеробактерий проявляли умеренную чувствительность к Цефазолину, при этом уровень антибиотика в лохиях лишь в течение относительно короткого промежутка времени незначимо превышал необходимый уровень МПК. МПК 90 для изолятов S. aureus составила 3,13 мг/мл. Полученные результаты позволяют предположить, что у Цефазолина, несмотря на длительное использование в акушерской практике, сохраняется антимикробная активность только против микроорганизмов области операционного поля и в меньшей степени против микроорганизмов, значимых при эндометрите. Эти результаты сопоставимы с данными, представленными в предыдущих исследованиях [2, 3].

Проведение исследований фармакокинетики и фармакодинамики антибиотиков в организме женщины при беременности и лактации является весьма сложным. В мировой литературе имеются единичные сообщения, посвященные оценке проникновения лекарственных средств в лохии. В то же время информация о биодоступности антимикробных химиопрепаратов, разрешенных при беременности, крайне важна, поскольку может быть использована для профилактики и лечения послеродовой инфекции. Результаты нашего исследования свидетельствуют о хорошем проникновении Цефазолина из кровеносного русла в полость матки, где, как показано, концентрации препарата в определенные сроки после введения в организм превышали таковые в периферической крови родильниц.

Выводы

Полученные результаты дают основание предполагать, что применение Цефазолина с достаточно выраженным антимикробным действием и относительно высокой биодоступностью может быть рекомендовано для клинического применения с целью профилактики инфекции области хирургического вмешательства при абдоминальном родоразрешении. В то же время использование Цефазолина в дозе 1,0 г с целью профилактики послеоперационного эндометрита представляется сомнительным.

About the authors

Nikolay A. Korobkov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: nikolai_korobkov@mail.ru

Chair of reproductive health of women

Russian Federation, 41, Kirochnaya street, Saint-Petersburg, 191015

References

Supplementary files