Estimation of the risk factors in pregnant women and prediction of congenital fetal anomalies

Cover Page

Abstract


Aim. To estimate the value of different maternal risk factors to develop a prognostic model for prevention of fetal congenital anomalies.

Methods. A prospective complex clinical and laboratory and functional examination of 629 pregnant women with fetal congenital anomalies and 206 pregnant women without fetal pathology was conducted with a comparative assessment of the medical and social risk factors for congenital defects. To build a predictive model for prevention of congenital anomalies, the logistic regression method was used.

Results. According to static analysis, significant medical and social risk factors for congenital anomalies are acute respiratory viral infection with fever in early gestational age (OR=20.0, 95 % CI: 2.756-145.7), the absence of prophylactic folic acid (OR=15.16, 95 % CI: 7.35-31.31), polyhydramnion (OR=14.2, 95 % CI: 4.453-45.18), oligohydramnion (OR=3.258, 95 % CI: 1.382-7.679), preeclampsia (OR=3.51, 95 % CI: 1.11-8.96) and maternal anemia (OR=4.75, 95 % CI: 2.51-8.99). As a result, we received the predictive model with high sensitivity equal to 0.924, specificity 0.655 and Sommers’ D 0.629. Nagelkerke’s R square of the model was 0.552 (moderate). This means that the model explains 55.2 % variation of the dependent variable.

Conclusion. The conducted study allowed identifying the predictors affecting the development of congenital fetal anomalies, and the developed predictive model for determining the probability of congenital fetal anomalies in the early antenatal period is characterized by high sensitivity and can be suggested for the use during the monitoring phase of the pregnant woman in the outpatient setting.


Введение

Врожденные пороки развития (ВПР) плода стабильно занимают одно из ведущих мест в структуре причин перинатальной и младенческой смертности [1, 2]. В Кыргызской Республике проблема рождения детей с врожденными и наследственными заболеваниями особенно актуальна, так как этот регион характеризуется относительно высоким уровнем рождаемости и младенческой смертности. В структуре последней более половины составляют перинатальные потери, а наследственные заболевания и ВПР занимают второе место. По официальным статистическим данным Кыргызской Рес­публики за последние 10 лет (2007–2016 гг.) наблюдается рост рождения детей с ВПР с 15,0 до 19,2 на 1 000 живорожденных [3]. Учитывая высокий процент неблагоприятных исходов при ВПР, а также тот факт, что длительное и сложное лечение, необходимая медико-педагогическая коррекция дефектов и заболеваний требуют значительных экономических затрат, очевидно, что основные усилия должны быть направлены на предупреждение рождения детей с ВПР [4–6]. Согласно результатам исследования, основанного на мониторинге случаев врожденных пороков развития в Венгрии, внедрение профилактических программ позволяет предотвратить до 50 % пороков развития [7].

Данные литературы, посвященные факторам риска ВПР, представленные в работах отечественных исследователей, нередко являются противоречивыми и не до конца изученными. В одних исследованиях приоритет в формировании ВПР отводится внутриутробным ­инфекциям и экологическому неблагополучию [8–12]. Другими авторами главными факторами выделяются воздействие химических веществ и производственных вредностей родителей в период зачатия и вынашивания беременности [13]. Среди факторов, вызывающих ВПР плода, доказана роль целого ряда генетических, инфекционных, средовых и поведенческих факторов [14–16]. В настоящее время принята мультифакториальная модель наследования ВПР [17, 18].

На сегодняшний день прогнозирование ВПР плода и развитие программ профилактической направленности крайне актуальны, так как прогнозирование развития врожденных пороков у плода с учетом значимости повреждающих факторов позволит снизить рождение детей с данной патологией, что повлияет на уровень младенческой заболеваемости и смертности. Проводятся исследования, посвященые разработке прогностических моделей, позволяющих рассчитать риск наличия ВПР плода на разных этапах беременности в зависимости от имеющихся неблагоприятных факторов [19]. Выявление различных факторов риска и определение их значимости в развитии врожденных пороков плода является важным аспектом профилактики. Таким образом, существуют разноречивые мнения о причинах и факторах развития заболевания. В Республике Кыргызстан, где наблюдается рост частоты этой патологии, разработка эффективных методов профилактики возникновения вполне обоснована.

Целью настоящего исследования явилась оценка значимости различных факторов риска матери для разработки прогностической модели по профилактике ВПР плода.

