Arterial stiffness as a cardiovascular events risk marker and possibilities for its downregulation by contemporary antihypertensive medications

Full Text

В большинстве промышленно развитых стран заболеваемость от сердечно-сосудистых заболеваний является ведущей причиной смертности [9], а повышенное артериальное давление (АД) - классическим фактором риска и мощным предиктором поражений органов-мишеней и смертности [30]. Многочисленные рандомизированные клинические исследования (РКИ) показали, что антигипертензивная терапия ведёт к уменьшению частоты повреждения органов-мишеней и снижению смертности [3, 23]. После сокращения левого желудочка в систолу пульсовая волна направляется из места возникновения (аорта) в крупные, средние, а затем мелкие сосуды с определённой скоростью. На своём пути она встречается с сосудистыми препятствиями (бифуркациями, резистивными сосудами, артериолами, участками стеноза), приводящими к появлению отражённых пульсовых волн, направляющихся обратно к аорте. По этой причине величина АД и форма пульсовой волны в организме варьируют по мере удаления артерии от сердца. Наибольшее прогностическое значение имеет АД в восходящей и центральной частях аорты, или центральное АД (ЦАД). В случае увеличения жёсткости аорты отражённая волна в достаточной мере не поглощается на периферии артериальной системы, и в связи с более высокой скоростью «возвращённой» волны, приходящейся на период систолы, происходит увеличение центрального систолического АД (ЦСАД). Последствиями повышения жёсткости аорты и повышения ЦАД становятся изменение постнагрузки на левый желудочек и уменьшение коронарной перфузии, что приводит к гипертрофии левого желудочка и повышению потребности миокарда в кислороде. Известно, что артериальная жёсткость (АЖ), называемая также «артериальный комплайенс», увеличивается с возрастом в результате атеросклероза аорты, неконтролируемой артериальной гипертензии (АГ), а также других факторов. Периферическое АД (ПАД), измеренное по методу Короткова на предплечье, не всегда точно отражает давление в аорте, снижение ПАД не обязательно коррелирует со снижением ЦАД и наоборот [25]. В настоящее время существует разнообразный арсенал методов измерения АЖ: аппланационная тонометрия, определение сдвига пульсовой волны на сонной и бедренной артериях, пальцевая фотоплетизмография, объёмная сфигмометрия, эхо-трекинг, супрасистолический метод регистрации пульсовых волн, сердечно-лодыжечный сосудистый индекс. Эти методы достаточно подробно представлены в литературе [37, 39]. Существует несколько общепринятых и доказанных параметров, отражающих степень АЖ. Основными считаются пульсовое давление (ПД) на аорте и индекс аугментации (AIx), рассчитываемые по форме пульса на лучевой артерии, и скорость пульсовой волны (СПВ), которую определяют по сдвигу пульсовой волны на двух крупных артериях. Свойства пульсовой волны обычно оценивают с помощью аппланационной тонометрии или объёмной сфигмометрии [6, 20]. Изменения (утолщение и уплотнение) сосудистой стенки за счёт склерозирования, атеросклероза и гипертрофии могут привести к увеличению АЖ. Последние данные показывают, что увеличение АЖ часто предшествует АГ [19]. ЦАД служит мерой АЖ, а такие параметры, как AIx и СПВ, - независимыми предикторами кардиоваскулярных событий (инсульта, инфаркта миокарда, внезапной смерти) у людей с АГ [29, 33, 34]. Пациенты с АГ и повышенной АЖ имеют 2-3-кратное увеличение риска кардиоваскулярных событий по сравнению с пациентами соответствующего возраста с нормальным АД [27]. СПВ в аорте служит важным биомаркёром и может улучшать точность оценки риска сердечно-сосудистых событий [25]. Кроме того, СПВ >12 м/с является