Possibilities for diagnosis and prediction of preterm labor at the present stage

Full Text

Введение. Преждевременные роды (ПР) — одна из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности [1, 2]. Ежегодно в мире рождаются 13–15 млн недоношенных, что составляет около 5–10% общего числа родов [1–3]. Неонатальная смертность недоношенных составляет 28%, при этом около 50–70% общей перинатальной смертности связано исключительно с осложнениями, обусловленными недоношенностью [3, 4]. Заболеваемость недоношенных новорождённых многократно превышает таковую у доношенных. На сегодня почти каждый третий ребёнок, родившийся недоношенным, страдает детским церебральным параличом [4]. Тяжесть и частота развития осложнений у недоношенных новорождённых пропорциональны сроку наступления ПР [3, 4]. Рождение детей с экстремально низкой массой тела зачастую заканчивается инвалидностью, которая может не только выражаться в нарушении общего психомоторного развития, но и сопровождаться слепотой, глухотой, церебральными нарушениями, хроническими заболеваниями лёгких и т.д. В связи с этим ПР стали одной из самых актуальных проблем современного здравоохранения [1, 5].

В настоящее время ПР представляют собой не только медицинскую, но и социальную проблему, которая связана с высокой вероятностью инвалидности ребёнка и сопряжена с высокими материально-экономическими затратами для общества в целом [3, 5]. По данным зарубежных исследований, выхаживание одного 22-недельного ребёнка может обойтись в несколько сотен тысяч долларов. Между доношенными и недоношенными возникает контраст при дальнейшем наблюдении за состоянием здоровья ребёнка и лечении в амбулаторно-поликлинических условиях, часто удручающий, так как качество жизни детей, родившихся с экстремально низкой массой тела, оставляет желать лучшего [5].

Проблемы со здоровьем недоношенных способны приводить к социально-ассоциированным конфликтам в семье, отказу от последующей беременности на фоне страха за аналогичный неблагоприятный исход [3]. По мнению В.Е. Радзинского (2017), основной организационный недостаток ведения ПР в родовспомогательных учреждениях — отсутствие готовности учреждений к оказанию эффективной медицинской помощи [5]. В свете этого перед акушерами в настоящее время стоят три основные задачи: необходимость точного определения времени наступления ПР, своевременная подготовка плода к преждевременному рождению за счёт адекватных и одновременно безопасных медикаментозных средств и транспортировка плода in utero в стационары III уровня [3, 6]. Прогнозирование времени наступления ПР на сегодня представляется наиболее перспективным направлением оказания медицинской помощи, позволяющим своевременно и успешно выполнить организационные мероприятия, направленные на улучшение перинатального исхода [6].

Целью исследования было изучение современных методов диагностики и прогнозирования спонтанных ПР. В работе использован аналитический метод: проведён систематический анализ современной отечественной и зарубежной литературы, посвящённой диагностике и прогнозированию ПР. В исследовании использованы сведения из информационных баз eLibrary, Scopus, PubMed, MEDLINE, ­ScienceDirect, Cochrane Library, Федерального института промышленной собственности до августа 2020 г.

Оценка факторов риска (ФР) развития спонтанных ПР. В течение многих лет в Российской Федерации выделяют группы риска, в том числе определяющие вероятность развития ПР [4]. В группы риска принято включать ФР, относящиеся к прошлым беременностям и/или перенесённым операциям [наличие в анамнезе ПР, поздних выкидышей, двух и более медицинских абортов, более четырёх родов, конизации или ампутации шейки матки (ШМ)], ФР, относящиеся к данной беременности (низкий социально-экономический уровень жизни, алкогольная/никотиновая/лекарственная зависимость, стрессовая ситуация на работе и/или в семье, возраст беременной менее 18 или более 34 лет, наличие пародонтита), и ФР, способствующие развитию ПР при данной беременности (инфекции мочеполовых путей, гипертермия, маточные кровотечения, предлежание плаценты, многоводие, преждевременное «созревание» ШМ, тяжёлые формы сахарного диабета и другой экстрагенитальной патологии, травмы и хирургические вмешательства при данной беременности) [3, 7]. Однако основным ФР принято считать наличие ПР в анамнезе [4]. Несмотря на общеизвестность описанных ФР, в настоящее время невозможно предсказать начало родовой деятельности, что связано с многофакторной этиологией ПР [2].

Учитывая отсутствие убедительных данных о прогностической ценности балльной оценки риска развития ПР, в настоящее время большее значение имеют диагностические мероприятия, позволяющие оценить время и вероятность реализации ФР в клиническую картину ПР [3, 4]. Безусловно, прямое изучение тканей маточно-плодово-плацентарного комплекса может обеспечить точную информацию о состоянии беременности и рассчитать вероятность развития осложнений, в том числе ПР [2, 8].

