Mesonephric (clear cell) endometrial cancer

Full Text

Рак тела матки (РТМ) занимает 1-е место в структуре онкогинекологической заболеваемости в странах Европы, в том числе и в России. Ежегодно в мире выявляется до 199 000 новых случаев рака тела матки, а смертность составляет до 50 000 случаев[6]. В России ежегодно регистрируется около 20 000 (1985–2010 гг.) новых случаев РТМ, погибает более 6,5 тысяч женщин (6559 — 2010 г.). «Грубый» показатель заболеваемости женщин РТМ по России в среднем составил в 2010 году 25,94 0/0000, смертности — 8,6 0/0000, стандартизованный показатель (мировой стандарт) заболеваемости достиг 15,61 0/0000, смертности 4,46 0/0000 [3]. Самой распространенной формой рака тела матки является эндометриоидная карцинома, удельный вес которой составляет ~80 % всех карцином тела матки. На долю редких форм рака эндометрия, или неэндометриоидных — приходится лишь 15–20 %, однако именно эти карциномы ответственны за более агрессивное течение с неблагоприятным прогнозом, при которых 5-летняя выживаемость больных не превышает 40 %, в отличие от высоких показателей при эндометриоидных карциномах — 75–80 % [15; 18]. К редким формам рака эндометрия можно отнести [17]: муцинозную аденокарциному, серозную аденокарциному, светлоклеточную (мезонефроидную) аденокарциному, смешанно-клеточную аденокарциному, плоскоклеточный рак, переходноклеточный рак, недифференцированный рак. Частота встречаемости светлоклеточного рака по различным литературным данным колеблется от 1 до 6 %, в среднем составляя 4 % в исследованиях с наибольшим числом наблюдений [14]. Понятие светлоклеточной карциномы, как структуры мезонефроидного происхождения, и определенного как мезонефрома, впервые было использовано Шиллером в 1939 году [12]. В своей работе он подробно описал клиническую и морфологическую картину новообразований яичников, состоящих из светлых клеток в виде «шляпок гвоздя» с недоразвитой гломерулярной частью. Автор обнаружил гистологическое сходство структур светлоклеточной карциномы яичников с мезонефральными трубочками и предположил, что она происходит из остатков первичной почки (или мезонефроса). Позднее, в 1967 году R. E. Scully и J. F. Barlow впервые описали опухоли эндометрия, гистологически схожие с мезонефроидным раком яичников, связав происхождение подобных с мюллеровым эпителием, и предложили термин — «светлоклеточный рак эндометрия»[13]. Цель исследования Оценить частоту встречаемости светлоклеточного рака эндометрия (СРЭ) по данным популяционного и госпитального раковых регистров, его клинико-морфологические особенности, а также прогноз заболевания по показателям выживаемости больных. Материалы и методы Материалом исследования послужили данные популяционного ракового регистра г. Санкт-Петербурга, за период с 2000 по 2005 гг., и госпитального ракового регистра НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова (г. Санкт-Петербург), за период с 1985 по 2010 гг. В популяционное исследование включены данные 3 224 больных раком эндометрия, в госпитальное исследование — 3 345 пациенток. Для оценки клинико-морфологических особенностей светлоклеточного рака тела матки выделено 2 группы сравнения. В основную группу включены: 73 больные светлоклеточным раком эндометрия, в группу сравнения — 369 женщин с эндометриоидным раком эндометрия. Были пересмотрены все гистологические препараты пациенток со светлоклеточным раком эндометрия. Ретроспективно анализировались данные анамнеза, инструментальных методов исследования, объема проведенного лечения. Статистическая обработка результатов проводилась непараметрическими методами с расчетом относительных величин. Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в медицине величину р < 0,05. Результаты исследования При анализе данных популяционного ракового регистра за 2000–2005 гг., абсолютное число больных со светлоклеточным раком эндометрия составило 67 женщин с удельным весом 2,08 % на 3 224 случая зарегистрированных аденокарцином эндометрия. По данным госпитального ракового регистра, за период с 1985 по 2010 гг., при абсолютном числе больных светлоклеточным раком эндометрия равном 73, их удельный вес составил 2,18 % среди 3 345 зарегистрированных случаев рака эндометрия. Для оценки клинико-морфологических особенностей светлоклеточного рака тела матки в первоначальную исследуемую группу больных, получавших лечение в НИИ онкологии, вошло 80 пациенток. При пересмотре микропрепаратов было исключено 7 случаев: 1 случай представлял собой серозный рак, 1 — низкодифференцированную эндометриоидную аденокарциному, остальные — недифференцированные формы рака эндометрия. Окончательно были включены данные 73 пациенток с морфологически подтвержденным светлоклеточным раком эндометрия. При пересмотре микропрепаратов — опухоли представляли собой новообразования с эпителиальным компонентом, состоящие из одного или нескольких типов клеток. Чаще всего, это были крупные клетки со светлой цитоплазмой, а также клетки с ядрами в виде «шляпок обойных гвоздей», среди которых преобладали плоские или эозинофильные клетки. Морфологическая картина резко отличалась от эндометриоидного рака (рис. 1, 2). В свою очередь, светлоклеточные карциномы, по своему строению, подразделяют на: тубулярный, папиллярный, солидный варианты, либо их сочетания. В последнем варианте преобладают поля крупных светлых клеток, часто чередующихся с участками более темных эозинофильных клеток с большим числом митозов. Для крупных клеток характерна выраженная атипия ядра и содержание в цитоплазме гликогена и гиалиновых телец, дающих PAS-позитивную реакцию. Папиллярный вариант представлен преимущественно папиллярными структурами из светлых, либо более темных эозинофильных клеток с ядрами типа «шляпок обойных гвоздей». В тубулярном варианте преобладает трубчатая структура, но характеризуется тем же составом выстилающих клеток, что и предыдущий. Светлоклеточная аденокарцинома, любого гистологического варианта, с выраженной атипией клеток, отличается глубоким инвазивным ростом. Помимо чистых форм светлоклеточного рака эндометрия — 45 (61,6 %) преимущественно на атрофичном эндометрии встречались и смешанные варианты — 28 (38,4 %). В смешанных формах преобладали низкодифференцированные эндометриоидные аденокарциномы — 53,6 % (n = 15), умереннодифференцированные эндометриоидные аденокарциномы составили — 28,6 % (n = 8), высокодифференцированные — 7,1 % (n = 2), серозные — 7,1 % (n = 2), аденосквамозный рак, в свою очередь — 6 % (n = 1) (рис. 3). Средний возраст больных светлоклеточным раком эндометрия составил 63,0 ± 0,8 года (от 39 до 81 года), что превышает возраст больных эндометриоидным раком тела матки — 60 ± 2,2 лет (от 22 до 83 лет), р < 0,05. Удельный вес больных старше 75 лет был достоверно выше при светлоклеточном раке эндометрия, чем при эндометриоидном — соответственно 11,0 % и 5,9 % (р < 0,05). Для больных светлоклеточным раком эндометрия было не характерно позднее наступление менопаузы в отличие от больных эндометриоидным раком эндометрия. Средний возраст наступления менопаузы составил 50,5 ± 0,08 лет, что соответствует возрасту менопаузы у здоровых женщин. Диагноз светлоклеточного рака эндометрия устанавливался преимущественно (80,8 %) у женщин в поздней менопаузе (более 5 лет) в отличие от пациенток с эндометриоидным раком эндометрия (45,3 %), р < 0,001. Основным симптомом у большинства (87 %) больных светлоклеточным раком эндометрия было кровомазание в пре- и постменопаузе. Учитывая то, что распределение больных по стадиям является важным прогностическим фактором, так как отражает местно-регионарное распространение заболевания, нами был проведен сравнительный анализ степени распространения опухолевого процесса по стадиям у больных