50 years in search of the «longevity» gene

Full Text

На протяжении развития человеческой цивилизации продолжительность жизни неуклонно возрастает. В эпоху Римской империи средняя продолжительность жизни составляла всего 22 года. В настоящее время, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, в мире средняя продолжительность жизни составляет 67,2 года, максимальна она среди жителей Японии (82,8 года), минимальна среди населения Королевства Свазиленд (31,8 года). В России в настоящее время средняя продолжительность жизни составляет 70,3 года [51]. Однако необходимо отметить, что во все времена были долгожители, возраст которых достигал 100 лет и более. Согласно данным New England Centennarian Study (Harvard Medical School, Boston, MA, USA), с 1960 г. количество людей в возрасте старше 100 лет во многих странах увеличилось почти в 10 раз [45]. Это свидетельствует о том, что теоретически продолжительность жизни человека может быть существенно выше, чем нынешние средние показатели. Проблема поиска «гена долголетия» и возможности повлиять на продолжительность жизни занимала умы учёных всего мира с давних пор. Первые предположения о возможном влиянии генотипа на продолжительность жизни были сделаны ещё в 1930 г. Однако первая оформленная гипотеза была предложена П. Медаваром только в 1952 г. [39]. В настоящее время она известна как «теория накопления мутаций» (англ. mutations accumulation theory). Медавар отмечает, что животные в дикой природе редко доживают до старости. Основываясь на своих наблюдениях, он предложил теорию, согласно которой аллели, возникающие при мутации зародышевых клеток и проявляющиеся в старшем возрасте, подвергаются достаточно слабому эволюционному отбору. В связи с этим такие мутации, по мнению Медавара, накапливаются в геноме на протяжении длительного времени и у тех особей, которые не погибли до достижения зрелого возраста, начинают фенотипически проявляться в виде процесса старения. То же самое верно и для животных, живущих в неволе. В дальнейшем Д. Вильямс [49] предположил существование неких плейотропных генов, которые могут быть полезными для выживания в молодом возрасте, когда велико влияние естественного отбора, и вредными в старшем, когда роль естественного отбора уменьшается. Эта теория в настоящее время известна как «антагонистическая плейотропия» (англ. antagonistic pleiotropy). Одним из учёных, который серьёзно заинтересовался изучением генетики долголетия, был M. Класс. Он оценивал продолжительность жизни нематод в зависимости от присутствия тех или иных мутаций и предположил наличие групп генов, влияющих на продолжительность жизни [35]. Однако дальнейшего развития данная теория не получила. Работу в этом направлении продолжил T. Джонсон. Он выделил ген age-1(hx546), который предположительно мог влиять на продолжительность жизни нематод [32]. Позднее в лаборатории С. Кейон этот ген был идентифицирован как первый «геронтоген» - ген, контролирующий старение и продолжительность жизни [33]. Это открытие стало своеобразной «отправной точкой» в изучении генетики долголетия. После выявления ассоциации генетических маркёров с продолжительностью жизни у животных учёные предположили, что долголетие у людей также может быть обусловлено генетическими факторами. В исследовании, проведённом с использованием близнецового метода, было показано, что продолжительность жизни обусловлена влиянием генетических факторов только на 25%. [46]. Анализ приблизительно 20 тыс. пар близнецов в северных странах между 1870 и 1910 гг. подтвердил эти данные. Также было показано, что генетическое влияние на продолжительность жизни минимально до 60 лет, а после достижения этого возраста значительно увеличивается. Эти данные стали основой для изучения генетической обусловленности продолжительности жизни, особенно среди людей, достигших пожилого возраста [29]. В ходе дальнейших исследований было выявлено, что по наследству может передаваться предрасположенность к развитию заболеваний, ограничивающих продолжительность жизни, таких как артериальная гипертензия, атеросклероз и др. В других исследованиях были получены данные, свидетельствующие о