Между тем, учитывая стремление современной медицины к малоинвазивным технологиям, в рамках изучаемой проблемы предпочтение следует отдать более доступным, достоверным, и менее затратным технологиям. Необходимо учитывать, что инвазивные процедуры, такие как проведение амниоцентеза или биопсия тканей с целью определения значимых маркёров, сами могут стать причиной развития ПР [2, 9–11]. По этой причине сегодня наряду с инструментальными и клиническими методами исследования отдают предпочтение наиболее доступным для диагностики анализам биологических жидкостей организма, таких как цельная кровь/сыворотка крови/плазма, моча, слюна, цервиковагинальное содержимое, но они содержат большое количество белков и метаболитов, концентрация которых может изменяться в ответ на начальные звенья патогенеза угрожающих ПР [2].

Оценка эффективности ультразвуковых предикторов спонтанных ПР. Согласно действующим клиническим рекомендациям, на сегодня прогностически ценной в диагностике угрозы ПР считают оценку длины ШМ (цервикометрию) [3, 4]. При длине ШМ 2,5 см и менее риск ПР повышается в 6 раз. В последнее время большое внимание уделяют проведению ультразвукового исследования, однако следует помнить, что чувствительность гинекологического исследования и трансабдоминальной эхографии достаточно низкая и составляет 25–30 и 35–40% соответственно [3]. При этом многие исследователи сходятся во мнении, что оценка длины ШМ путём трансвагинальной эхографии, напротив, служит достаточно ценным прогностическим методом [12–14]. Однако при длине ШМ более 3 см вероятность начала родов в течение ближайшей недели составляет 1%, поэтому данная методика служит индикатором прогноза эффективности токолиза, а не прогноза ПР.

Считают, что при длине ШМ менее 15 мм риск наступления родов до 32 нед беременности составляет 50%, при длине более 30 мм вероятность начала родов в течение ближайшей недели составляет около 1% [3, 4]. Укорочение же ШМ менее 25 мм следует считать сигналом к проведению всего комплекса значимых диагностических мероприятий [4]. В соответствии с действующими клиническими рекомендациями пациентка с длиной ШМ, превышающей 3,0 см и более, не подлежит госпитализации, в дополнительных диагностических мероприятиях нет необходимости [3].

Наиболее достоверным методом диагностики, по мнению В.Е. Радзинского (2017), служит комбинация цервикометрии (основной метод) и биохимических методов (дополнительных) [5]. C целью повышения диагностической ценности цервикометрии некоторые исследователи предлагают оценивать новый критерий — железистый индекс [15]. Он представляет собой сонографически гипоэхогенную зону вокруг цервикального канала ШМ, которая предположительно гистологически соответствует железистой зоне вокруг цервикального канала, вырабатывающей слизистую пробку, обладающую барьерной функцией [15, 16].

Согласно исследованиям отечественных авторов В.Г. Волковой и соавт. (2020), цервикометрия в I триместре беременности полезна для прогнозирования риска спонтанных ПР, однако имеет низкую чувствительность (25,4%) из-за высокого количества ложноположительных (37,0%) и ложноотрицательных (97,6%) результатов. Между тем, определение железистого индекса повышает чувствительность цервикометрии в диагностике ПР до 26,8%, в диагностике ранних ПР — до 78,6%. Снижение железистого индекса отражает преждевременное созревание ШМ, его можно рассматривать как предиктор спонтанных ПР [16].

При этом П.Г. Мартыненко и соавт. (2012) считают, что прогностически неблагоприятный ультразвуковой критерий ПР — патологическое изменение формы внутреннего зева (V- и U-образное) в сочетании с укорочением цервикального канала до 25 мм и менее [17]. По данным О.В. Астафьева и соавт. (2018), наиболее значимым прогностическим признаком служит маточно-шеечный угол, который образован ШМ и нижним сегментом матки [18]. Измерение маточно-шеечного угла проводят путём транс­вагинальной эхографии на основании визуализации угла, созданного двумя линиями: линией, проходящей по передней стенке матки, включая перешеек и внутренний зев, и линией, проведённой параллельно цервикальному каналу через внутренний и наружный зев. Наличие угла более 105° преимущественно сочетается с высоким риском наступления ПР (чувствительность 81,3%, специфичность 83,1%) [18].

