The use of chlorpropamide for diabetes insipidus
- Authors: Talantov V.V.1, Anchikova L.I.1, Studencova I.A.1, Hasanov E.N.1
-
Affiliations:
- Medical Institute. S. V. Kuratova
- Issue: Vol 53, No 4 (1972)
- Pages: 22-24
- Section: Articles
- Submitted: 24.02.2021
- Accepted: 24.02.2021
- Published: 30.07.1972
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/61797
- DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj61797
- ID: 61797
Cite item
Full Text
Abstract
After the discovery of Arduino et al. In 1966, the antidiuretic effect of chlorpropamide in diabetes insipidus, a number of works appeared in the foreign literature [2-5, etc.]. It was reported about the effective use of the drug in 3 patients with idiopathic diabetes insipidus [1], in 12 of 13 patients with neurohypophyseal diabetes insipidus [2].
Keywords
Full Text
После открытия Ардуино и др. в 1966 г. антидиуретического эффекта хлорпропамида при несахарном диабете, в иностранной литературе появился еще ряд работ [2—5 и др.]. Сообщалось об эффективном применении препарата у 3 больных с идиопатическим несахарным диабетом [1], у 12 из 13 больных с нейрогипофизарным несахарным диабетом [2].
В эндокринологическом отделении 6-й городской больницы были проведены клинические наблюдения над эффективностью хлорпропамида у 13 больных несахарным диабетом в возрасте от 16 до 58 лет с давностью заболевания от 3 до 25 лет. У 3 больных несахарный диабет развился после травмы черепа, у 2 — после туберкулезного менингита, у 2— после гриппа, у 3— после психической травмы и у 3 причина заболевания осталась неизвестной. Как правило, больные предъявляли жалобы на головные боли, особенно при декомпенсации, слабость, пониженный аппетит; у 1 аппетит был повышен, у 3 была зябкость. Суточный диурез у больных без лечения колебался от 5 до 20 л, удельный вес мочи равнялся 1001 —1003. У 2 больных диагностирован гипотиреоз, у 1 — физическое и половое недоразвитие, у 5— ожирение I ст., у 1 — латентная стадия сахарного диабета. У 1 больного обнаружены бледные соски зрительных нервов, у 1—концентрическое и у 2—битемпоральное сужение полей зрения. Рентгенологически изменений турецкого седла не выявлено, у 1 больного было обызвествление шишковидной железы, у 1— признаки интракраниальной гипертензии, у 7 найдены органические изменения центральной нервной системы.
Больным проводили следующие лабораторные исследования: выводили гликемические кривые с нагрузкой до и после лечения, определяли Na, К сыворотки и эритроцитов, Са, Р, хлориды сыворотки крови, 17-ОКС свободные и суммарные в суточной моче по Зильберу и Портеру в модификации Я. М. Милославского; ставили пробу Мак-Клюра — Олдрича; проводили наблюдения за динамикой веса, суточным диурезом, удельным весом мочи в процессе лечения хлорпропамидом.
У 5 больных в суточной моче было увеличено содержание как суммарных (7,77—11,8 мг/с), так и свободных (0,46—0,99 мг/с) 17-ОКС. По-видимому, этот факт следует расценивать как функциональный гиперкортицизм.
Хлорпропамид назначали в постепенно возрастающих дозах до 500 мг/сутки, в редких случаях на короткий период — до 750 мг/сутки. После достижения клинического эффекта, который развивался обычно к 4—5-му дню, дозу постепенно снижали до минимально эффективной. При однократном приеме хлорпропамида в утренние часы антидиуретический эффект прекращался к вечеру и ночью, поэтому препарат назначали после завтрака и ужина. Утренняя доза превышала вечернюю в 2—2,5 раза. Прием углеводов распределяли в течение дня равномерно через 4 часа для предупреждения гипогликемии.
У 3 больных в целях уточнения механизма действия хлорпропамида и оценки его эффективности исследовали в динамике антидиуретическую активность плазмы крови методом Саргина. Оказалось, что антидиуретическая активность крови исследованных больных несахарным диабетом повышена, что видно из факта торможения диуреза у подопытных животных (рис. 1). Указанный факт не является неожиданным, так как введения плазмы больных несахарным диабетом; III—диурез крыс после введения плазмы больных несахарным диабетом, леченных хлорпропамидом, в литературе имеются сведения, что несахарный диабет не всегда связан с нарушением выработки антидиуретического гормона.
Эффект от хлорпропамида получен у 8 больных: улучшилось общее самочувствие, исчезли головные боли, слабость; диурез уменьшился до 1500—3200 мг, удельный вес мочи повысился до 1010—1014. Под влиянием лечения хлорпропамидом антидиуретическая активность крови у 3 больных нормализовалась (рис. 1). Поэтому можно допустить, что у больных, у которых нормализовалась антидиуретическая активность крови, несахарный диабет был связан со снижением периферического эффекта антидиуретического гормона при компенсаторном его повышении в крови. Очевидно, лечение хлорпропамидом восстанавливает периферический эффект антидиуретического гормона, что сопровождается снижением его содержания в крови.
Из 5 больных, у которых не было эффекта от лечения хлорпропамидом, 2 перенесли туберкулезный менингит, 2— сотрясение мозга, 2 в прошлом подвергались рентгенотерапии на гипоталамо-гипофизарную зону.
У некоторых больных при приеме хлорпропамида наблюдались побочные явления, выражавшиеся в головных болях, отсутствии аппетита (у 2), в сдвиге в лейкоформуле до миелоцитов и юных (у 2), аллергической реакции (у 1), гипогликемии (у 4).