возможной наследственной предрасположенности к долгожительству. Так, у сиблингов людей в возрасте 100 лет и старше вероятность прожить более 85 лет в 4 раза выше, чем у сибсов тех, кто умер до 73 лет [42]. Схожие результаты были получены в исследовании, основанном на изучении родословных мормонов [34]. При проведении популяционного исследования в Исландии было установлено, что у родственников первой линии родства пробандов, доживших до 95 лет, шансы дожить до такого же возраста в 2 раза выше, чем в популяции в целом [28]. И, наконец, Schoenmaker с коллегами показал, что уровень смертности у родственников первой линии долгожителей в Голландии на 30% ниже, чем среди населения страны в целом [44]. Исследователи из Америки и Японии отмечали, что многие долгожители либо практически здоровы, либо имеют небольшое количество заболеваний [12]. Однако, несмотря на убедительные данные, исследования подобного рода указывают лишь на наличие генетического влияния на продолжительность жизни. Не стоит забывать о том, что длительность жизни определяется не только генетическими, но и во многом средовыми факторами. При использовании близнецового и генеалогического методов на результат исследования, помимо других факторов, могут влиять и особенности образа жизни в определённой семье. Таким образом, несмотря на множество работ по изучению генетики долголетия, вопросов остаётся больше, чем ответов. Почему некоторые долгожители имеют хорошее здоровье [12], а другие страдают от множества заболеваний, но, тем не менее, доживают до преклонных лет [7]? Почему другим людям и вовсе не удаётся достичь «почтенного возраста»? В поисках ответов на эти вопросы учёные попытались выявить гены, которые могли бы претендовать на роль «генов долголетия». В 1994 г. Ф. Шахтер [43] впервые предложил классификацию кандидатных генов, оказывающих влияние на продолжительность жизни человека. Один из первых кандидатных генов, влияние которого на продолжительность жизни человека было достоверно доказано, - ген аполипопротеина Е (АпоЕ). Выделяют три изоформы этого белка: АпоЕ2, АпоЕ3 и АпоЕ4, кодируемые соответствующими полиморфными вариантами гена АпоЕ. Изоформа АпоЕ2 относительно редко встречается в популяции и ассоциирована с низким содержанием холестерина крови, в то время как изоформа АпоЕ4 связана с высоким количеством холестерина и соответственно с повышенным риском развития ишемической болезни сердца. У людей старше 100 лет выявлено чёткое преобладание аллеля Е2 гена АпоЕ над аллелем Е4 [43]. При этом у носителей аллеля Е4 повышен риск возникновения болезни Альцгеймера1, гиперхолестеринемии, ишемической болезни сердца [20]. При дальнейшем изучении распространённости полиморфных маркёров гена АпоЕ в различных возрастных группах было выявлено, что частота аллеля Е4 варьирует у людей молодого возраста в зависимости от исследуемой популяции (25% у финнов, 17-20% у датчан и 10% среди французов, итальянцев и японцев). Однако вне зависимости от популяции его частота среди долгожителей приблизительно в 2 раза ниже. При этом у носителей аллеля E2 предполагаемый средний риск смерти во взрослом возрасте на 4-12% ниже, чем у носителей аллеля E3, а у носителей аллеля Е4 - на 10-14% выше, чем у тех же носителей аллеля E3 [27]. Таким образом, ген АпоЕ можно скорее рассматривать в качестве гена «болезненности», который влияет на возрастную смертность, нежели в качестве гена «долголетия», который «гарантирует» долгую жизнь. Схожие данные получены при 5-летнем изучении большой когорты (1555 человек) в Дании. В ходе данного исследования было показано, что ген АпоЕ оказывает небольшой, но статистически значимый эффект на вероятность дожить до 90 лет, однако не влияет на сохранность когнитивной функции [11]. Рассматривались и другие гены, влияющие на метаболизм липидов. В одном из исследований показано, что распространённость аллеля P гена AпoAl значительно повышена у долгожителей, но при этом, как ни парадоксально, у мужчин среднего возраста его частота коррелирует с увеличением содержания липидов низкой плотности и холестерина [25]. При изучении другого гена, вовлечённого в метаболизм липидов, микросомального