Материал и метод исследования

Для исследования были сформированы 2 группы беременных женщин: основная группа (ОГ) и контрольная группа (КГ). Основную группу составили 629 женщин, у которых ВПР у плода диагностированы пренатально УЗИ и подтверждены после рождения ребенка. В контрольную группу включены 206 женщин, у которых беременность закончилась рождением детей без патологического отклонения в раз­витии. Критериями включения в основную группу послужили: информированное сог­ласие исследуемых; возраст от 18 и выше 35 лет; беременные женщины с пренатально диагностированными пороками развития плода; абортусы, живорожденные и мертво­рожденные с врожденными пороками развития и нас­ледственными заболеваниями; наличие ультра­звуковых исследований, биохимических маркеров, ПЦР анализов на УГИ, ИФА ана­лизов на TORCH инфекции, исследований на антропогенную нагрузку. Критериями отбора в контрольную группу явились: информированное согласие исследуемых; возраст от 18 и выше 35 лет; беременные женщины с пренатально не диагностированными пороками развития плода, живорожденные без пороков развития и наследственных заболеваний; наличие ультразвуковых исследований, биохимических маркеров, ПЦР анализов на УГИ, ИФА ана­лизов на TORCH инфекции, исследований на антропогенную нагрузку. У исследуемых женщин изучались факторы риска путем сбора анамнестических данных, обьективной оценки соматического и акушерского статуса, УЗИ исследования фето-плацентарного комплекса. Проведено изучение инфекционного фона беременных женщин методами ИФА (TORCH инфекции) и ПЦР (УГИ). Методом иммунофлюоресцентного анализа в периферической крови женщин определяли уровень IgM и IgG-антител к ВПГ 1-го и 2-го типов, ЦМВ, краснухе и токсоплазме. При наличии в крови противовирусных антител класса IgM и/или IgG в тире более 1:200 инфекционный процесс расценивался как активный. В мазках-соскобах из цервикального канала методом ПЦР определены наличие ДНК бактерий Chlamidia trachomatis, Micoplasma genitalium и Ureaplasma urealiticum.

Статистический анализ данных проводился использованием программы SPSS 16. Для установления предположений о причинно-следственных связях между социально-биологическими, социально-гигиеническими и медико-социальными факторами и вероятностью возникновения врожденной патологии использован метод нормирования интенсивных показателей с расчетом показателей относительного риска. На основе полученных данных подбиралась оптимальная модель логистической регрессии для комплексной оценки риска формирования врожденных пороков развития у плода. В качестве критериев оптимальности использовались процент правильной классификации, а также величина коэффициента связи D-Зоммера (Somers’D). Критический уровень статистической значимости принимался р<0,05.

Результаты исследования

Для оценки вероятности развития врожденных пороков применен метод бинарной логистической регрессии. При этом в качестве потенциальных предикторов использованы данные анамнеза, течения и заболеваний во время беременности и клинико-лабораторных исследований, которые входят в стандарт пренатального скрининга. В качестве зависимой переменной применялся показатель «врожденный порок», который имеет две градации «есть врожденный порок» и «нет врожденного порока». Независимыми переменными выступали множество факторов риска развития врожденных пороков: 77 потенциальных факторов риска (независимые переменные), в том числе 66 качественных и 11 количественных признаков. К факториальным (причинным) показателям отнесены социально-биологические, социально-гигиенические, антропогенные и медицинские характеристики пациенток, включающие данные наследственного, соматического, гинекологического, акушерского анамнеза.