Обследованные больные несахарным диабетом, принимающие хлорпропамид в дозах 375—500 мг/сутки, находятся под динамическим амбулаторным наблюдением.
В литературе имеются некоторые предположительные данные о возможных механизмах действия хлорпропамида у больных несахарным диабетом. Так, Ардуино и соавт. (1966) допускают следующий механизм действия хлорпропамида: 1) прямое стимулирующее действие на выработку или выделение антидиуретического гормона; 2) восстановление реактивности осморецептивных центров в ответ на физиологическое раздражение; 3) прямое действие на почки, подменяющее действие антидиуретического гормона.
Шайсон и Дрейфус (1970) связывают действие хлорпропамида с его способностью влиять на реабсорбцию воды в дистальных канальцах, а также удлинять полупериод жизни антидиуретического гормона. По экспериментальным данным Ингельфингера и соавт. (1969), хлорпропамид и вазопрессин обладают аналогичным действием при несахарном диабете.
С целью изучения действия хлорпропамида при несахарном диабете были поставлены эксперименты на 48 беспородных белых крысах, заключающиеся в вырабатывании инсипидарного синдрома и изучении влияния на него хлорпропамида и питуитрина. Критерием оценки антидиуретической функции гипофиза был характер диуреза крыс в ответ на умеренную водную нагрузку. Жестким металлическим зондом животным вводили в желудок дистиллированную воду по 5 мл на 100 г, каждую крысу помещали в воронку, под которую ставили мерную пробирку. Количество мочи регистрировали каждый день в течение 4 часов. Для сопоставления диуреза животных делали пересчет количества выделенной каждой крысой мочи на 100 г веса.
На рис. 2, отражающем реакцию на водную нагрузку интактных здоровых крыс, видно, что за 1-й час выделяется меньше мочи, чем за 2-й. Это связано со способностью животных в ответ на водную нагрузку выделять антидиуретический гормон, обусловливающий обратное всасывание воды почечными канальцами. Для получения модели инсипидарного синдрома крысам в течение 5 дней давали повышенную водную нагрузку: вводили внутрибрюшинно гипотонический (0,45%) раствор NaCl из расчета 15 мл на 100 г веса. На рис. 2 сопоставлен характер ответа на обычную водную нагрузку контрольных животных и двух серий крыс после гипергидратации.
После 5-дневной повышенной водной нагрузки крысы при исследовании диуреза в ответ на стационарную водную нагрузку выделяют значительно большее количество мочи в течение 1-го часа. Очевидно, это связано с дефицитом антидиуретического гормона, понижением функции гипофиза. В дальнейшем на животных с экспериментальным инсипидарным синдромом мы оценивали эффективность гормонального препарата питуитрина и хлорпропамида. Питуитрин вводили подкожно по 5 ед./кг, водную эмульсию хлорпропамида — в желудок в дозе 10 мг/кг. Диурез животных оценивали непосредственно после однократного введения препаратов и через сутки после пятидневного курса лечения.
Рис. 2 демонстрирует четкий эффект однократного введения питуитрина. Точечная линия показывает, что у нелеченных крыс с несахарным диабетом дефицит антидиуретического гормона приводит к выделению почти всей жидкости в течение 1-го часа. Введение питуитрина почти полностью тормозит диурез в 1-й час. По своему характеру кривая диуреза после введения питуитрина приближается к кривой у нормальных крыс, максимум выделяется в течение 2-го часа.
Характер кривых диуреза крыс с инсипидарным синдромом на фоне однократной дачи хлорпропамида и без него одинаков и отличается от характера кривой интактных крыс.
Иные результаты были получены через сутки после окончания 5-дневного курса лечения питуитрином или хлорпропамидом. После инъекций питуитрина диурез за 1-й час ниже, но форма кривой по-прежнему остается характерной для несахарного диабета. Это можно объяснить коротким сроком действия питуитрина и тем, что этот препарат лишь восполняет дефицит антидиуретического гормона, является средством заместительной терапии. В то же время через сутки после 5-дневного курса лечения хлорпропамидом (рис. 2) ясно видно повышение антидиуретической активности: торможение диуреза за 1-й час, сходство кривой диуреза леченных животных с кривой диуреза нормальных крыс. Практически курс лечения хлорпропамидом дает такое же изменение реакции крыс на водную нагрузку, как и однократное введение питуитрина. Полученные факты позволяют сделать вывод о различных механизмах действия питуитрина и хлорпропамида. Механизм действия хлорпропамида отличается от заместительного эффекта питуитрина, характеризуется кумулятивностью и заключается, очевидно, в восстановлении периферического эффекта антидиуретического гормона.
Таким образом, клинические и экспериментальные данные убеждают в том, что хлорпропамид может быть средством выбора для лечения больных несахарным диабетом.
About the authors
V. V. Talantov
Medical Institute. S. V. Kuratova
Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Endocrinology course Department of Hospital Therapy No. 1 and Department of Pharmacology
Russian FederationL. I. Anchikova
Medical Institute. S. V. Kuratova
Email: info@eco-vector.com
Endocrinology course Department of Hospital Therapy No. 1 and Department of Pharmacology
Russian FederationI. A. Studencova
Medical Institute. S. V. Kuratova
Email: info@eco-vector.com
Endocrinology course Department of Hospital Therapy No. 1 and Department of Pharmacology
Russian FederationE. N. Hasanov
Medical Institute. S. V. Kuratova
Email: info@eco-vector.com
Endocrinology course Department of Hospital Therapy No. 1 and Department of Pharmacology
Russian Federation