общепризнанным признаком поражения органа-мишени (аорты) [23]. Накапливаются клинические данные, позволяющие предположить, что, несмотря на одинаковое снижение ПАД, воздействие на ЦАД и АЖ различается у разных классов антигипертензивных препаратов (табл. 1) [7, 8]. Исходя из данных РКИ, рассмотрим эффекты наиболее используемых групп антигипертензивных препаратов, а также комбинированной терапии на показатели АЖ и скорости пульсовой волны. β-Адреноблокаторы Изучено влияние ряда β-адреноблокаторов на ПАД и ЦАД. Последние данные показывают, что они, даже несмотря на одинаковое снижение ПАД, могут уступать другим антигипертензивным препаратам, в частности по эффективности предотвращения инсультов [24]. Данный факт может быть объяснён (в том числе) влиянием β-адреноблокаторов на ЦАД. Так, в ряде исследований было показано повышение ЦАД и АЖ при назначении атенолола. В исследовании REASON (REgression of Arterial Stiffness in a contrOlled double-bliNd) [31, 32] в подгруппе из 124 пациентов, получавших 50 или 100 мг атенолола ежедневно, АЖ изучали в начале исследования и через 1 год лечения. После приёма атенолола, несмотря на достоверное снижение ПАД, отмечено незначительное увеличение ЦСАД на 2,3 мм рт.ст., что также сопровождалось увеличением АЖ (AIx повысился на 2,5%). Два двойных слепых перекрёстных РКИ, проведённых Dhakam и соавт. (2006) [12] и Morgan и соавт. (2004) [26], дали возможность сделать аналогичные выводы. Dhakam и соавт. сравнивали атенолол (50 мг) с небивололом (5 мг) у 16 пациентов с изолированной систолической АГ. Снижение ПАД, как и СПВ, под влиянием обоих препаратов было одинаковым, однако в группе атенолола по сравнению с небивололом произошло увеличение AIx и частоты сердечных сокращений. ПД в аорте было значительно ниже в группе небиволола (50 против 54 мм рт.ст.). Mahmud и соавт. (2000) [22] изучали эффекты атенолола и небиволола на ПАД и СПВ у 40 пациентов с ранее не леченной АГ. Снижение ПД в аорте и AIx с небивололом было более выраженным по сравнению с препаратом сравнения. Для изучения влияния небиволола на ЦАД и толщину стенки левого желудочка Kampus и соавт. (2011) [18] провели рандомизированное двойное слепое исследование у 80 пациентов, сравнивая небиволол с метопрололом (метопролола сукцинатом). Пациенты были рандомизированы либо в группу небиволола (5 мг), либо метопролола (50 или 100 мг в день в течение 12 мес). Оба β-адреноблокатора одинаково снизили частоту сердечных сокращений, ПАД и среднее АД. AIx и СПВ остались прежними в обеих группах лечения. В то же время ЦАД, ПД в аорте и толщина межжелудочковой перегородки в группе небиволола после 1 года лечения уменьшились сильнее. Исследователи предположили, что положительные эффекты небиволола могут быть связаны с усиленным выделением из эндотелия оксида азота и, следовательно, улучшением функций эндотелия и снижением АЖ. С другой стороны, в исследовании В.Э. Олейникова и соавт. (2011) [1] были показаны положительные эффекты β-адреноблокаторов на ЦАД. В РКИ оценивали антигипертензивную эффективность и влияние на артериальную ригидность 24-недельного применения метопролола (метопролола тартрата) у больных с АГ 1-2-й степени тяжести. В исследовании участвовали 38 пациентов, которые получали препарат в дозе 50-200 мг/сут в течение 24 нед. Исходно и в конце исследования определяли показатели ЦАД с помощью объёмной сфигмографии. Через 24 нед монотерапии метопрололом отмечено значимое улучшение показателей гемодинамики: ЦСАД уменьшилось с 129,8±7,3 до 118,8±7,2 мм рт.ст. (p <0,001), ПД в аорте - c 90 до 80 мм рт.