Комплексное лечение пациентов с аутоиммунным тиреоидитом с использованием лазерных технологий

Полный текст

Список сокращений

АИТ — аутоиммунный тиреоидит; АT-ТПО — антитела к тиреопероксидазе; ВЛОК-НИЛИ — внутривенное лазерное облучение крови низкоинтенсивным лазерным излучением; ЛИИ — лейкоцитарный индекс интоксикации; св. Т3 — свободный трийодтиронин; св. Т4 — свободный тироксин; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — С-реактивный белок; ТТГ — тиреотропный гормон; ФДТ — фотодинамическая терапия; ЩЖ — щитовидная железа.

Актуальность

По данным литературы, частота аутоиммунного тиреоидита (АИТ) составляет до 40%, а рецидив при нём происходит в 20–45% случаев [1, 2]. Общепринятым лечением узловой и диффузно-узловой форм АИТ служит хирургическое, а при диффузной форме АИТ лечебная тактика зависит от степени поражения щитовидной железы (ЩЖ) и распространённости патологического процесса. Таким пациентам приходится обращаться к различным специалистам в разных клиниках [3, 4].

АИТ занимает второе место после сахарного диабета среди эндокринных заболеваний по распространённости. Чаще АИТ страдают женщины в возрасте 35–65 лет [2, 4]. В настоящее время лечение АИТ (болезни Хашимото) представляет собой достаточно сложную проблему клинической медицины [5, 6]. Существующие сегодня средства и методы лечения болезни дают возможность исключить стандартный подход к выбору рационального метода лечения пациента [3, 6]. Дальнейшие исследования, посвящённые проблеме комплексного лечения АИТ, должны быть направлены в сторону выработки чёткого алгоритма лечения АИТ с применением современных лазерных технологий, а также обоснованного подхода к выбору оптимального метода лечения АИТ с учётом индивидуальных особенностей пациента [7, 8]. В связи с указанным существует настоятельная необходимость в дальнейших исследованиях по усовершенствованию методов лечения пациентов с АИТ [4, 9].

В этой связи нельзя не отметить использование возможностей лазерной технологии для решения рассматриваемой проблемы. В последние годы успешно применяют лазерную фотодинамическую терапию (ФДТ) в лечении различных онкологических заболеваний, а также воспалительных процессов [10, 11]. Показано, что ФДТ оказывает иммуномодулирующий и противовоспалительный эффект, что способствует активации фагоцитоза, улучшает микроциркуляцию в тканях, стимулирует репаративные процессы. Фактически ФДТ представляет собой разновидность химиотерапии, основанную на фотохимической реакции, катализатором которой служит кислород, активируемый фотосенсибилизатором на фоне воздействия лазерного излучения [12, 13].

Есть наблюдения, что ФДТ и внутривенное лазерное облучение крови низкоинтенсивным лазерным излучением (ВЛОК-НИЛИ) оказывают благоприятный эффект и положительное воздействие на организм человека [14–16]. Важным, с нашей точки зрения, является противовоспалительное и иммуномодулирующее действие лазерной ФДТ за счёт выделения цитокинов и иммунных медиаторов, что позволяет применять метод лазерной ФДТ для лечения диффузной формы АИТ.

Цель

Цель исследования — провести сравнительную оценку эффективности лазерной ФДТ и традиционного консервативного лечения при диффузной форме АИТ.

Материал и методы исследования

Работа основана на данных обследования и лечения 235 пациентов, госпитализированных на клиническую базу Научного центра хирургии им. академика М.А. Топчубашева за период с 2008 по 2021 г. Пациенты были разделены на две группы с учётом применённых методов лечения: основная группа — 106 (45,1%) пациентов, контрольная группа — 129 (54,9%) человек. Для выяснения эффективности воздействия методов лечения на состояние пациентов проведён анализ численности пациентов с увеличением ЩЖ с симптомами гипотиреоза в обеих группах. Пациенты основной группы получили сеансы лазерной ФДТ в сочетании с сеансами ВЛОК-НИЛИ, пациенты контрольной группы — курс консервативной терапии в сочетании с сеансами ВЛОК-НИЛИ.