При проведении регрессионного анализа из всей совокупности изучаемых факторов риска врожденных пороков развития выявлены независимые связи следующих факторов: возраст старше 35 лет (OR=1,69, 95% CI: 0,98–2,90), образование средне - техническое (OR=0,40, 95 % CI: 0,36–0,44), профессия — рабочая (OR=1,81, 95 % CI: 1,22–2,68), в анамнезе рождение детей с ВПР (OR=0,126, 95 % CI: 0,10–0,15), сезон зачатия в осенний (OR=0,553, 95 % CI: ­0,39–0,78) и зимний периоды (OR=1,814, 95 % CI: 1,226–2,684), отсутствие профилактики фолиевой кислотой (OR=15,16, 95 % CI: 7,35–31,31) и поздний прием фолиевой кислоты (OR=3,35, 95 % CI: 2,29–4,88), сопутствующее ­заболевание ­женщины анемией (OR=4,75,95 % CI: ­2,51–8,99), заболевания женщины во время беременности (OR=1,45, 95 % CI: 1,01–2,07): ОРВИ без лихорадки (OR=1,44, 95 % CI: 1,01–2,07), ОРВИ с лихорадкой (OR=20,0, 95 % CI: 2,756–145,7), уреаплазмой (OR=4,33, 95 % CI:1,54–12,21) и краснухой (OR=4,33, 95 % CI:1,54–12,21), а также осложненное течение беременности (OR=1,586, 95 % CI:1,520–2,184): многоводием (OR=14,2, 95 % CI: 4,453–45,18), маловодием (OR=3,258, 95 % CI:1,382–7,679) и преэклампсией (OR=3,51, 95 % CI: 1,11–8,96) с ВПРП. В остальных случаях статистически значимых различий отношения шансов от единицы не установлено.

В результате пошагового отбора переменных итоговую значимую модель (p<0,001) составили 12 предикторов. При этом показатель конкордации составил 91,1 %. Коэфициент D-Зоммера имел среднее значение, равное 0,629, что предполагает существенную (среднюю) связь изучаемых показателей. Наибольшие значения модулей стандартизованных коэффициентов у следующих предикторов: средне-техническое образование, рабочая профессия, сезон зачатия в зимний период, отсутствие и запоздалая профилактика фолиевой кислотой, сопутствующее заболевание женщины анемией, заболевания женщины во время беременности: ОРВИ с лихорадкой на раннем сроке гестации, уреаплазмой и краснухой, а также осложнения течения беременности маловодием, многоводием и ­преэклампсией. В ходе регрессионного анализа установлено, что преэклампсия и маловодие, которые при изучении их независимого влияния на течение беременности имели низкую оценку, в множественной модели показали значимую связь с развитием врожденных пороков плода. ­Такие предикторы, как средне-­техническое образование, рабочая профессия, зачатие зимой и поздняя профилактика фолиевой кислотой не подтвердили свое значимое влияние на врожденную патологию (p>0,05). Предикторы краснуха и уреаплазма из-за малого количества исследований удалены из следующего шага. Несмотря на возможное большое количество обьясняющих переменных, на втором шаге мультирегрессионной модели отсутствие профилактики фолиевой кислотой уступило свое лидирующее значение по значимости предиктору ОРВИ с лихорадкой на раннем сроке гестации. Согласно данной модели прогностическими предикторами ВПР установлены следующие: ОРВИ с лихорадкой на раннем сроке гестации, отсутствие профилактики фолиевой кислотой, инфицированность уреаплазмой и краснухой, маловодие, ­многоводие, преэклампсия и сопутствующее заболевание женщины анемией.

Из всей совокупности изученных факторов риска врожденной патологии методом математического прогнозирования построена модель. На основании пошагового отбора переменных посредством условного включения выделены предикторы, изменение значения которых существенно влияет на шанс развития ВПР. ­Таковыми предикторами оказались следующие: 1) сопутствующее заболевание матери анемией; 2) ОРВИ с лихорадкой на раннем сроке беременности; 3) многоводие; 4) маловодие; 5) отсутствие профилактики фолиевой кислотой; 6) преэклампсия.

Изучение множества различных вариантов моделей позволило остановиться на следующем варианте, как наилучшем с точки зрения правильности классификации и коэффициента связи D-Зоммера. Модель включает вышеуказанные предикторы.

Основные параметры модели представлены в табл. 1. Метод включения предикторов.

 

Таблица 1. Основные характеристики логистической модели. Переменные в уравнении

Переменные в уравнении

B

(коэффициент регрессии)

Стандартная

ошибка

Статистика Вальда

Значение

Exp (B)

95,0 %
доверительный
интервал EXP (B)

Нижняя
граница

Верхняя граница

ОРВИ с лихорадкой

3.046

1.043

8.522

.004

21.024

2.721

162.471

Преэклампсия

1.273

.598

4.534

.033

3.573

1.107

11.535

Многоводие

2.553

.620

16.987

.000

12.851

3.816

43.279

Маловодие

1.310

.494

7.045

.008

3.708

1.409

9.757

Не прием фолиевой

2.517

.202

155.319

.000

12.394

8.342

18.414

Болезнь крови (анемия)

