Age-related comparative evaluation of laboratory-functional parameters of vascular endothelial dysfunction in patients with arterial hypertension

Full Text

Один из ведущих механизмов артериальной гипертензии (АГ) и её осложнений - нарушение функционирования эндотелия сосудов. Экспериментальные и клинические исследования подтвердили концепцию причинно-следственной взаимосвязи между эндотелиальной дисфункцией и прогрессированием и/или развитием АГ [12, 13]. Эндотелий сосудов поддерживает сосудистый гомеостаз, осуществляя ряд важнейших функций: модулирование тонуса сосудов, регуляцию транспорта растворённых веществ в сосудистую стенку и хемотаксиса, воспалительных и репаративных процессов в ответ на локальное повреждение и пр. [3, 7, 9]. Один из базовых механизмов развития дисфункции эндотелия - изменение синтеза и высвобождения эндотелиального оксида азота (NO), одного из наиболее значимых регуляторов вазодилатации. Ведущей причиной дефицита NO при АГ считают разрушение или захват NO свободными радикалами [2, 5, 8]. Избыток свободных радикалов запускает ряд химических реакций, в том числе перекисное окисление липидов, интенсивность которого в биологических системах отражает малоновый диальдегид (МДА) [3, 4, 9]. Образование свободных радикалов кислорода в организме находится под постоянным контролем антиоксидантной системы [10]. В условиях оксидативного стресса усиливается локальное высвобождение ангиотензина II, оказывающего не только сосудосуживающее действие, но и стимулирующего образование свободных радикалов, которые инактивируют оксид азота и тем самым запускают механизм дисфункции эндотелия [10, 11]. Следовательно, дисфункция эндотелия - важнейшая предпосылка АГ, в результате которой формируется сразу несколько тесно взаимосвязанных патологических процессов, часто создающих порочный круг, усиливающий патологические изменения в организме и провоцирующий развитие осложнений в клиническом течении заболевания. Цель настоящей работы - сравнительное комплексное обследование больных АГ молодого и пожилого возраста с использованием оценки биохимических и функциональных параметров, характеризующих степень дисфункции эпителия у данных пациентов. Были обследованы 98 мужчин молодого возраста (средний возраст 19,0±3,2 года) с АГ I и II степени (риск 0, 1, 2) и 60 человек пожилого возраста (средний возраст 72,5±2,7 года) с АГ I и II степени (риск 2, 3). Длительность заболевания составляла в среднем 2,38±0,2 и 8,17±0,7 лет у лиц молодого и пожилого возраста соответственно. У лиц старшей возрастной группы в качестве сопутствующей патологии были выявлены хронический атрофический гастрит (у 5 пациентов), остеоартроз с поражением преимущественно опорных суставов (у 11 пациентов) хроническая обструктивная болезнь лёгких (у 8 пациентов), сахарный диабет 2-го типа (у 4 пациентов). Все больные получали индивидуально подобранную гипотензивную терапию. Схемы лечения включали β-адреноблокаторы (бисопролол), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, тиазидоподобные диуретики. В группы контроля вошли практически здоровые 44 молодых человека (средний возраст 19,4±3,5 года) и 45 мужчин в возрасте 60-75 лет (средний возраст 67,3±2,5 года). В обследование не включали больных с симптоматической АГ, ишемической болезнью сердца, требующей антиангинальной терапии, онкологическими заболеваниями, метаболическими и эндокринными нарушениями, болезнями крови, признаками острых воспалительных и/или обострения хронических заболеваний на момент исследования. Все пациенты прошли общее клиническое обследование: электрокардиография в 12 стандартных отведениях, суточный мониторинг артериального давления (АД) с использованием аппарата «Кардиотехника-4000 АД», эхокардиография с использованием ультразвукового сканера «Acuson 128». Функции эндотелия оценивали с помощью допплерометрического измерения диаметра плечевой артерии в покое и во время пробы с реактивной гиперемией (эндотелий-зависимая вазодилатация) и нитроглицерином (1 таблетка 0,0005 г, эндотелий-независимая вазодилатация) [2], а также путём определения сывороточного уровня суммарного образования NO (по количеству его стабильных метаболитов - нитратов и нитритов) и оценки состояния системы прооксидантной активности и антиоксидантной активности (АОА) крови. Определение вторичных, стабильных