Для проведения ФДТ использовали аппарат фототерапевтический АФС «Гармония» (Россия) с регулируемой выходной мощностью до 7 Вт, длиной волны излучения 661±0,03 нм. Время экспозиции в непрерывном режиме составляло 12–15 мин при плотности энергии около 25 Дж/см². Расстояние между световодом и шеей пациента было 10–15 см. Также пациентам основной и контрольной групп проводили ВЛОК аппаратом Солярис (Россия) (λ=630 нм), мощность излучения на торце световода составляла 5 мВ, время экспозиции — 20 мин, на курс проводили 7–10 сеансов.

Пациентам контрольной группы проведён курс консервативной терапии в сочетании с сеансами ВЛОК-НИЛИ. Для заместительной терапии были назначены препараты левотироксина натрия (эутирокс, L-тироксин) ориентировочно из расчёта 1,7 мкг на 1 кг массы тела пациента. Начальную дозу препарата и время достижения полной заместительной дозы определяли индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, наличия сопутствующих заболеваний, особенно сердечно-сосудистой патологии.

Для оценки эффективности лечения проводили тонкоигольную аспирационную пункционную биопсию с цитологическим исследованием до начала ФДТ, а затем на 5-е, 10-е и 30-е сутки после лечения. Биопрепарат фиксировали в жидкости Карнуа в течение 2 ч и заливали в парафин. Срезы толщиной 5–7 мкм окрашивали по Папаниколау.

Полученные цифровые данные подверглись статистической обработке методами медицинской статистики. Все вычисления проводили на электронной таблице Ехсеl 2016 и SPSS 24. В каждой группе рассчитывали средние значения анализируемых клинических показателей, их среднюю ошибку (±m), 95% доверительный интервал и достоверность межгрупповых различий по критериям Пирсона χ2, Манна–Уитни U и Стьюдента t. Статистически значимыми считали различия при p <0,050.

Результаты и обсуждение

У 65 (61,3%) из 106 пациентов с диффузной формой АИТ основой группы в клинической картине болезни, кроме умеренного увеличения ЩЖ, были симптомы субклинического гипотиреоза (вялость, апатия, лёгкая степень астении, ухудшение памяти, периодические перебои в работе сердца, ощутимое сердцебиение и др.). Такая клиническая картина болезни и характер морфологических изменений ЩЖ не давали оснований для хирургического лечения этих пациентов. По этой причине мы избрали следующий подход к лечебной тактике основной группы. Нами использован метод ФДТ в сочетании с сеансами ВЛОК-НИЛИ. Такой же подход к лечению мы применили ещё к 20 (18,9%) пациентам с диффузно-ложноузловой формой АИТ, у которых также не было показаний для хирургического лечения болезни, и к 21 (19,8%) пациентке с послеродовым тиреоидитом, так как на протяжении длительных сроков наблюдения и лечения (от 1 до 3 лет) у этих женщин явления гипотиреоза не удалось устранить, а гормональный статус, несмотря на проводимую терапию, не восстанавливался.

В общей сложности у 106 пациентов мы сочли возможным применить метод ФДТ в сочетании с сеансами ВЛОК-НИЛИ и сравнили эффективность проводимых лечебных мероприятий с контрольной группой из 129 пациентов, которым проводили консервативную терапию. В основном это были пациенты пожилого возраста, страдающие атрофической (63 пациента, 48,8%) и диффузной (11 человек, 8,5%) формами АИТ, с признаками субклинического и манифестного гипотиреоза, а также 55 (42,3%) женщин с явлениями послеродового тиреоидита.