ст. (p <0,001) при отсутствии изменений AIx (с 18,3±13,2 до 19,5±13,4, p >0,05). В целом следует отметить, что хотя эффекты разных β-адреноблокаторов варьируют в зависимости от структуры их молекул, по степени снижения АЖ они, как правило, уступают блокаторам рецепторов ангиотензина, ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента и антагонистам кальция [32, 35]. Диуретики Как известно, диуретики снижают ПАД как в режиме монотерапии, так и в составе комбинированной терапии [31, 13]. Влияние диуретиков на АЖ в качестве монотерапии оказалось не столь хорошо изучено. В рандомизированном перекрёстном исследовании, проведённом T. Morgan и соавт. (2004) [26] с ранее не получавшими лечения пациентами с АГ, эффект 25 и 50 мг гидрохлоротиазида в сутки на АЖ оценивали после лечения в течение 4 нед. САД на плечевой артерии по сравнению с плацебо снизилось значительно (на 15,2 мм рт.ст.), в то время как изменения в AIx не были достоверными. В двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 471 пациента с АГ Asmar и соавт. (2001) [5] оценивали эффект низких доз индапамида (0,625 мг) и периндоприла (2 мг) по сравнению с атенололом (50 мг). Пациенты находились под наблюдением в течение 12 мес, и, хотя обе схемы лечения приводили к одинаковому снижению ДАД, комбинация индапамида и периндоприла уменьшала САД и ПД значительно больше, чем атенолол. Эти исследования показывают, что диуретики, несмотря на снижение ПАД в целом, имеют нейтральное влияние на ЦАД. Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) Используемые в настоящее время антагонисты кальция - безопасные и широко применяемые антигипертензивные препараты. Некоторые антагонисты кальция были оценены в РКИ в отношении их влияния на ЦАД и АЖ. London и соавт. (1994) [21] исследовали влияние нитрендипина (20 или 40 мг 1 раз в день) у 10 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности с использованием прямой каротидной тонометрии. Через 1 год терапии ПАД и ЦАД значительно снизились с более выраженным влиянием на ПД в аорте. Исследователи также наблюдали значительное снижение сонно-бедренной СПВ и уменьшение параметра AIx. В результате исследования влияния амлодипина (5 мг 1 раз в день) на ПАД и ЦАД у 30 пациентов через 6 нед лечения Deary и соавт. (2002) [11] отметили снижение обоих параметров. В РКИ с фелодипином (n=16) и амлодипином (n=28) по влиянию на АЖ Morgan и соавт. (2004) [26] оценивали эффект лечения 44 больных с АГ пожилого возраста. При низкой дозе препаратов (5 мг) различий их влияния на показатели ЦАД выявлено не было. Однако с увеличением дозы до 10 мг снижение ЦАД и ПАД стало статистически значимым. По сравнению с плацебо оба антагониста кальция показали более выраженное влияние на ЦАД, чем на ПАД (-20,0 и -17,7 мм рт.ст.) и на ПД на аорте (-12,0 и -11,2 мм рт.ст.). Кроме того, отмечено значительное уменьшение показателя AIx (-10%) в обеих опытных группах по сравнению с плацебо. Таким образом, антагонисты кальция (особенно амлодипин) благотворно влияют на сосудистый комплайенс. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента В большинстве проведённых РКИ было показано, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента снижают ЦАД больше, чем ПАД [32]. Возможные механизмы позитивного влияния на артериальный комплайенс включают снижение окислительного стресса, воспаления и вазодилатации за счёт ингибирования ангиотензина II, что вызывает расслабление гладких мышц и ремоделирование стенки сосудов. К примеру, в рандомизированном перекрёстном плацебо-контролируемом исследовании [26] сравнивали эналаприл (20 и 40 мг/сут) с периндоприлом (4 и 8 мг/сут) по влиянию на ЦАД и ПАД после 4 нед лечения. В обеих группах лечения было продемонстрировано снижение ЦАД (-13,0 против -8,3 мм рт.ст.) и ПД в аорте (-9,0 против -3,9 мм рт.