продуктов перекисного окисления липидов по содержанию МДА в сыворотке крови проводили по реакции с тиобарбитуровой кислотой с последующей спектрофотометрией. АОА сыворотки крови определяли по модифицированному методу, основанному на оценке спонтанного хемилюминесцентного ответа [3-5]. Общий диаметр сонных артерий и толщину комплекса интима/медиа оценивали в состоянии покоя ультразвуковым сканером «Vivid 3». Статистическую обработку результатов проводили с помощью стандартного статистического пакета программ «SPSS 13,0» и корреляционного анализа. Сравнение средних значений анализируемых показателей осуществляли с помощью t-критерия Стьюдента или U-критерия Манна-Уитни. По данным суточного мониторинга АД, разброс систолического АД (САД) за 24 ч у молодых пациентов варьировал от 117 до 155 мм рт.ст., диастолического АД (ДАД) - от 71 до 102 мм рт.ст. Кроме того, вариабельность АД характеризовалась повышением САД и ДАД, дневного и ночного индексов времени в диапазоне 25-50% и более 50%, изменением циркадного профиля АД: «non-dippers» (48%) или «over-dippers» (24%), а также «night-peakers» (2%). У пожилых пациентов разброс САД находился в пределах 134-165 мм рт.ст., а ДАД - от 86 до 102 мм рт.ст. Дневной и ночной индексы времени повышенного САД и ДАД у этих больных превышали 50%. Изменение циркадного профиля АД (преимущественно «non-dippers» и «night-peakers») отмечено в 83,3 и 16,7% случаев соответственно [8]. При оценке степени эндотелий-зависимой вазодилатации средний диаметр плечевой артерии у молодых пациентов с АГ в покое (D1) незначительно отличался от группы контроля (табл. 1). В фазе реактивной гиперемии (120 с после декомпрессии) в группе молодых пациентов с АГ отмечено увеличение диаметра плечевой артерии (D2) достоверно ниже (p <0,05), чем в группе контроля молодых лиц без АГ. Таким образом, прирост диаметра плечевой артерии в фазе реактивной гиперемии (D3) у молодых больных с АГ I и II степени (риск 0, 1, 2) составлял 5,04%, что в 2,4 раза меньше, чем в группе контроля. С увеличением возраста на фоне АГ зарегистрировано ещё большее снижение эндотелий-зависимой вазодилатации, выражаемое в значительном сужении плечевой артерии в покое - в 1,7 раза меньше, чем у молодых больных с АГ. В группе пожилых лиц этот показатель оказался выше, хотя и меньше, чем в целом у молодых лиц. В фазе реактивной гиперемии (120 с после декомпрессии) у пожилых больных с АГ отмечено лишь незначительное увеличение диаметра плечевой артерии. В контрольной группе пожилых увеличение диаметра было достоверно больше. Таким образом, прирост диаметра плечевой артерии в фазе реактивной гиперемии у больных с АГ I и II степени (риск 2, 3) пожилого возраста составлял 6,91%, что в 1,9 раза меньше, чем в группе контроля. Оценка эндотелий-независимой вазодилатации во всех сравниваемых группах показала соответствие нормальной сосудорасширяющей реакции на нитроглицерин в каждой возрастной группе, что подтверждает наличие нарушения именно эндотелий-зависимой вазодилатации при АГ. Дополнительный отрицательный вклад АГ вносила в процесс усугубления дисфункции эпителия, об этом свидетельствовало снижение общего прироста вазодилатации у больных АГ как молодого, так и пожилого возраста, в целом почти в 2 раза по сравнению с таковым у здоровых лиц. Полученные с помощью функциональных методов данные о нарушениях сосудодвигательной функции эндотелия соответствовали показателям сывороточного уровня суммарного образования NO у больных с АГ (см. табл. 1). Способность эндотелия сосудов к синтезу NO, как видно из представленной таблицы, тесно связана с возрастом пациентов. Так, у пациентов молодого возраста независимо от наличия АГ содержание NO было в среднем в 1,2-1,5 раза выше, чем у лиц пожилого возраста. Однако при сравнении больных АГ с группами контроля можно было заметить, что у молодых пациентов с АГ синтез NO был на 7,2%, а в старшей возрастной группе на 16,7% ниже, чем в соответствующей группе контроля (p <0,05). При этом индивидуальные значения этого показателя варьировали от 4,2 до 17,5 мкмоль/л и от 3,2 до 11,5 мкмоль/л у молодых и пожилых пациентов соответственно. Таким образом, АГ - независимый фактор, приводящий к снижению способности эндотелия к синтезу NO, причём с возрастом эта тенденция проявляется более отчётливо. Снижение образования NO провоцирует