Определённый интерес представляют работы Н.Б. Кузнецовой и соавт. (2018), которые определили взаимосвязь ПР с объёмом ретрохориальной гематомы, а также уровнем хорионического гонадотропина человека и ассоциированного с беременностью плазменного протеина А (РАРР-А — от англ. pregnancy-associated plasma protein-A) в I триместре беременности. Согласно полученным данным у беременных с ретрохориальной гематомой объёмом более 1 см³ и уровнем РАРР-А менее 0,7 МоМ риск развития ПР возрастает в 9,5 раза, а при ретрохориальной гематоме того же объёма и уровнем β-субъединицы хорионического гонадотропина человека менее 0,4 МоМ риск развития ПР возрастает в 5,5 раза [19].

Существуют работы О.В. Косяковой и соавт. (2018), где наиболее патогенетически обоснованным предиктором ПР служит определение релаксина. Высокие концентрации сывороточного релаксина ассоциируются с 11-кратным увеличением частоты очень ранних ПР (22–26 нед) и 6-кратным увеличением ранних ПР (27–32 нед) [20].

М.П. Курочка и соавт. (2020) в своих исследованиях использовали комплексный подход, включающий определение С-реактивного белка и индекса васкуляризации ШМ. Они считают, что при уровне С-реактивного белка 6 мг/л и более и значении индекса васкуляризации ШМ 20% и более высока вероятность наступления сверхранних ПР. Чувствительность прогноза, согласно исследованию, составляет 89,6%, специфичность — 85,7%. Васкуляризация ШМ увеличивается вследствие начала функционирования особой венозной сети в матке (синусоидальные венозные лакуны) накануне родов, в результате чего происходит «кавернозноподобная» трансформация ШМ [21].

Интересные данные были получены отечественными исследователями Т.Б. Макухиной и соавт. (2018), которые предложили алгоритм расчёта вероятности ПР, основанный на анализе результатов ультразвукового исследования. В стандартном трансабдоминальном ультразвуковом сечении «срез через три сосуда» авторы определяли отношение расстояния от задней поверхности грудины до передней стенки поперечного сечения аорты (T₁) к расстоянию от задней поверхности грудины до передней поверхности тела грудного позвонка (Т₂), в стандартном трансвагинальном ультразвуковом сагиттальном сечении ШМ — длину ШМ от внутреннего до наружного зева в миллиметрах (L) и наличие скопления эхопозитивной взвеси над внутренним зевом (S). При значении отношения Т1/Т2 не менее 0,40 присваивают отношению 0 баллов, при T₁/T₂, равном 0,35–0,39, — 0,5 балла, при T₁/T₂ менее 0,35 — 1,5 балла. При значении L не менее 20 мм присваивают 0 баллов, при L менее 20 мм — 0,5 балла. При отсутствии эхопозитивной взвеси над внутренним зевом (S) присваивают 0 баллов, при наличии — 1 балл. Риск развития ПР рассчитывают по формуле P=Т₁/Т₂+L+S. При Р ≥2 высока вероятность наступления ПР в течение ближайших 14 дней. Точность прогноза составляет 88,1%, чувствительность — 84,6%, специфичность — 89,5% [22].

Оценка вероятности развития спонтанных ПР путём анализа наиболее доступных сред организма. Ряд авторов отдают предпочтение наиболее доступной для анализа среде организма матери — слюне [2, 23–25]. По мнению авторов, концентрация стероидов в слюне отражает несвязанную, неконъюгированную и, следовательно, биологически активную фракцию гормонального профиля плазмы крови. Поскольку образцы слюны легко собирать и хранить, оценку гормонов слюны авторы считают оптимальным методом экспресс-диагностики угрожающих ПР [23]. В частности, в слюне они исследовали содержание прогестерона: его концентрация была значительно ниже у женщин с развившимися ПР в сравнении с родами в срок (p=0,0009) [23]. Учитывая полиэтиологичность ПР, наличие подобного значимого маркёра представляется весьма перспективным методом прогнозирования ПР. Авторами также определено отсутствие корреляционной связи между содержанием фетального фибронектина и уровнем прогестерона [2, 23].

Согласно данным A.M. Maged и соавт. (2014), чувствительность прогноза на основании анализа концентрации прогестерона в слюне составляет 84%, специфичность — 90%, точность — 89,8% [24]. Исследования B. Priya и соавт. (2013) подтвердили прогностическую значимость уровня прогестерона в слюне: его пороговое значение составляет 2575 пг/мл. По мнению авторов, около 80% ПР до 34 нед происходит при содержании прогестерона ниже порогового [25]. W.M. Abuelghar и соавт. (2019) определили наличие статистически значимой корреляции между длиной ШМ и концентрацией прогестерона в слюне, в результате чего авторы посчитали снижение прогестерона более объективным предиктором развития ПР [26].