ст.). Оба препарата также значительно уменьшили AIx. В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании Hirata и соавт. (2005) [15] изучали изменения ПАД и АЖ у 30 пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Через 5 ч после приёма 10 мг рамиприла наряду с уменьшением ЦАД и ПАД зарегистрировано уменьшение AIx и АЖ. Ещё в одном РКИ 101 пациент с лёгкой степенью АГ были рандомизированы в группу эналаприла (10 мг) или индапамида (2,5 мг в день) [16]. Оба препарата уменьшали ПАД, среднее АД и ПД, в то время как влияние на ЦАД было более выражено у эналаприла. В частности, в группе эналаприла было отмечено достоверное снижение ПД на 5,4%. Таким образом, совокупные данные подтверждают положительное влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (преимущественно эналаприла и периндоприла) на ЦАД и АЖ. Блокаторы рецепторов ангиотензина Механизм влияния блокаторов рецепторов ангиотензина на структуру и комплайенс сосудистой стенки аналогичен таковому у ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. Mahmud и Feely (2000) [22] исследовали влияние валсартана (80 мг 1 раз в день) в качестве дополнения к уже имеющемуся антигипертензивному препарату в течение 2 нед у 18 пациентов с неконтролируемой АГ. Исследователи обнаружили, что валсартан значительно снижал как ПАД, так и ЦАД. Снижение ЦСАД было гораздо более выраженным, чем САД, что привело к значительному увеличению ПД в аорте (от 8±3 до 12±7 через 2 ч и 14±5 мм рт.ст. через 2 нед после приёма препарата, p <0,01). AIx также снизился на фоне приёма валсартана с 21±8% в начале исследования до 11±7% через 2 ч и 10±5% через 2 нед после начала приёма (p<0,01). Схожие результаты были определены Dhakam и соавт. (2004) [12] в двойном слепом рандомизированном перекрёстном исследовании, когда сравнивали влияние атенолола (50 мг) и эпросартана (600 мг) при назначении 1 раз в день у 21 пациента с впервые выявленной АГ. Не было обнаружено различий в снижении ПАД, среднего АД и СПВ между двумя вариантами лечения. Однако уменьшение ЦАД было более выражено в группе с эпросартаном, а AIx увеличился в группе атенолола и снизился в группе эпросартана. T. Nakamura и соавт. (2005) [28] изучали эффекты валсартана на АЖ до и через 6 мес приёма препарата у 28 женщин и 25 мужчин с АГ в возрасте 62±2 года. Через 6 мес после приёма валсартана в дозе 40-160 мг/сут препарат снизил среднее САД с 155±3 до 140±3 мм рт.ст., ДАД - с 90±2 до 82±2 мм рт.ст., плече-лодыжечную СПВ - с 1,853±49 до 1,682±52 м/с. Таким образом, при приёме валсартана независимо от динамики ПАД уменьшалась жёсткость сосудистой стенки. Savic и соавт. (2013) [36] изучали способность комбинации флувастатина и валсартана влиять на артериальный комплайенс при сахарном диабете 1-го типа. 44 пациента были рандомизированы в группу контроля, а 22 - в группу комбинации флувастатин + валсартан на период 30 дней. Определяли способность дилатации плечевой артерии, СПВ и β-жёсткость сонной артерии. Через 1 мес в группе комбинированной терапии определялось значительное улучшение дилатационной способности сонной артерии (+73%), β-жёсткости каротидной артерии (-10%) и СПВ (-7,5%). Сделан вывод о том, что в данной популяции валсартан уменьшает жёсткость сосудов. Таким образом, блокаторы рецепторов ангиотензина показали себя эффективным классом препаратов в снижении АЖ. Наибольшее количество доказательств представлено для валсартана. Комбинированная терапия Последнее десятилетие можно назвать эрой комбинированной терапии, когда большинство пациентов с АГ нуждаются в получении двух, трёх, а иногда и более антигипертензивных препаратов, что привело к появлению нескольких десятков такого рода