1.311

.365

12.878

.000

3.710

1.813

7.592

Константа

- .902

.155

34.074

.000

.406

  

B — коэффициенты логистического уравнения. Стандартная ошибка характеризует точность измерения B. Статистика Вальда используется для проверки значимости отличия коэффициентов B от нуля. По значению статистики Вальда вычисляется значимость. Если значимость меньше 0,05, то принимается альтернативная гипотеза о том, что данный коэффициент действительно отличается от нуля. ЕХР (B) есть отношение шансов для соответствующего параметра. 95-процентный доверительный интервал для ЕХР (B) — 95-процентный доверительный интервал для отношения шансов. Нижняя граница — нижняя граница доверительного интервала. Верхняя граница — верхняя граница доверительного интервала.

 

В итоге получили уравнения для вычисления вероятности возникновения ВПР плода, которая выглядит следующим образом:

 где P — вероятность возникновения ВПР плода.

Z представлена следующей формулой:

Z = –0,902+3,046 × ОРВИ с лихорадкой (1 или 0) +2,517 × отсутствие приема фолиевой кислоты (1 или 0) +2,555 × многоводие (1 или 0) +1,310 × маловодие (1 или 0) +1,311 × анемия (1 или 0) +1,273 × преэклампсия (1 или 0)(2).

Кодировка параметров, входящих в уравнение: 1 — данный признак присутствует, 0 — данный признак отсутствует.

В итоге нами получена прогностическая модель, имеющая высокую чувствительность, равную 0,924, и специфичность — 0,655, показатель D-Зоммера — 0,629. R — квадрат Нэйджелкерка полученной модели составил 0,552 (умеренный). Это означает, что модель объясняет 55,2 % вариации зависимой переменной.

Относительно средняя специфичность и уме­ренное значение R-квадрата Нэйджелкерка и D-Зоммера при высокой чувствительности позволяют предположить, что модель может прогнозировать возможность реализации ВПР и определить необходимость верификации диагноза (ВПР) более углубленными методами пренатального скрининга (4 Д-­УЗИ, медико-­генетические исследования и ­определение биохимических маркеров твердофазным иммуноферментным методом).

Таким образом, мультирегрессионный анализ позволил выделить следующие предикторы, увеличивающие риск развития врожденных пороков плода: рабочая профессия, наступление беременности в зимний и осенний сезоны, отсутствие и/или поздняя профилактика фолие­вой кислотой, экстрагенитальное заболевание матери (анемия), заболевания во время беременности (ОРВИ, особенно с лихорадкой на раннем сроке беременности), уреаплазма и краснуха, а также осложнения беременности: маловодием, многоводием и преэклампсией. Метод мультирегрессионного моделирования из указанных предикторов позволил выделить существенные предикторы, которые можно использовать для прогнозирования риска возникновения ВПР. Таковыми оказались ОРВИ с лихорадкой на раннем сроке беременности, отсутствие профилактики фолиевой кислотой, многоводие, маловодие, преэклампсия и анемия у матери. Разработанная прогностическая модель для определения вероятности возникновения ВПР плода в раннем антенатальном периоде характеризуется высокой чувстительностью.

Вычисления на основе уравнений (1) и (2) позволяют предсказать риск возникновения ВПР плода на основании анамнестических данных, сведений о течении настоящей беременности и пренатального скрининга, и могут быть использованы на этапе наблюдения беременной в амбулаторных условиях.

Заключение

Метод построения логистической регрессии позволил выявить существенные факторы, влияющие на развитие врожденных пороков. Таковыми явились: ОРВИ с лихорадкой на раннем сроке гестации, отсутствие профилактики фолиевой кислотой, многоводие, маловодие, преэклампсия и сопутствующее заболевание матери (анемия). Разработанная прогностическая модель для определения вероятности возникновения ВПР плода в раннем антенатальном периоде характеризуется высокой чувствительностью и может быть использована на этапе наблюдения беременной в амбулаторных условиях.