Увеличение уровня эстриола в слюне более 2,3 нг/мл также может сопровождать развитие угрожающих ПР (специфичность 77%, чувствительность 71%) [27].

Исследование мочи с целью определения биомаркёров развития угрожающих ПР также представляется достаточно перспективным, так как анализ мочи неинвазивен и достаточно прост [2]. В соответствии с существующими клиническими рекомендациями скрининг и лечение бессимптомной бактериурии — один из значимых факторов профилактики развития ПР [3]. Между тем, исследования A.F. Hundley и соавт. (2003) не показали клинической значимости посева мочи в качестве предиктора ПР (p=0,68). Чувствительность положительной взаимосвязи между описанными факторами составляет 0,7%, специфичность — 98,6%. В свете этого A.F. Hundley и A. Chalermchockchareonkit считают, что рутинное выполнение посева мочи для оценки вероятности ПР будет дорогостоящим и малоинформативным [28, 29].

Оценка изменений вегетативной регуляции в качестве предиктора спонтанных ПР. По мнению ряда авторов, в пролонгировании беременности при воздействии ФР ПР важнейшее значение имеет вегетативная регуляция [30, 31]. Практический интерес представляют работы О.В. Радькова (2003), который с целью ранней диагностики угрожающих ПР предложил проводить спектральный анализ вариабельности ритма сердца. Запись электрокардиограммы авторы проводили в течение 5 мин в двух положениях женщины: на спине и правом боку. Зарегистрированные биопотенциалы преобразуются компьютерной программой в последовательность R–R-интервалов. Программа проводит спектральный анализ вариабельности сердечного ритма с помощью параметрического авторегрессионного метода Берга. Результатом становится значение нормализованной мощности (nHFs) в диапазоне высоких частот спектра сердечного ритма.

Результаты исследования, полученные в положении на спине, количественно отражают влияние парасимпатического отдела вегетативной нервной системы на сократительную функцию матки. При показателе nHFs в пределах 24,0–32,4 нормализованных единиц и коэффициенте изменения nHF при смене положения на спине на положение на правом боку (nHFr/s) в диапазоне от –17,2 до 41,3% в III триместре беременности диагностируют угрожающие ПР [30]. Однако влияние вегетативного статуса пациентки на работу сердечно-сосудистой системы и функциональное состояние миометрия может различаться ввиду особенностей адренореактивности беременной матки, что не позволяет использовать данный метод в качестве универсального [31].

Оценка вероятности развития спонтанных ПР путём анализа крови. Учитывая доступность и минимальную инвазивность анализа крови, логичным представляется поиск значимых маркёров в периферическом русле кровотока. Между тем, локальная удалённость периферии сосудистой системы от гестационных тканей не может позволить определить универсальный предиктор развития ПР [2]. Тем не менее, исследователи не оставляют попыток поиска «золотого стандарта» ранней диагностики угрожающих ПР [32].

К примеру, биохимическое исследование плазмы периферической венозной крови позволяет определить концентрацию норадреналина. Согласно данным А.И. Малышкиной и соавт. (2017), при её значении 167,6 пг/мл или менее на сроке беременности 24–34 нед следует диагностировать угрожающие ПР. Чувствительность выявленной закономерности составляет 80,3%, специфичность — 78,4%, точность — 79,6% [31]. Вероятно, снижение кровяного пула норадреналина при угрожающих ПР вызвано потреблением его при связывании с большим количеством активных α-адренорецепторов, реализующих сокращение миометрия. Механизм снижения β-адренореактивности может быть вызван усиленным синтезом простагландинов Е₂ и F_2α за счёт выделения катехоламинов плодового происхождения. Кроме того, простагландин E₂ оказывает ингибирующее влияние на β-адренорецепторы. Однако отсутствие достаточного количества норадреналина способно приводить к аккумуляции в клетке циклического аднозинмонофосфата и напрямую активирует экспрессию генов циклооксигеназы-2 — ключевого фермента синтеза простагландинов, запускающих сокращение миометрия. Гипоксия миометрия, развивающаяся на фоне угрожающих ПР, также снижает его β-адренореактивность, но повышает чувствительность к агонистам α-адренорецепторов [31].

Особую диагностическую значимость при ПР в настоящее время приобретает применение протеомного анализа, который инициирует существенный прогресс в выяснении ранее неизвестных механизмов нарушения молекулярно-клеточных процессов, обеспечивающих развитие беременности, и позволяет научно обосновать представления о значении конкретных белковых субстанций в качестве биомаркёров как физиологического, так и патологического течения беременности [33].