сочетаний. Зная эффекты основных классов антигипертензивных препаратов на ПАД, можно предположить их влияние и на АЖ при каждой конкретной комбинации, однако современная клиническая практика требует проведения РКИ соответствующего уровня, так как сочетание двух препаратов, обладающих разным механизмом действия, способно вызвать как синергический, так и антагонистический эффекты. В крупнейшем РКИ по оценке влияния сердечно-сосудистых препаратов на центральную гемодинамику CAFE [38] (Conduit Artery Function Evaluation), в субисследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiovascular Outcomes Trial) [10] сравнивали эффекты атенолола и амлодипина на ЦАД и гемодинамику у 2199 пациентов с АГ в сравнении с комбинацией амлодипина и периндоприла. Центральную гемодинамику и АЖ оценивали с помощью аппланационной тонометрии. Было показано значительное снижение ЦСАД и ПД аорты у больных с АГ, получавших ингибитор ангиотензин-превращающего фермента + антагонист кальция, по сравнению с теми, кто принимал β-адреноблокатор + гидрохлоротиазид, в то время как ПАД в обеих группах снижалось одинаково. Аналогичное исследование REASON [3] у 470 пациентов высокого риска с АГ в течение 12 мес показало, что комбинированная терапия периндоприл + индапамид снижает ЦСАД больше, чем атенолол. Весьма крупным РКИ по изучению влияния антигипертензивной терапии на эластические свойства артерий является COMPLIOR [4]. В нём периндоприл титровали от 4 до 8 мг/сут или добавляли индапамид в течение 6 мес с попыткой достичь оптимального АД. Было установлено, что назначенная терапия приводит не только к достижению оптимального ПАД, но и к достоверному снижению СПВ. При этом сделан вывод, что уменьшение СПВ можно лишь частично объяснить снижением ПАД, что предполагает независимый от АД механизм улучшения эластических свойств магистральных артерий. D. Hayoz и соавт. (2012) [14] сравнивали валсартан и амлодипин по влиянию на АЖ. 125 женщин с АГ в периоде менопаузы были рандомизированы для применения валсартана (320 мг) и гидрохлоротиазида или амлодипина (10 мг) с гидрохлоротиазидом в течение 38 нед. Критерием эффективности была СПВ от сонной до бедренной артерий. Оба варианта лечения снизили ПАД (-22,9/-10,9 мм рт.ст. для валсартана и -25,2/-11,7 мм рт.ст. для амлодипина, p >0,05) и ЦСАД (-15,7/-7,6 мм рт.ст. для валсартана и -19,2/-10,3 мм рт.ст. для амлодипина, p <0,05). Также одинаково уменьшилась СПВ (-1,9 против -1,7 м/с, p >0,05), что свидетельствует о благоприятном эффекте обоих препаратов по влиянию на АЖ. Валсартан и амлодипин по отдельности показали себя эффективными препаратами не только по снижению ПАД, ЦАД и АЖ (см. выше), также они являются одними из самых безопасных антигипертензивных препаратов. По этой причине созданный комбинированный препарат амлодипин + валсартан (эксфорж, «Novartis», Швейцария) потенциально должен быть ещё более успешным с точки зрения безопасности и эффективности. Действительно, у 9 из 10 пациентов он снижает ПАД до оптимальных значений [2], имеет сравнимые с плацебо показатели безопасности, достоверно уменьшает частоту поражений конечных точек и сердечно-сосудистой смертности [17] и, наконец, как показано в нескольких РКИ, улучшает показатели АЖ. Было выполнено проспективное рандомизированное в параллельных группах многоцентровое исследование EXPLOR на 393 пациентах с резистентной АГ [8]. Определяли ЦСАД, AIx (корригированный и не корригированный по частоте сердечных сокращений). СПВ измеряли с помощью аппланационной тонометрии («SphygmoCor», «Atcor») от сонной к бедренной артерии в начале исследования и через 8 и 24 нед лечения в двух группах с комбинацией амлодипина и валсартана (5/80 мг, а затем 10/160 мг) или амлодипина и атенолола (5/50 мг, а затем 10/100 мг). Идея исследования заключалась в том, чтобы выяснить, способен ли амлодипин нивелировать негативные влияния атенолола на АЖ, показанные в предыдущих исследованиях. На 24-й неделе в сравнении с исходным уровнем, несмотря на сходные изменения в САД, ЦСАД в группе амлодипина и валсартана (-13,70±1,15 мм рт.