транспортера триглицеридов (MTTP), в одном исследовании установлено влияние его аллелей на продолжительность жизни [26], а в других ассоциации полиморфизма этого гена с долгожительством не обнаружено [41, 9]. При анализе возрастного распределения частот аллелей гена АпоС-III среди жителей Санкт-Петербурга, возраст которых составил от 70 до 106 лет, и в контрольной группе школьников 6-17 лет выявлено, что частота возникновения мутации в гене АпоС-III положительно коррелирует с продолжительностью жизни [8]. В другом исследовании, проведённом в России, не было обнаружено достоверных возрастных различий в частоте распределения полиморфных вариантов генов АпоЕ, PON1, AGT и LMYC1. Однако необходимо отметить, что были установлены тенденция к увеличению частоты аллеля Е3 гена АпоЕ с возрастом и исчезновение носителей генотипов Е2/Е2, Е4/Е4 и Е2/Е4 в возрасте старше 60 лет [6]. Другая группа генов, рассматриваемых в качестве «генов долголетия», - гены ренин-ангиотензиновой системы. Поскольку продукты этих полиморфных генов играют важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся одной из основных причин смерти человека, можно предположить, что они непосредственно влияют и на продолжительность жизни. При проведении когортного исследования в Германии выявлено, что распространённость аллеля D гена ангиотензиногена (ACE) и гомозигот по этому аллею среди людей старше 80 лет была выше, чем предполагали изначально [38]. Полученные немецкими учёными данные частично были подтверждены в длительном исследовании, проведённом в Дании с использованием близнецового метода. Относительный риск смерти был повышен у носителей II генотипа гена ACE по сравнению с носителями генотипов ID и DD [24]. Однако эти находки не получили подтверждения в двух крупных исследованиях с участием долгожителей во Франции и Дании [14]. При изучении распределения частот аллей и генотипов гена АСЕ у пациентов в возрасте от 35 до 87 лет с ишемической болезнью сердца и 66 здоровых человек обнаружено достоверное увеличение частоты генотипа DD и аллеля D по сравнению с генотипом II и аллелем I у пациентов с ишемической болезнью сердца. Поскольку генотип DD гена АСЕ - фактор риска развития инфаркта миокарда, то он может быть предиктором преждевременной гибели [4]. При изучении полиморфных генов ренин-ангиотензиновой системы в различных возрастных группах жителей Санкт-Петербурга выявлено достоверное уменьшение частоты аллеля I и генотипа II гена АСЕ у людей 75-89 лет по сравнению с лицами 69-74 лет [2]. Не последнюю роль в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы, а соответственно и в определении продолжительности жизни играет тип питания. Установлено, что ограничение калорийности пищи ведёт к увеличению продолжительности жизни биологических объектов [50]. При этом один из определяющих биологических параметров - низкий уровень инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1). Соответственно изменения на уровне генов, участвующих в регуляции концентрации этих веществ, могут фенотипически проявляться в виде увеличения продолжительности жизни. Было показано, что наличие специфического аллеля IGF1R приводит к уменьшению содержания IGF-1 в плазме крови, а также, что такой генотип чаще встречается у долгожителей [15]. При наблюдении за двумя когортами людей старше 85 лет Van Heemst с коллегами установили, что генетически сниженная активация системы «инсулин - IGF-1» значима для достижения пожилого возраста, но только у женщин [47]. Ключевым звеном регуляции активации патологического пути «инсулин - IGF-1» служит транскрипционный фактор семейства forkhead box O3A (FOXO3A). Была выявлена чёткая связь продолжительности жизни и генотипа GG этого гена у представителей японской [48], немецкой и французской [23] популяций. Однако влияние генов FOXO1, FOXO4 и FOXO6 на продолжительность жизни в немецкой популяции не подтвердилось [36]. Другой кандидат на роль «гена долголетия», связанный с процессами метаболизма, - ген HFE, мутация в котором приводит к развитию наследственного гемохроматоза. В северной Европе 10-15% популяции являются носителями мутации этого гена. В ранних работах было