В обеих группах исследовали динамику некоторых показателей воспалительной реакции организма: лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ; норма 1,45±0,08), скорости оседания эритроцитов (СОЭ; норма у женщин 2–15 мм/ч, у мужчин 1–10 мм/ч) и С-реактивного белка (СРБ; норма до 11,0 мг/л), а также клинический и биохимический анализы крови. ЛИИ рассчитывали по лейкограмме согласно формуле:

ЛИИ=(4Ми+3Ю+2П+С)×(Пл+1)/(Л+Мо)×(Э+1),

где Ми — миелоциты; Ю — юные; П — палочкоядерные; С — сегментоядерные нейтрофилы; Пл — плазматические клетки; Л — лимфоциты; Мо — моноциты; Э — эозинофилы.

Данные приведены в табл. 1.

Таблица 1. Показатели воспалительной реакции в исследуемых группах

Примечание: ЛИИ — лейкоцитарный индекс интоксикации; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — С-реактивный белок.

Динамика некоторых показателей воспалительной реакции организма демонстрировала более быструю нормализацию их в основной группе. При изначально несколько повышенных уровнях ЛИИ (норма 1,45±0,08) в основной и контрольной группах (соответственно 2,43±0,34 и 2,24±0,2) есть статистически значимые различия между основной и контрольной группами (Uэмп.=526,5, р=0,008). Снижение данного показателя (в основной группе 1,77±0,16, в контрольной группе 1,85±0,23) за 5 дней лечения произошло в основной группе у 26 (24,5%) пациентов, в контрольной — у 16 (12,4%) пациентов (χ2=5,9, р=0,010).

В основной группе показатели ЛИИ до лечения статистически достоверно не отличались от показателей на 5-й день лечения (t=1,76, р ≥0,050). В контрольной группе показатели ЛИИ до лечения и на 5-й день также не имели статистически значимых различий (t=1,25, р ≥0,050). Показатели ЛИИ на 5-й день лечения в основной группе статистически достоверно отличалась от показателей в контрольной группе (Uэмп.=1010,5, р=0,043).

До лечения уровень СОЭ у пациентов обеих групп был изначально высоким (в основной группе 17,84±2,24 мм/ч, в контрольной группе 16,05±2,33 мм/ч). На 5-е сутки у 33 (31,1%) пациентов основной группы и 21 (16,3%) пациента контрольной группы (χ2=7,18, р=0,010) произошло снижение СОЭ (в основной группе 13,00±0,21 мм/ч, в контрольной — 14,62±
±1,35 мм/ч). СОЭ до лечения в основной группе статистически достоверно отличалась от показателей на 5-й день лечения (t=2,15, р ≤0,050). В контрольной группе СОЭ до лечения и на 5-й день не имела статистически значимых различий (t=0,70, р ≥0,050). До лечения СОЭ в основной группе статистически достоверно отличалась от показателей в контрольной группе (Uэмп.=426,00, р ≤0,001), на 5-й день лечения статистическая достоверность различий СОЭ в этих группах составила Uэмп.=1442,5, р ≤0,001.

Аналогичная тенденция к снижению зарегистрирована и у содержания СРБ. В основной группе до лечения оно составило 15,45±0,51 мг/л, в контрольной — 15,80±0,77 мг/л (при норме до 11,0 мг/л). До лечения концентрация СРБ в основной группе статистически достоверно отличалась от контрольной группы (Uэмп.=1039,0, р ≤0,021). В основной группе показатели СРБ до лечения статистически достоверно отличались от таковых на 5-й день лечения (t=3,84, р ≤0,050). Содержание СРБ в контрольной группе до лечения и на 5-й день также имели статистически значимые различия (t=3,20, р ≤0,050). Тенденция к снижению в динамике показателей СРБ выявлена у 34 (32,1%) пациентов основной ­группы и 17 (13,2%) ­контрольной группы (χ2=12,24, р=0,0005). Концентрация СРБ на 5-й день лечения в основной группе статистически достоверно не отличалась от контрольной группы (Uэмп.=661,5, р=0,183).