ст.) снизилось значительно больше, чем в группе в амлодипина и атенолола [-9,70±1,10 мм рт.ст., p<0,0001; дельта составила -4,00 мм рт.ст. (95% ДИ: -7,10 к -0,90), p=0,013]. Разница в снижении не корригированного AIx была -6,5% (95% ДИ: -8,3 к -4,7, p <0,0001) в пользу амлодипина и валсартана. AIx корректировался по частоте сердечных сокращений, и данный параметр снижался больше в группе амлодипина и валсартана [-2,8% (95% ДИ: -4,92 к -0,68), p <0,01]. Частота сердечных сокращений уменьшилась в большей степени в группе с амлодипином + атенололом (разница -11 в минуту, p <0,001), а СПВ снизилась на 0,95 м/с в обеих группах без существенных различий. Различия в ЦСАД и не корригированном по частоте сердечных сокращений AIx оставались значительными после корректировки по частоте сердечных сокращений. Таким образом, сочетание амлодипин + валсартан снизило ЦСАД, ПД и AIx больше, чем амлодипин + атенолол. Результаты данного РКИ показали, что амлодипин не способен преодолеть негативные влияния атенолола на АЖ по сравнению с заведомо лучшим сочетанием, и 24-недельное лечение комбинацией амлодипин + валсартан улучшает ЦСАД и ПД в аорте больше, чем комбинация амлодипин + атенолол. Доказано, что ПАД и ЦАД не являются тождественными понятиями, и ЦАД служит более надёжным биомаркёром сердечно-сосудистых событий, чем ПАД. Различные классы антигипертензивных препаратов отличаются по влиянию на АЖ. В то время как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и антагонисты кальция эффективны в снижении ЦАД и СПВ, некоторые β-адреноблокаторы могут иметь противоположный эффект, будучи эффективными в снижении ПАД. Мочегонные средства являются нейтральными, а антагонисты кальция (амлодипин), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (периндоприл, эналаприл) и блокаторы рецепторов ангиотензина (валсартан) оказывают позитивное влияние на давление в аорте и СПВ. Так как и амлодипин, и валсартан снижают АЖ, то можно предположить, что их комбинация должна обладать более выраженным влиянием на эти показатели. Таким образом, неинвазивное измерение артериальной жёсткости служит потенциально ценным инструментом в определении сердечно-сосудистого риска, механизмов действия того или иного препарата, способствует подбору эффективной и безопасной антигипертензивной терапии. Таблица 1 Влияние некоторых антигипертензивных препаратов на артериальную жёсткость Класс препаратов Препараты ЦАД СПВ β-Адреноблокаторы Атенолол ↓ ↓↑ Метопролол ↓↑ ↓↑ Бисопролол ↓ ↑ Небиволол ↓ ↓↑ Диуретики Гидрохлоротиазид - - Антагонисты кальция Амлодипин - ↓ Верапамил ↓ ↓ Нитрендипин ↓ ↓ Ингибиторы АПФ Рамиприл ↓ ↓ Эналаприл ↓ ↓ Периндоприл ↓ ↓ Блокаторы рецепторов ангиотензина II Олмесартан ↓ ↓ Лозартан ↓ ↓ Валсартан ↓ ↓ Примечание: ЦАД - центральное артериальное давление; СПВ - скорость пульсовой волны; АПФ - ангиотензин-превращающий фермент.

About the authors

N Sh Zagidullin

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

Email: znaufal@mail.ru

R Kh Zulkarneev

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

E S Scherbakova

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

Yu F Safina

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

Sh Z Zagidullin

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

References

Supplementary files