Исследования Т.Н. Погореловой и соавт. (2016) относят к числу белков, экспрессия которых снижена при угрозе ПР, регуляторные молекулы: Е-кадгерин, янус-киназу 2, эндоплазмин, белок теплового шока 8, гельзолин, трансгелин-2, антиоксидантные ферменты (пероксиредоксины 2 и 3 и супероксиддисмутазу), а также сосудисто-эндотелиальный фактор роста А. Повышение экспрессии при угрожающих ПР выявлено авторами для фактора дифференцировки пигментного эпителия, транскрипционного фактора S-II, рибосомального белка S6-киназы α₃, интерлейкина-6 (ИЛ-6), белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста-1, и бикунина [33].

Триггерами спонтанных ПР в 40–60% случаев выступают различные бактериальные патогены. При этом важно отметить, что инфекционно-воспалительные причины, как правило, становятся индукторами преждевременной родовой деятельности на сроке с 22-й по 34-ю неделю гестации [34].

Одним из наиболее ранних способов прогнозирования служит способ О.В. Радькова и соавт. (2019), который позволяет оценить вероятность ПР путём анализа в сыворотке периферической крови уровня ИЛ-1, ИЛ-6, маркёра воспаления — лиганда фактора некроза опухоли, вызывающего апоптоз (TRAIL — от англ. tumour necrosis factor-related apoptosis-­inducing ligand), на сроке беременности 8–10 нед. Риск ПР необходимо рассчитать по формуле:

p=1/(1+e^z)

где р — величина риска ПР; e — основание натурального логарифма (е~2,72).

Значение z рассчитывают по формуле:

z=1,207×ИЛ-1+0,723×ИЛ-6–1,823×TRAIL+5,361,

где 1,207, 0,723 и –1,823 — нестандартизованные коэффициенты b; 5,361 — константа (регрессионный коэффициент b0); ИЛ-1, ИЛ-6 и TRAIL — значения их содержания в сыворотке крови.

При значении р >0,47 риск ПР считают высоким. Высокие чувствительность (80,8%) и спе­цифичность (69,8%) способа обусловлены тем фактом, что хронические воспалительные заболевания у пациенток часто приводят к привычному невынашиванию беременности и ассоциированы с высокой вероятностью ПР [35].

Данные М.А. Левкович и соавт. (2019) свидетельствуют о том, что в качестве предикторов ПР можно рассматривать и другие ИЛ. ­Авторы предлагают при развитии угрозы прерывания на сроке беременности 18–22 нед путём иммуноферментного анализа определять уровень ИЛ-33 в сыворотке крови [36]. Экспрессия ­ИЛ-33 в децидуализирующих стромальных клетках необходима на этапе провоспалительной имплантации, однако его длительная экспрессия может привести к потере беременности, так как ИЛ-33 оказывает провоспалительное действие на тучные клетки, базофилы, эозинофилы, моноциты, макрофаги, NK-клетки и активированные нейтрофилы, вызывая активацию киназ NF-κB и MAP и синтез различных цитокинов и хемокинов. Преждевременная активация этого провоспалительного пути может привести к нарушению толерантности беременности и ПР [37]. Содержание ИЛ-33 0,98 пг/мл и выше ассоциируется с высоким риском развития ПР (чувствительность 96%, специфичность 97%) [37].

При этом следует учитывать, что наиболее часто осложняющие беременность инфекции этиологически ассоциированы с грамотрицательными бактериями, в состав клеточной стенки которых входят липополисахариды (эндотоксины) — гетерополимеры, способные оказывать токсическое воздействие на органы и системы. В своих работах К.Э. Бондаренко и Ю.Э. Доброхотова (2018) определили, что концентрация бактериальных полисахаридов, превышающая 8,36 EU/мл плазмы крови на сроке беременности 24–34 нед, ассоциируется с наступлением ПР [38].

А.И. Малышкина и соавт. (2017) при наличии клинических признаков угрожающих ПР на сроке беременности 24–34 нед рекомендуют определять в плазме крови показатель резистентности активного V фактора свёртывания крови к активированному протеину С, и при его значении 0,94 или менее ожидать наступления ПР. Согласно данным авторов, рекомендуемый способ позволяет с высокой точностью (75,6%) прогнозировать развитие ПР. Специфичность способа составляет 85,7%, чувствительность — 66,7% [39].

Н.Ю. Сотникова и соавт. (2011) предлагают определять содержание в сыворотке крови трансформирующего фактора роста β, считая, что его концентрация позволяет прогнозировать наступление ПР после 34 нед гестации: при 2000 пг/мл и менее прогнозируют ПР. Способ позволяет с высокой точностью (95,3%), чувствительностью (96,5%) и специфичностью (92,8%) прогнозировать ПР [40]. Между тем, прогнозирование ПР после 34 нед гестации обладает низкой ценностью для клинической практики, так как тактика ведения пациенток на этом сроке в большинстве случаев не требует ни проведения токолиза, ни профилактики респираторного дистресс-синдрома плода [3, 6].