К 10-му дню наблюдения за пациентами в обеих группах отмечена такая же тенденция. Количество пациентов с нормальными показателями к 10-му дню лечения увеличилось и составило в основной группе для ЛИИ — 90 (84,9%), для СОЭ — 93 (87,7%), для СРБ — 86 (81,1%); в контрольной группе динамика была схожей, однако менее выраженной: ЛИИ — 82 (63,6%), СОЭ — 77 (59,7%), СРБ — 74 (57,4%) пациента. На 10-е сутки количество пациентов с нормальными основными показателями воспалительной реакции в основной группе отличалось от количества пациентов в контрольной группе (по показателям ЛИИ статистическая достоверность составила χ2=13,8, р=0,005; по СОЭ — χ2=38,3, р=0,005; по СРБ — χ2=15,1, р=0,005).

В основной группе ЛИИ до лечения статистически достоверно отличался от показателей на 10-й день лечения (t=2,79, р ≤0,050). В контрольной группе ЛИИ до лечения и на 10-й день также имел статистически значимые различия (t=3,50, р ≤0,050). Показатели ЛИИ на 10-й день лечения в основной группе статистически достоверно не отличались от контрольной группы (Uэмп.=787,5, р=0,904).

СОЭ до лечения в основной группе статистически достоверно отличалась от показателей на 10-й день (t=3,20, р ≤0,050). В контрольной группе до лечения и на 10-й день также были статистически значимые различия (t=2,52, р ≤0,050). На 10-й день лечения в основной группе СОЭ статистически достоверно не отличалась от показателей в контрольной группе (Uэмп.=664,0, р=0,191).

В отношении СРБ в основной группе до лечения и на 10-й день были статистически достоверные различия (t=4,89, р ≤0,010). Показатели СРБ в контрольной группе до лечения и после лечения также имели статистически значимые различия (t=4,27, р ≤0,010). Показатели СРБ на 10-й день лечения в основной группе статистически достоверно не отличались от таковых в контрольной группе (Uэмп.=671,5, р=0,216).

Для оценки эффективности лечения проводили тонкоигольную аспирационную пункционную биопсию с цитологическим исследованием к 10-м суткам. Отмечено уменьшение скопления лимфоцитов в основной группе у 45 (42,5%) из 106 пациентов, в контрольной группе — у 34 (26,4%) из 129 человек (χ2=6,8, р=0,050). Уровень свободного трийодтиронина (св. Т₃) и свободного тироксина (св. Т₄) обычно повышался незначительно и к 5-м суткам нормализовался. В эти же сроки отмечено исчезновение признаков АИТ по данным ультразвукового исследования, что позволяло сократить курс терапии у пациентов основной группы до 5 сут. В контрольной группе терапию продолжали до 10-х суток.

После лазерной ФДТ в течение 6 мес обострения заболевания в основной группе не отмечено ни в одном наблюдении, в то время как в контрольной группе у 19 (14,7%) из 129 пациентов развилось обострение АИТ. Таким образом, полученные данные динамики некоторых показателей воспалительной реакции организма (ЛИИ, СОЭ и СРБ) позволяют рассматривать результаты лечения пациентов основной группы как более оптимистичные.

Для оценки эффекта от воздействия ФДТ в сочетании с ВЛОК-НИЛИ мы проанализировали некоторые показатели гормонов, свидетельствующих о функции ЩЖ. Исследование проводили в отношении пациентов основной (40 из 106 пациентов, 37,7%) и контрольной (50 из 129 человек, 38,8%) групп (χ2=5,1, р=0,050). У этих пациентов исследована концентрация ряда гормонов [тиреотропного гормона (ТТГ), св. Т3, св. Т4] и антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО). Мы сравнили показатели у пациентов двух групп на 15-й день лечения (табл. 2).

Таблица 2. Уровни гормонов на 15-й день лечения у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом в двух группах обследованных (средние показатели)

Примечание: *р ≤0,001 сравнение с контрольной группой; ТТГ — тиреотропный гормон; св. Т₄ — свободный тироксин; св. Т₃ — свободный трийодтиронин; АТ-ТПО — антитела к тиреопероксидазе.