 

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

F S Dzhamankulova

National Centre for the Protection of Motherhood and Childhood

Author for correspondence.
Email: fatima.djamankulova@mail.ru
Bishkek, Kyrgyz Republic

M S Musuraliev

Kyrgyz State Medical Academy

Email: fatima.djamankulova@mail.ru
Bishkek, Kyrgyz Republic

A A Sorokin

Kyrgyz-Russian Slavic University, the Institute of Mountain Physiology NAS KR

Email: fatima.djamankulova@mail.ru
Bishkek, Kyrgyz Republic

  • Bokonbaeva S.Dzh., Aldasheva N.M., Lobzova A.V. Congenital malformations as an indicator of environmental quality. Vestnik Kyrgyzsko-Rossiyskogo Slavyanskogo Universiteta. 2008; 8 (4): 165–70. (In Russ.)
  • Sbitneva V.N., Glebova L.A., Shabaldina A.V., Brailovskiy V.V. Regional monitoring of congenital malformations in the Orenburg region. Prakticheskaya meditsina. 2010; 5: 161. (In Russ.)
  • Statistical Report of the Republican Medical Information Center of the Kyrgyz Republic for 2007–2016. (In Russ.)
  • Kokushin D.N., Murashko V.V, Khusainov N.O, Bogatyrev T.B. Surgical treatment of children with congenital anomaly of the spine and cord. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental’nykh issledovaniy. 2017; 7 (2): 195–197. (In Russ.)
  • Korsak A.K, Terekhova T.N, Kuznetsova S.V, Kushner A.N. Congenital malformations of the maxillofacial region in children. MGMI. 2000. (In Russ.)
  • Congenital anomalies. World Health Organization. 2016. http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/congenital-anomalies. (In Russ.)
  • Czeizel A.E. Experience of the Hungarian Preconception Service between 1984 and 2010. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 161 (1): 18–25. DOI: 10.1016/ j.ejogrb.2011.12.019.
  • Antonova V.I., Bogacheva E.V., Kitaeva Yu.Yu. The role of exogenous factors in the formation of congenital malformations. Ekologiya cheloveka. 2010; 6: 30–36. (In Russ.)
  • Bashmakova M.A., Savicheva A.M. Congenital and perinatal infections: problems and solutions. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney. 2010; 59 (5): 17–22. (In Russ.)
  • Kuznetsov M.I. Rubella during pregnancy: the first experience of prenatal diagnosis and maintenance of pregnancy. Prenatal’naya diagnostika. 2002; 1 (4): 291–293. (In Russ.)
  • Selyutina M.Yu., Evdokimov V.I., Sidorov G.A. Congenital malformations as an indicator of the ecological state of environment. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Series: Medicine. Pharmacy. 2014; 26 (11): 173–77. (In Russ.)
  • Lazzarotto T., Gabrielli L., Guerra B. et al. Diagnosis and prognosis of congenital CMV infection: a case report and review of the literature. Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 2014; 244: 34–40.
  • Ustinova O.Yu., Permyakov I.A. Influence of environmental factors on the formation of congenital anomalies in children living in the area affected by the enterprises of the oil processing complex. Vestnik Permskogo universiteta. 2012; 1: 64–67. (In Russ.)
  • Mazur L.I., Abramova O.A. Medico-social aspects of formation of congenital malformations in the fetus. Izvestiya Samarskogo nauchnogo tsentra Rossiyskoy akademii nauk. 2009; 11 (1): 891–894. (In Russ.)
  • Soloveva G.V., Serebrennikova T.E. Genetic burden in the structure of infant mortality: assessement, dynamics, and prospects. Prakticheskaya meditsina. 2013; (6): 100–102. (In Russ.)
  • Falyush L.N., Florentsev V.V. Risk factors of congenital heart defects. Byulleten’ Vostochno-Sibirskogo nauchnogo tsentra SO RAMN. 2010; 6 (2): 67–69. (In Russ.)
  • Bochkov N.P., Puzyrev B.P., Smirnokhina S.A. Klinicheskaya genetika. (Clinical Genetics.) 4th Ed. GEOTAR-Media. 2010; 554 p. (In Russ.)
  • Lazyuk G., Kirillova I.A., Kravtsova G.I. Teratologiya cheloveka. (Human Teratology.) 1991. (In Russ.)
  • Tsurkan S.V. Strategy of population prevention of congenital pathology. Kazan medical journal. 2011; 92 (3): 449–452. (In Russ.)

Views

Abstract - 62

PDF (Russian) - 49

PlumX


© 2018 Dzhamankulova F.S., Musuraliev M.S., Sorokin A.A.

Creative Commons License

This work is licensed
under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.


Свидетельство о регистрации СМИ ЭЛ № ФС 77-70434 от 20 июля 2017 года выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)