Способ Л.В. Посисеевой и соавт. (2005) представляется более перспективным в сравнении со способом Н.Ю. Сотниковой, так как предполагает определение вероятности ПР после 28 нед гестации. В сыворотке периферической крови до и после проведения курса сохраняющей терапии необходимо определить количественный показатель нитрат-ионов, и при его увеличении на 10% или более относительно первоначального значения прогнозируют наступление ПР [41]. Однако способ имеет ряд существенных недостатков, таких как необходимость проведения неоднократного исследования крови; возможность прогноза только после проведения сохраняющей терапии при сроке беременности 28 нед и более; обладает меньшей точностью (89,5%), чувствительностью (92%) и специфичностью (84,6%) [40, 41]. Авторы указывают, что концентрацию нитрат-ионов 1,15 мкМ/л или выше следует рассматривать в качестве критерия угрожающих ПР на сроке беременности 33 нед и более с точностью 96,7%, специфичностью 100%, чувствительностью 97,7% [42].

Другой интересный метод прогнозирования ПР представили Н.Ю. Борзова и соавт. (2009), согласно которому соотношение показателей относительного содержания CD25⁺ к ИЛ-2⁺-лимфоцитам, равное 1,0 или более на сроке гестации 6–12 нед, обладает достаточно высокой точностью (82,6%), чувствительностью (90,0%) и специфичностью (76,9%) прогноза наступления ПР [43]. К предикторам ПР на сроке гестации 22–33 нед можно также отнести относительное содержание CD46⁺-моноцитов 51,7% и менее. Точность данной взаимосвязи составляет 93%, чувствительность — 84%, специфичность — 100% [44]. И.А. Панова и соавт. (2013) предлагают рассматривать в качестве предиктора относительное содержание CD62L⁺-нейтрофилов 65% и более. Точность, чувствительность и специфичность взаимосвязи 90% [45].

Соотношение активности интерферона α к интерферону γ более 5 также сопровождается развитием ПР [46]. После 20 нед гестации угрожающие ПР часто сопровождаются снижением до 20% и менее относительного содержания Т-лимфоцитов, несущих на своей поверхности структуры, реагирующие с α₂-микроглобулином фертильности. Точность прогноза данной взаимосвязи составляет 94% [46].

Основной недостаток описанных методов — отсутствие возможности определения времени наступления ПР. Прогноз времени наступления ПР можно осуществить благодаря использованию способа В.Л. Тютюнника и соавт. (2018). Он заключается в определении каталазной активности в плазме периферической крови и вычислении вероятности ПР по формуле:

p=1/(1+e^{2,86679⁻0,06653×Katalaz}),

где p — вероятность развития ПР; Katalaz — уровень активности каталазы (ЕД/мл); e — основание натурального логарифма (е~2,72). При p ≥0,5643984 прогнозируют наступление ПР в ближайшие 7 дней [47].

Кроме того, для прогнозирования ПР В.Л. Тютюнник на основании модели логистической регрессии с использованием одновременного определения общего количества внеклеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени и ИЛ-8 иммуноферментным методом в плазме крови у беременных на 22–36 нед гестации предложил формулу:

p=1/(1+e^{4,1-4×ИЛ-8-0,0001×овДНК}),

где p — вероятность развития ПР; ИЛ-8 — его содержание (пг/мл), овДНК — содержание общего количества внеклеточной ДНК (ГЭ/мл); e — основание натурального логарифма (е~2,72).

При p >0,5 в большинстве случаев происходят ПР. Чувствительность формулы составляет 75,6%, специфичность — 82,9% [48].

Оценка вероятности развития спонтанных ПР путём анализа цервиковагинального содержимого. Увеличение водородного показателя (pH) влагалищной среды более 4,4 (ощелачивание) также считают достаточно значимым прогностическим признаком ПР [4, 49]. Для верификации можно использовать любые экспресс-методы (тест-полоски, влагалищные зеркала с индикаторами или специальные перчатки) или данные лабораторного исследования, дополняющие бактериоскопическое и бактериологическое исследования содержимого цервикального канала и заднего свода влагалища [4]. Последние служат не столько для составления прогноза, сколько для количественного определения возможных возбудителей воспалительного процесса и определения их чувствительности к антибиотикам, что при условии своевременного выполнения может предупредить развитие ПР [4].