У пациентов основной группы показатели АТ-ТПО, ТТГ, св. Т4 и св. Т3 (до лечения показатели соответственно составляли 176,80±16,29 МЕ/мл, 6,54±0,47 мкМЕ/мл, 10,20±
±2,05 пмоль/л и 2,99±1,01 пмоль/л) явно улучшились и приблизились к норме, что свидетельствует об отсутствии у пациентов этой группы признаков гипотиреоза. Показатели АТ-ТПО, ТТГ, св. Т4 и св. Т3 в контрольной группе до лечения соответственно составляли 326,28±46,89 МЕ/мл, 9,99±1,34 мкМЕ/мл, 6,69±1,36 пмоль/л и 3,10±0,66 пмоль/л. До лечения цифры АТ-ТПО в основной группе статистически значимо отличались от контрольной группы (Uэмп.=1600,0 р ≤0,001). Статистические различия в основной группе между показателями до лечения и на 15-й день соответственно составляли t=8,39, р ≤0,001; t=4,78, р ≤0,001; t=3,51, р ≤0,01 и t=1,42, р ≥0,05. Статистические различия в контрольной группе между показателями до лечения и на 15-й день были t=5,40, р ≤0,001; t=4,37, р ≤0,001; t=5,11, р ≤0,001 и t=1,66, р ≥0,05.

Концентрация ТТГ (3,00±0,21 мкМЕ/мл; 95% доверительный интервал 2,58–3,42) в основной группе на 15-й день статистически значимо не отличалась (Uэмп.=917,0, р=0,26) от контрольной группы (3,13±0,82 мкМЕ/мл; 95% доверительный интервал 1,49–4,77). Показатели св. Т4 в основной группе на 15-й день (19,15±1,52 пмоль/л; 95% доверительный интервал 16,11–22,19) статистически значимо отличались (Uэмп.=134,0, р ≤0,001) от контрольной группы (16,40±1,39 пмоль/л; 95% доверительный интервал 13,62–19,18). Содержание св. Т3 (5,11±1,10 пмоль/л; 95% доверительный интервал 2,91–7,31) в основной группе статистически значимо не отличалось (Uэмп.=698, р=0,326) от контрольной группы (4,89±0,86 пмоль/л; 95% доверительный интервал 3,17–6,61). Количество АТ-ТПО на 15-й день в основной группе (31,57±5,75 МЕ/мл; 95% доверительный интервал 20,07–43,07) статистически значимо (р ≤0,001) отличалось от контрольной группы (65,95±9,31 МЕ/мл; 95% доверительный интервал 47,33–84,57).

Средние показатели АТ-ТПО в основной группе находятся в пределах нормы, в то время как в контрольной группе превышают норму в 1,9 раза (t=3,15, р ≤0,05).

Отсутствие у пациентов основной группы признаков гипотиреоза подтверждается также клиническими наблюдениями за пациентами и данными ультразвукового исследования о состоянии ЩЖ (отсутствуют признаки увеличения органа, изменения его структуры и патологические изменения в виде формирования гипо- или гиперэхогенных участков, повышенного кровотока, уменьшается плотность и эхогенность тканей ЩЖ). А в контрольной группе сохраняются очаги гипо- и гипер­эхогенности в сегментах ЩЖ и мелкоточечные гиперэхогенные включения в результате уплотнения соединительной ткани, как показано на рис. 1.

Рис. 1. Ультразвуковая картина щитовидной железы. Правая и левая доли (поперечная и продольная проекции)

По данным ультразвукового исследования ткань ЩЖ становится более однородной и изоэхогенной. Истончаются или исчезают гипер­эхогенные тяжи (элементы межсегментарных перегородок и стенок сосудов). Объём железы приближается к индивидуально оптимальному.

