Neoadjuvant chemoimmunotherapy for inoperable ovarian cancer

Cover Page

Abstract


Aim. To assess the results of neoadjuvant chemoimmunotherapy for patients with inoperable ovarian cancer.

Methods. The study included 72 patients with stage IIIС-IV ovarian cancer divided into three groups: with neoadjuvant chemotherapy and with neoadjuvant chemoimmunotherapy with intramuscular and intraperitoneal interferon gamma. Direct and immediate results of the treatment were studied and compared to assess the efficacy of treatment. Besides, ploidy determination and cell cycle analysis were performed on the fresh postoperative specimens by DNA flow cytometry. Immune status was evaluated before and after neoadjuvant therapy.

Results. After neoadjuvant polychemotherapy, in the group of intramuscular interferon gamma high-volume surgery was performed in 81.8% of patients, in the group of intraperitoneal interferon gamma - in 87.5% (p ≤0.05), and in the control group (without interferon gamma) high-volume surgery was performed in 34.6% of patients. Recurrence rates were found to be 25% in the group of intraperitoneal interferon gamma (р <0.05) vs. 59.09% in the group of intramuscular interferon gamma and 76.9% in the group without interferon gamma. The study revealed a decreased number of aneuploid tumors in the group of intraperitoneal interferon gamma. The analysis of the immune system showed positive dynamics of the immune status in the groups with interferon gamma.

Conclusion. Use of interferon gamma in the complex with neoadjuvant chemotherapy improves direct results of the treatment and extends the time to recurrence; intraperitoneal and intramuscular interferon gamma is characterized by similar positive immunological changes in some cellular immunity parameters; the number of aneuploid tumors in patients with chemoimmunotherapy is lower than in the control group indicating better disease prognosis.


Проблема рака яичников остаётся одной из сложных проблем в онкологии. Согласно существующим в литературе данным, рак яичников среди всех злокачественных опухолей находится на пятом месте по количеству случаев, уступая раку молочной железы, колоректальному раку, раку лёгких и раку тела матки, и, несмотря на постоянное усовершенствование методов диагностики и лечения, занимает лидирующее место по показателю смертности [1, 2].

Одна из главных причин смерти — обнаружение злокачественных опухолей в распространённых стадиях более чем в 70% случаев [3].

Даже учитывая тот факт, что рак яичников является заболеванием, чувствительным к химиотерапии, он редко поддаётся полному излечению и склонен к частому и раннему рецидивированию.

Стандартом лечения рака яичников III–IV стадии в настоящее время служит хирургическое лечение в сочетании с химио­терапией, однако технические трудности, обусловленные распространённостью опухолевого процесса, не позволяют выполнить циторедуктивную операцию в оптимальном объёме. В том случае, когда провести операцию не представляется возможным, первым этапом лечения становится неоадъювантная химиотерапия [4].

Наиболее часто для проведения химиотерапии используют комбинацию паклитаксела и карбоплатина с интервалом 3 нед [5].

Научно доказано, что онкологические больные находятся в состоянии иммунодепрессии различной степени выражен­ности. Нарушения затрагивают практически все звенья иммунной системы. Учитывая особенности течения заболевания, больные нуждаются в довольно длительной и агрессивной терапии, которая приводит к усугублению иммунодефицита. Вследствие этого определяются существенные нарушения в иммунной системе, которые осложняются различными токсическими реакциями, что в свою очередь препятствует продолжению лечения и тем самым снижает его эффективность [6, 7]. В течение последних лет в комплексном лечении злокачественных опухолей используют иммунотерапию, которая помогает восстановить иммунный статус, а также способствует повышению чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии и оказывает влияние на опухолевый ангиогенез [8, 9].

Одним из таких препаратов ­служит интерферон гамма (ИФНγ), по своим свойствам являющийся цитокином; он обес­печивает стимуляцию клеточного иммунитета, обладает антипролиферативным и иммуномодулирующим действием. Препарат применяли для лечения ряда онкологических заболеваний, таких как меланома кожи, рак лёгкого, рак шейки матки, рак почки и других локализаций. Для повышения эффективности лечения интерфероны используют в комбинации с противоопухолевыми препаратами [10, 11].

Цель исследования — оценить результаты применения неоадъювантной химиоиммунотерапии у пациенток с неоперабельными формами рака яичников.