показано, что в популяциях с высокой частотой носительства мутантного аллеля гена HFE существует зависимое от возраста уменьшение частоты носительства гетерозигот по наиболее часто встречающемуся варианту мутации гена HFE - Cys282Tyr. Полученные результаты указывают на ассоциацию данного полиморфного маркёра с меньшей продолжительностью жизни [10]. Однако в более позднем исследовании было обнаружено, что клиническая пенетрация с развитием гемохроматоза варианта Cys282Tyr была очень низкой - менее 1% [13]. В дополнение к этому при исследовании 492 долгожителей во Франции было показано, что пациенты с гемохроматозом могут доживать до пожилых лет [17]. Ещё один из предположительных механизмов, влияющих на продолжительность жизни, - хронический воспалительный процесс [21, 22]. Большое значение в этом процессе придают интерлейкину-6. Исследования с использованием близнецового метода показали, что индивидуальные вариации в экспрессии интерлейкина-6 имеют генетическую природу [18, 19]. Полиморфизм -174G/C гена IL6 изучали в большом количестве исследований [40, 30]. Хотя полученные данные были несколько противоречивы, однако установлено значительное повышение с возрастом частоты гомозигот по аллелю -174G гена IL6 [18, 31]. В числе генетических факторов долголетия называют также полигенную систему главного комплекса гистосовместимости (HLA). У долгожителей Европы в 2 раза чаще встречаются аллели A, C и DR гена HLA, однако результаты этого исследования отличались от таковых у долгожителей Сардинии и других популяций [20, 37]. В качестве кандидатных генов долгожительства человека также изучали гены СYP2D и CYP2C19 из семейства генов цитохрома Р 450, ген PARP, ген тканевого активатора плазминогена TPA, ген тиреоидной пероксидазы TPO, различные онкогены, в том числе ген L-MYC TH, гены, кодирующие факторы свёртывания крови, ген параоксоназы PON1, гены системы детоксикации и др. Однако полученные результаты оказались противоречивыми, и многие вопросы остались без ответов. Неясны популяционные и географические особенности ассоциации различных полиморфных маркёров с продолжительностью жизни и старением. Выявленные противоречия могут быть обусловлены сложностями адекватного отбора лиц для проведения исследования, особенно группы контроля, в дополнение на результатах работы так или иначе сказывается этническая разнородность исследуемых групп. Изучение полиморфизма генов, связанных с развитием некоторых тяжёлых заболеваний, в качестве кандидатных генов долголетия часто приводит к парадоксальным выводам, как в случае с высокой частотой генотипа D/D АСЕ или 4G/4G РАI-1 у людей старше 100 лет [1]. В связи с этим необходимы поиск и более подробное изучение генетических и феногенотипических маркёров, определяющих продолжительность жизни. Одним из таких маркёров может быть генетически детерминированный промежуточный фенотип - скорость Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+-ПТ) в мембране эритроцита. Ещё Ю.В. Постнов в ранних работах сделал предположение о том, что долгожители имеют более низкую скорость Na+-Li+-ПТ по сравнению с популяцией в целом [5]. При изучении М.А. Макаровым и В.Н. Ослоповым связи смертности больных артериальной гипертензией (в том числе при сочетании с онкологической патологией) с величиной Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита была выявлена тенденция к её увеличению при высокой скорости Na+-Li+-ПТ [3]. Считаем актуальным изучение генетических основ долголетия в контексте связи с мембранными нарушениями. Необходимо отметить, что исследование «сцепки» генов-кандидатов в ассоциации с факторами риска и определением скорости Na+-Li+-ПТ может выявить закономерности, нивелируемые при исследовании популяции en masse, то есть без учёта генетически детерминированной квартильной принадлежности пациентов. 1Примечание редакции. В русскоязычной литературе устоялось написание «Альцгеймер», однако речь о немецком враче Альцхаймере (Aloise Alzheimer, 1864-1915).

About the authors

D N Chugunova

Kazan State Medical University, Russia

Email: d0129@yandex.ru

V N Oslopov

Kazan State Medical University, Russia

References

Supplementary files