нарушение NO-зависимого расслабления артерий, что является одним из механизмов дисфункции эпителия, вызывающего АГ и/или её прогрессирование. У молодых пациентов уменьшение уровня суммарного синтеза NO служит ранним маркёром АГ. Как известно, чрезмерное образование супероксидных анионов в сосудистой стенке вносит вклад в эндотелиальную дисфункцию при сердечно-сосудистых заболеваниях. Причём истощение эндотелиального синтеза NO идёт параллельно с увеличением образования супероксида в сосудах и усилением процессов свободнорадикального окисления на различных стадиях дисфункции эндотелия. От степени выработки эндогенных антиоксидантов зависит процесс прогрессирования дисфункции эндотелия и, возможно, сердечно-сосудистой патологии. Полученные результаты показали в 2 раза более высокую прооксидантную активность сыворотки крови у больных пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами основной группы (p <0,001). АОА была значительно (в 6 раз) ниже (p <0,0001) в группе пожилых (85,6%) по сравнению с молодыми (см. табл. 1). Для оценки баланса антиоксидантной и прооксидантной систем использовали определение отношения суммарной АОА к содержанию МДА [3]. Данный коэффициент составлял 2,1 и 0,15 у молодых и пожилых пациентов соответственно, что свидетельствовало о снижении АОА крови. При подсчёте коэффициента линейной корреляции между вазодилатацией плечевой артерии, уровнем суммарного синтеза NO и показателями систем прооксидантной активности и АОА в обеих группах пациентов с АГ была выявлена прямая тесная корреляция: D1-АОА: r=1,0; D2-АОА: r=1,1; D3-АОА: r=1,1; D1-МДА: r=1,0; D2-МДА: r=1,0; D3-МДА: r=1,0; NO-АОА: r=0,99; NО-МДА: r=1,0 (p <0,05 для всех коэффициентов корреляции). Дисфункция эндотелия сосудов, снижение АОА системы и избыточное количество продуктов перекисного окисления липидов, а также уменьшение синтеза NO ведут к сосудистому ремоделированию у пациентов с АГ. Так, толщина комплекса интима/медиа правой и левой сонных артерий у больных с АГ молодого и пожилого возраста в среднем составляла 0,75/0,76-1,15/1,15 мм (р=0,05). Кроме того, отмечена корреляция (r=0,89) между толщиной комплекса интима/медиа сонной артерии и изменением диаметра плечевой артерии в процессе реактивной гиперемии: с утолщением комплекса интима/медиа снижается её способность к дилатации при реактивной гиперемии. ВЫВОДЫ Таким образом, в результате исследования было выявлено значительное нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации у пациентов и молодого, и пожилого возраста с АГ, которое сопровождалось значительным снижением синтеза NO эндотелием по сравнению с таковым в группах контроля. Выраженность дисфункции эндотелия сосудов у пациентов с АГ различного возраста была тесно взаимосвязана с показателями дисбаланса между прооксидантной активностью и АОА крови, проявившегося повышением концентрации МДА в сыворотке крови и уменьшением коэффициента АОА/МДА по сравнению с аналогичным показателем в группах здоровых лиц. Таблица 1 Параметры вазодилатации плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, сывороточный уровень суммарного синтеза NO, показатели систем прооксидантной активности и АОА у больных с АГ I степени различного возраста и в группах контроля (M±m) Показатели Больные с АГ I и II степени молодого возраста, n=98 Группа контроля молодого возраста, n=44 Больные с АГ I и II степени пожилого возраста, n=60 Группа контроля пожилого возраста, n=45 САД, мм рт.ст. 142,0±11,1* 117,2±5,2 146,5±9,3* 122,0±7,1 ДАД, мм рт.ст. 84,6±6,9* 77,7±4,0 92,3±6,9* 80,5±7,3 D1, мм 4,76±0,4* 4,89±0,4 2,75±0,3*# 3,89±0,4 D2, мм 5,0±0,4* 5,49±0,5 2,94±0,3*# 4,39±0,6 D3, % 5,04* 12,26 6,91* 12,85 NO (NO2- и NO3-), мкмоль/л 13,9±1,3* 14,9±0,9 8,9±0,6*# 10,9±0,8 АОА, ед/мин 21,2±1,3* 20,4±1,0 3,05±0,13*# 7,32±0,31 МДА, ммоль/л 10,1±0,2* 8,6±0,1 19,9±0,8*# 5,44±0,35 АОА/МДА 2,1 2,4 0,15*# 1,35 Примечание. *p <0,05 по отношению к контрольной группе соответствующего возраста; #p <0,001 по сравнению с молодыми пациентами.

About the authors

A A Popova

Novosibirsk State Medical University

Email: ann24@ngs.ru

S D Mayanskaya

Kazan State Medical Academy

I A Grebenkina

Novosibirsk State Medical University

E B Luksha

Novosibirsk State Medical University

L S Lebedeva

Novosibirsk State Medical University

References

Supplementary files