Среди пациентов контрольной группы отмечены некоторые изменения, касающиеся в первую очередь уменьшения уровня ТТГ (до лечения 9,99±1,34 мкМЕ/мл, на 15-й день после лечения 3,13±0,82 мкМЕ/мл; t=6,9, р ≤0,001) в 3,2 раза, увеличения в 1,58 раза концентрации св. Т3 (до лечения 3,10±0,66 пмоль/л, на 15-й день 4,89±0,86 пмоль/л; t=4,3, р ≤0,005), уменьшения в 4,94 раза показателей АТ-ТПО (до лечения 326,28±46,89 МЕ/мл, на 15-й день 65,95±9,31 МЕ/мл; t=5,4, р ≤0,001).

Другими словами, консервативная терапия у пациентов этой группы дала положительный результат только у 82 (63,6%) пациентов, в то время как у 47 (36,4%) из 129 пациентов признаки субклинического гипотиреоза, так же как и структурные изменения в ЩЖ, сохранялись и в более поздние сроки (21 день и более).

Полученные результаты наглядно демонстрируют эффективность комплексного применения метода лазерной ФДТ и ВЛОК-НИЛИ в лечении диффузной формы АИТ и послеродового тиреоидита. Таким образом, при сравнении непосредственных результатов лечения пациентов в двух группах видно, что наибольший эффект был достигнут в группе, которым проводили местную лазерную ФДТ в сочетании с ВЛОК-НИЛИ.

Заключение

Анализ клинико-инструментальных и лабораторных результатов свидетельствует о начале восстановительного процесса в ЩЖ уже после проведения курсов местной ФДТ и ВЛОК-­НИЛИ. Репаративные изменения связаны как с регенерацией тиреоидного эпителия, так и с устранением сопутствующих компенсаторно-приспособительных явлений (отёка стромы, фиброза, лимфоцитарной инфильтрации, клеточной и тканевой гиперплазии-гипертрофии).

Одновременно с видимым улучшением состояния ЩЖ произошла нормализация тиреоидного гормонального баланса и уровня антител (АТ-ТПО, антител к тиреоглобулину).

Восстановительный процесс происходит на всех уровнях сегментарной системы ЩЖ — мелком (фолликулярном), малом (дольковом), среднем и крупном. По мере улучшения структуры ЩЖ уменьшаются различия (по состоянию ткани и границе) между крупными сегментами и остальной тканью. Этот уровневый порядок восстановления свидетельствует о крупноочаговой регенерации ЩЖ.

Предлагаемый усовершенствованный метод с использованием лазерных технологий позволяет обеспечить лучшие результаты лечения пациентов диффузным АИТ. Обладая выраженным местным воздействием на клеточно-тканевую структуру ЩЖ, сочетанное применение лазерного излучения способно обеспечить благоприятный эффект и положительный исход в лечении болезни.

Выводы

1. Лазерная фотодинамическая терапия в сочетании с сеансами внутривенного лазерного облучения крови низкоинтенсивным лазерным излучением способствовала нормализации основных показателей воспалительной реакции организма на 5-й день лечения у 26 (24,5%) пациентов основной группы, традиционное консервативное лечение в сочетании с сеансами внутривенного лазерного облучения крови низкоинтенсивным лазерным излучением — у 16 (12,4%) пациентов контрольной группы. Различия показателей между основной и контрольной группами на 5-й день лечения не имеют статистической значимости.
2. В основной группе у 45 (42,5%) и в контрольной у 34 (26,4%) пациентов при цитологическом исследовании пунктата к 10-м суткам произошло уменьшение скопления лимфоцитов в щитовидной железе: в основной группе в 1,65 раза, в контрольной в 1,52 раза. Различия показателей между основной и контрольной группами на 10-й день не имеют статистической значимости.
3. Средние показатели антител к тиреопероксидазе в основной группе после лечения находились в пределах нормы, в то время в контрольной группе они превышали норму в 1,9 раза.

Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Фатта Гафар оглы Садыхов

Автор, ответственный за переписку.
Email: fetta.sadixov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6779-8796

канд. мед. наук, научный сотрудник, отд. эндокринной хирургии

Список литературы

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

2. Рис. 1. Ультразвуковая картина щитовидной железы. Правая и левая доли (поперечная и продольная проекции)

Скачать (43KB)

Метаданные