Особо хочется отметить исследование цервиковагинального содержимого, которое может иметь важное диагностическое значение для мониторинга здоровья как беременной, так и плода, поскольку представляет собой сложную смесь секретов, полученных из влагалища, эндоцервикса, децидуального эндометрия и амниохориона [2]. Кроме того, анализ соскобов из влагалища и ШМ малоинвазивен и безопасен. В плане топической диагностики подобные исследования представляются наиболее перспективными, так как ШМ и влагалище — структурные и функциональные элементы родовых путей. В настоящее время проведено значительное количество исследований, посвящённых поиску предикторов развития ПР именно в цервиковагинальном секрете [2, 50–53].

Подобную технологию предложили В.Л. Тю­тюнник и соавт. (2017). Их способ заключается в том, что у беременной необходимо взять соскоб эпителия цервикального канала и с помощью ПЦР определить соотношения уровней экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты (РНК) генов TLR4/CD68 и TNF/GATA3. Во избежание деградации сразу после взятия материал (соскобы из цервикального канала) помещали в пластиковую пробирку объёмом 1,5 мл, в которую предварительно было внесено 500 мкл транспортной среды для стабилизации РНК (визирующий раствор из комплекта реагентов для выделения нуклеиновых кислот). Способ допускает хранение материала при температуре –20 °С в течение 6 мес.

Далее необходимо вычислить значение канонической линейной дискриминантной функции по формуле:

z=–ln(TLR4/CD68)×1,152+ln(TNF/GATA3)×1,608–1,526,

где z — каноническая линейная дискриминантная функция; TLR4/CD68 — соотношение уровней экспрессии матричной РНК генов TLR4 и CD68; TNF/GATA3 — соотношение уровней экспрессии матричной РНК генов TNF и GATA3.

Расчёт вероятности развития ПР проводят с помощью бинарной логистической регрессии, что существенно повышает точность:

p=1/(1+e+z),

где p — вероятность развития ПР; z — каноническая линейная дискриминантная функция; e — основание натурального логарифма (е~2,72).

При вероятности 67% и более прогнозируют развитие ПР в ближайшие 7 дней [54].

Наличие урогенитальной инфекции запускает каскад реакций, способствующих развитию ПР. По этой причине исследование эпителиальных клеток слизистой оболочки цервикального канала позволяет определить ряд предикторов ПР. К сигнальным рецепторам врождённого иммунитета относятся Toll-подобные рецепторы (TLR), которые представляют собой семейство сигнальных молекул, распознающих консервативные молекулярные образцы различных патогенов, включая вирусы, бактерии, грибы.

Л.В. Ганковская и соавт. (2008) с помощью ПЦР в реальном времени определяли уровень экспрессии гена TLR2 в клетках эпителия, в ходе чего была определена закономерность: при увеличении уровня TLR2 более чем в 5 раз по сравнению с референсными значениями развиваются ПР. Авторы добились высокой чувствительности (98,6%) и специфичности (76,7%) за счёт использования в качестве количественного показателя экспрессии гена TLR, определяющего каскад биохимических реакций, опосредованных повышенным синтезом цитокинов и соответственно простагландинов, что обусловливает гипертонус миометрия [55].

С 28 нед беременности исследование эпителия эндоцервикса позволяет с помощью обратной транскрипции и ПЦР в реальном времени определить уровень экспрессии гена противомикробного пептида β-дефензина 1. При его значении ниже 25,0×103 копий комплементарной ДНК относительно 10 копий комплементарной ДНК β-актина прогнозируют ПР (чувствительность 86,7%, специфичность 90,0%) [56].

Наиболее патогенетически обоснованным представляется определение фетального фибронектина, так как данный белок внеклеточного матрикса участвует в процессе прикрепления плодных оболочек к децидуальной оболочке матки. В случае развития угрожающих ПР фибронектин проникает в цервикальный канал и влагалище. Отсутствие фетального фибронектина во влагалищном содержимом на сроке беременности 22–35 нед с 99,2% долей вероятности гарантирует отсутствие ПР в ближайшие 14 дней [4].

Между тем, результаты метаанализа Н. Leitich и соавт., посвящённые оценке роли фибронектина в качестве предиктора ПР, свидетельствуют о том, что чувствительность теста при развитии ПР в ближайшие 7–14 дней составляет 71%, в ближайший 21 день — 59% [57]. Возможно, результаты исследования Н. Leitich и соавт. обусловлены тем, что фибронектин обнаруживают у 3–4% женщин на сроке беременности 24–26 нед [3].