светлоклеточным раком эндометрия c больными эндометриоидным раком эндометрия. При этом, было обнаружено, что в отличие от больных эндометриоидным раком эндометрия при светлоклеточном превалируют более поздние стадии (табл. 1). Если у больных эндометриоидным раком I стадия заболевания диагностировалась в 62,9 %, то при светлоклеточном раке эндометрия — в 1,5 раза реже 46,6 %, р < 0,01. Обращает на себя внимание, что почти у каждой второй пациентки со светлоклеточным раком эндометрия (45,2 %) выявлялась III или IV стадии заболевания, тогда как при эндометриоидном раке — только у одной из десяти больных (10,4 %). Таким образом локализованные формы при светлоклеточном раке эндометрия составили только (47,4 %), тогда как при эндометроиоидном раке — 89,6 %, р < 0,001. Больные раком тела матки, по глубине инвазии опухоли в миометрий, были разделены на 2 группы: 1-я группа — инвазия ≤10 мм (поверхностная); 2-я группа — инвазия >10 мм (глубокая). Если среди больных эндометриоидным раком преобладали опухоли с поверхностной инвазией в 93,5 % случаев, то при светлоклеточном раке эндометрия у половины пациенток отмечена глубокая инвазия — 50,7 %, р < 0,001 (табл. 2). Среди 46 больных светлоклеточным раком эндометрия, которым была выполнена пангистерэктомия с тазовой лимфаденэктомией — у 18 (39,1 %) обнаружены метастазы в регионарных лимфатических узлах, тогда как среди 106 больных эндометриоидным раком — только у 15 (14,2 %), что в два с половиной раза реже (р < 0,001). Показанием к тазовой лимфаденэктомии в обеих группах были большие размеры опухоли и глубокая инвазия в миометрий. Глубина инвазии опухоли в миометрий при эндометриоидных карциномах коррелирует со степенью распространения процесса в регионарные лимфатические узлы. Для уточнения значения данного фактора для светлоклеточной аденокарциномы был проведен сравнительный анализ между глубиной прорастания опухоли в миометрий и наличием или отсутствием метастазов в регионарные лимфатические узлы. При глубокой инвазии в миометрий, частота метастазов в регионарные лимфатические узлы была достаточно высокой: как при светлоклеточном раке эндометрия, так и при эндометриоидном раке и составила 60 % и 41,2 % соответственно. Тогда как, при поверхностной инвазии в миометрий (≤10 мм), частота метастазов в регионарные лимфатические узлы у больных светлоклеточным раком эндометрия — 23%, что в два с половиной раза выше, чем у больных эндометриоидным раком — 9,0 %, р < 0,05 (табл. 3). Двадцати семи пациенткам (в 37 % случаев) со светлоклеточной аденокарциномой эндометрия было проведено хирургическое лечение и такое же число больных подвергнуто комбинированному лечению, включившему в себя: хирургическое лечение и адъювантную сочетанную лучевую терапии. Восемь больных (11 %) получило комплексное лечение, объединившее в себя хирургическое лечение и адъювантную сочетанную химиолучевую терапию. Комбинированная терапия, состоящая из хирургического лечения и адъювантной химиотерапии, была проведена 5 пациенткам — 6,8 %. Сочетанную лучевую терапию получили 3 больные — 4,1 %. Симптоматическое лечение проведено также 3 пациенткам — 4,1 %. Отдаленные результаты прослежены у 55 пациенток. Рецидивы были отмечены у 13 больных в 23,6 % случаев: у 5 из 28 (17,9 %) — с I стадией заболевания, у больных со II стадией — рецидивов не отмечено, у 3 из 10 (30 %) — с III стадией и 5 из 12 (41,7 %) — с IV стадией. Из 5 больных с I стадией рецидивы возникли после хирургического лечения (1), после хирургического + адъювантной лучевой терапии (1), после хирургического лечения + адъювантной полихимиотерапии (1), после хирургического лечения + гормонотерапии (1), после сочетанной лучевой терапии (1). У 3 пациенток с III стадией: рецидивы были после хирургического лечения (1), после сочетанной лучевой терапии (1), после хирургического + адъювантной химиолучевой терапии (1). Из 5 больных с IV стадией рецидивы возникли у 2 после комбинированного лечения (хирургического + адъювантной химиолучевой терапии), у 2 — после хирургического лечения + адъювантной полихимиотерапии, у 1-й — после хирургического лечения + адъювантной лучевой терапии. По данным госпитального ракового регистра за период наблюдения с 1985 по 2006 гг. общая 3-летняя выживаемость больных светлоклеточным раком тела матки составила 70,9 % (39/55), а 5-летняя — 61,8 % (34/55) (табл. 4). При ранних стадиях (I–II) процесса отмечен благоприятный прогноз с 5-летней выживаемостью равной 85,7 %, при поздних же стадиях (III) прогноз хуже, и 3-летняя выживаемость составила 70,0 %, а 5-летняя — 50 %. По данным популяционного ракового регистра за период наблюдения с 2000 по 2005 гг., наблюдаемая 3-летняя выживаемость больных светлоклеточным раком тела матки составила 62,7 % (42/67), 5-летняя — 52,2 % (35/67) (табл. 5). Тогда как, у больных эндометриоидным раком эндометрия прогноз лучше: 3-летняя выживаемость составляет 79,4 % (2 508/3 157), а 5-летняя — 75,5 % (2 385/3 157). Обсуждение Мезонефроидный (светлоклеточный) рак эндометрия относится к неэндометриоидным формам рака эндометрия с частотой встречаемости по данным различных госпитальных регистров от 1 до 6%, в среднем составляя 4,0 % [14]. По нашим данным удельный вес светлоклеточного рака среди всех аденокарцином эндометрия составил ~2 % (по данным популяционного ракового регистра — 2,08 %, госпитального ракового регистра — 2,18 % случаев). Существуют 2 патогенетических варианта рака эндометрия, которые в 1983 году описал Я. В. Бохман. Первый тип, именуемый гормонозависимым, связан с опухолями низкой степени злокачественности и с эстрогенной стимуляцией, чаще отмечается в репродуктивном периоде и пременопаузе и возникает на фоне атипической гиперплазии эндометрия. Второй — гормононезависимый, ассоциирован с наиболее злокачественными опухолями и не связан с влиянием эстрогенов, развивается в постменопаузе на фоне атрофии эндометрия [4]. Kurman, Norris (1986), Di Saia, Creasman (1992), а позже Sherman et al. (1995) дополнили концепцию Я. В. Бохмана о патогенетической неоднородности рака эндометрия морфологическими данными. По их мнению, эндометриоидная аденокарцинома относится к первому типу и развивается на фоне атипичной гиперплазии в результате эстрогенной стимуляции, неэндометриоидные аденокарциномы, а среди них и светлоклеточная, были отнесены ко второму типу с развитием на фоне атрофического эндометрия [11, 8, 9]. Агрессивное течение светлоклеточной карциномы эндометрия подтверждено исследованиями многих авторов. Так, V. M. Abeler и соавт. (1996) наибольшем по численности исследовании (181 случай) отметил низкую 5-летнюю выживаемость больных светлоклеточной карциномой эндометрия — 43 %. Для больных с I стадией заболевания этот показатель составил 54–72 %, а со II стадией — 27–59 % [5]. В нашем исследовании светлоклеточный рак эндометрия чаще выявлялся у больных в поздней менопаузе, без признаков относительной гиперэстрогении, на фоне атрофичного эндометрия, характеризовался глубокой инвазией и высоким лимфогенным метастазированием (39,1 %) даже при поверхностной инвазии (23,0 %), что соответствует 2-му патогенетическому типу. При сравнительном анализе степени распространения опухолевого процесса по стадиям было обнаружено, что при светлоклеточном раке превалируют более поздние стадии (в 45,2 % — III или IV стадии заболевания), в отличие эндометриоидного рака эндометрия, для которого характерна локализованность процесса (I стадия диагностировалась в 62,9 %). Светлоклеточная аденокарцинома характеризуется более неблагоприятным прогнозом: по данным популяционного ракового регистра наблюдаемая 3-летняя выживаемость больных, составила 62,7 %, 5-летняя — 52,2 %; по данным госпитального ракового регистра: 3-летняя выживаемость — 70,9 %, а 5-летняя — 61,8 %. Тогда как, у больных эндометриоидным раком эндометрия прогноз лучше: 3-летняя наблюдаемая выживаемость приближается к 79,4 %, а 5-летняя — к 75,5 %. Стадия заболевания является независимым прогностическим фактором возникновения рецидива заболевания [10]. Выживаемость больных раком эндометрия одной стадии изменяется в зависимости от гистологического типа опухоли. Так, 5-летняя выживаемость пациентов при I–II стадии опухолей, имеющих строение эндометриоидной аденокарциномы, достигает 87 %, а серозно-папиллярной и светлоклеточной карциномы — 82 %. При III стадии 5-летняя выживаемость составляет, соответственно, 75 % и 57 % [15]. В нашем исследовании, для ранних стадий (I–II) процесса также характерен благоприятный прогноз с 5-летней выживаемостью равной 85,7 %, при поздних же стадиях (III) прогноз хуже, и 5-летняя выживаемость составляет 50 %. В связи с выше изложенным тактика лечения больных светлоклеточной карциномой эндометрия должна быть комплексной и включать в себя хирургический компонент и адъювантную химио- и лучевую терапии. Дискутабельным остается вопрос о целесообразности адъювантной терапии в случае IА стадии, поскольку, по мнению ряда авторов, опухоль, ограниченная эндометрием, имеет низкую потенцию к метастазированию. Хирургический этап заключается в радикальной гистераднексэктомии с подвздошной лимфаденэктомией, оментэктомией, биопсии подозрительных участков брюшной полости [1]. Kwon J. S. et al. (2008) в своем исследовании, включавшем 13 пациенток с серозным раком тела матки, 7 — со светлоклеточным и 2 со смешанным показали эффективность хирургического лечения в отсутствие адъювантной терапии у пациенток с IA и IB стадиями рака тела матки. При средней продолжительности наблюдения 25 мес. 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 95 %, а общая — все 100 % [7]. Поскольку при опухолях эндометрия высокого риска традиционно используется адъювантная лучевая терапия, большинство авторов применяют тазовое облучение при светлоклеточной карциноме эндометрия, хотя результаты порой неоднозначны (60 % рецидивов возникают вне зоны облучения) [16]. В нашем исследовании, среди 33 пациенток с I, II, III стадиями, получивших сочетанную лучевую терапию в адъювантном режиме, только у 6 был отмечен рецидив — 18 % случаев, что указывает на высокую эффективность этого метода лечения. В качестве схем химиотерапии исследовались различные режимы, однако большинство работ проводилось среди групп больных с какой-либо одной определенной стадией заболевания, поэтому оценить эффективность лечения крайне затруднительно. Видимо, химиотерапия при этой опухоли должна быть тождественна таковой при светлоклеточной карциноме яичников и содержать препараты платины и доксорубицина [5, 15]. В виду того, что светлоклеточный и серозный рак эндометрия редко экспрессируют функциональные прогестероновые рецепторы по данным различных источников [2, 9], можно сделать вывод о малой эффективности гормонотерапии при данной патологии.

About the authors

Elena Aleksandrovna Ulrikh

Saint-Petersburg State Pediatric Medical Academy

Email: spb@gpma.ru
doctor of medical sciences, professor

Dzhamilat Ilyasovna Khalimbekova

North-Western State Medical I. I. Mechnikov-University

Email: dzhamilya05@mail.ru
postgraduate of a department of oncology

Adiliya Fettekhovna Urmancheyeva

North-Western State Medical I. I. Mechnikov-University

Email: oncli@rion.spb.ru
doctor of medical sciences, professor of a department of oncology

Dmitriy Yevgenyevich Matsko

N. N. Petrov Research Institute of Oncology

Email: oncli@rion.spb.ru
doctor of medical sciences, professor. Head of patologoanatomic laboratory

Vakhtang Mikhaylovich Merabishvili

Medical Information Analytic Center

Email: MerabishviliV@miac.zdrav.spb.ru
doctor of medical sciences, professor

References

Supplementary files