Тест на фибронектин может оказаться ложноположительным почти у 50% женщин из-за проведения влагалищного исследования, незащищённого полового акта, вагинального кровотечения или подтекания околоплодных вод накануне исследования [2, 53]. Между тем, многие исследователи сделали вывод, что данный тест не может быть использован в качестве метода доклинической диагностики угрожающих ПР, что существенно снижает возможность своевременного начала терапии, направленной на пролонгирование беременности [2, 53, 55].

Исследование A.B. Boots и соавт. (2014) свидетельствует о достаточной прогностической ценности теста на фибронектин, чувствительность которого составляет 75–76%, а специфичность — 79–82% [58]. Последнее исследование L.K. Dawes и соавт. (2020) указывает на то обстоятельство, что показанием для госпитализации беременной должен быть уровень фибронектина 200 нг/мл и более [53]. Согласно данным авторов, госпитализация пациенток при меньшем уровне фибронектина в перспективе не улучшает перинатальные исходы [53].

Альтернативным методом определения риска ПР служит тест на выявление высокофосфорилированного протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ПСИФР-1), который является протеином децидуальной оболочки. При расслоении хориона и оболочки децидуальный протеин попадает в цервикальный канал [4]. Отрицательный результат указывает на низкий риск наступления ПР в течение 7 дней после проведения теста. Прогностическая ценность отрицательного результата составляет 94% [3]. Исследователи H.S. Ting и соавт. (2007) при этом считают, что тесты на ПСИФР-1 и фибронектин сопоставимы между собой [59]. Основное преимущество теста на ПСИФР-1 — независимость результата от наличия в секрете семенной жидкости или следов крови [53]. Результаты сравнения ПСИФР-1, фибронектина и других биохимическим маркёров цервиковагинального секрета свидетельствуют о том, что в настоящее время не разработано более значимых в прогнозировании ПР методов, чем тест на ПСИФР-1 и фибронектин [60].

Оценка состава околоплодных вод в качестве предиктора развития ПР. Оценка состава околоплодных вод, безусловно, служит значимым методом исследования, позволяющим эффективно оценить вероятность наступления ПР. Данный факт обусловлен тем, что амниотическая жидкость представляет собой среду обитания плода, содержит продукты его выделений, относится непосредственно к маточно-плацентарному комплексу. Так, исследования З.С. Ходжаевой и соавт., которые предполагали забор амниотической жидкости путём трансабдоминального амниоцентеза с последующим использованием гематологического и биохимического автоматических анализаторов, указывают на то обстоятельство, что количество ламеллярных телец (р=0,048), нейтрофилов (р=0,048) и уровень общего белка (р=0,049) статистически значимо различаются между срочными родами и ПР [61]. Между тем, процедура амниоцентеза относится к высокоинвазивным методам исследования, способным индуцировать развитие ПР, поэтому рацио­нальность широкого использования данного метода у пациенток группы ­риска по развитию спонтанных ПР вызывает сомнения [2, 9–11].

Таким образом, несмотря на установленные ФР, наличие широкого спектра методов исследования, ни один из них не обладает абсолютной диагностической или прогностической ценностью [4]. Некоторые авторы считают, что наибольшей прогностической точностью обладают фетальный фибронектин, α-фетопротеин, С-реактивный белок и ИЛ-6 [2]. Однако, учитывая полиэтиологичность ПР, данный комплекс исследований нельзя считать универсальным, следовательно, нельзя отдать предпочтение какому-либо единому алгоритму прогноза без учёта первоначальной причины [53].

Вывод

Несмотря на значительное количество исследований, посвящённых изучению возможностей диагностики и прогнозирования ПР, в настоящее время не существует методов, обладающих абсолютной диагностической или прогностической ценностью. Большинство существующих исследований указывает на то обстоятельство, что при оценке вероятности развития ПР следует отдать предпочтение комплексному подходу, учитывающему результаты нескольких наиболее чувствительных и специфичных методов.

 

Участие авторов. В.А.М., А.М.З. и А.Г.Я. — руководители работы; В.А.М., Л.А.Д. и Р.Ш.Б. отвечали за сбор и анализ результатов; В.А.М. и А.М.З. проводили исследование.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

V A Mudrov

Chita State Medical Academy

Email: Zigaidar@yandex.ru
Russian Federation, Chita, Russia

A M Ziganshin

Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: Zigaidar@yandex.ru
Russian Federation, Ufa, Russia

A G Yashchuk

Bashkir State Medical University

Email: Zigaidar@yandex.ru
Russian Federation, Ufa, Russia

L A Dautova

Bashkir State Medical University

Email: Zigaidar@yandex.ru
Russian Federation, Ufa, Russia

R Sh Badranova

Republican clinical hospital named after G.G. Kuvatova

Email: Zigaidar@yandex.ru
Russian Federation, Ufa, Russia

References

Supplementary files