В исследование включены 72 пациентки с неоперабельной формой рака яичников IIIС–IV стадии асцитной формы, получавших лечение на базе гинекологического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института в период с 2013 по 2017 гг. В зависимости от способа проведения неоадъювантной химио­терапии больные были разделены на три группы, идентичные по возрасту, стадиям заболевания и общему состоянию.

Первая группа — 22 больные первичным неоперабельным раком яичников IIIC–IV стадии, которым проводили неоадъювантную химиоиммунотерапию с внутримышечным введением ИФНγ. Его вводили внутримышечно в 1-й день 500 тыс. МЕ, во 2-й, 3-й и 5-й дни по 1 млн МЕ, в 4-й день проводили курс полихимиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно капельно, карбоплатин (AUC 6) внутривенно капельно.

Вторая группа — 24 больных первичным неоперабельным раком яичников IIIC–IV стадии, которым проводили неоадъювантную химиоиммунотерапию с внутрибрюшинным введением ИФНγ. Больным перед началом химиотерапии и после удаления асцитической жидкости в брюшную полость вводили дренаж. Далее проводили внутрибрюшинное введение ИФНγ в 1-й день 500 тыс. МЕ, во 2-й, 3-й и 5-й дни по 1 млн МЕ, в 4-й день проводили курс полихимиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно капельно, карбоплатин (AUC 6) внутривенно капельно.

Третью группу (контрольную) составили 26 пациенток с первичным неоперабельным раком яичников IIIC–IV стадии, которых подвергали неоадъювантной ­полихимиотерапии без введения ИФНγ по той же схеме: карбоплатин (АUC 6), паклитаксел 175 мг/м2, интервал между курсами 21 день.

Все больные получили по 2–3 курса полихимиотерапии.

В дальнейшем все больные подвергались хирургическому лечению, которое заключалось в экстирпации матки с придатками, экстирпации или резекции большого сальника или удалении придатков матки — в зависимости от эффективности проведённого лечения.

До проведения планируемого лечения и с целью дифференциальной диагностики и уточнения распространённости опухолевого процесса, а также оценки общего состояния и эффективности проводимой терапии перед каждым курсом полихимиотерапии все больные были подвергнуты общеклиническому обследованию: общий и биохимический анализы крови, электрокардиография, рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, гинекологический осмотр, уровень маркёров СА-125 и НЕ-4, ирригоскопия, фиброгастроскопия. При необходимости дополнительно выполняли спиральную рентгеноконтрастную компьютерную томографию (СРКТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, колоноскопию и цистоскопию.

После выполнения хирургического этапа уточняли распространённость опухолевого процесса и объём остаточной опухоли. Оценка непосредственных результатов лечения основывалась на изучении общего состояния пациенток каждой группы, переносимости проводимого лечения, уменьшения размеров первичного очага и метастазов, исчезновения плеврита и асцита, снижения уровней опухолевых маркёров СА-125 и НЕ-4. Изучали и сравнивали непосредственные и ближайшие результаты лечения.

Дополнительно в свежем послеоперационном материале методом ДНК-проточной цитометрии изучено и проанализировано содержание клеток, проведены определение плоидности и анализ клеточного цикла в свежем операционном материале. Для анализа дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в тканях опухоли использовали CycleTESTTMPLUS DNA Reagent Kit (кат. №340212, Веcton Dickinson). Долю клеток с различным содержанием ДНК на ­гистограмме вычисляли как процент общего числа исследуемых клеток. Для оценки степени анеуплоидии вычисляли индекс ДНК как соотношение между значением канала пика G0/G1 опухолевого образца и нормального диплоидного образца. Индекс ДНК диплоидных клеток соответствовал 1,0. Если на ДНК-гистограмме присутствовал один пик, соответствующий нормальному содержанию ДНК в ядрах, опухоль считали диплоидной; если был пик, отличающийся от диплоидного, опухоль считали анеуплоидной.

Учитывая, что больные подвергались химиоиммунотерапии, на этапах лечения проводили оценку иммунного статуса методом проточной цитофлюорометрии на цитометре BD Canto II с помощью панели моноклональных антител для определения уровней Т-, В- и NK-клеток (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD19+, CD16+CD56+), исследование проводили до начала лечения, после 1-го курса и по окончании неоадъювантного лечения. Уровни цитокинов — интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8) и фактора некроза опухоли α (ФНОα) — в сыворотке крови и в асцитической жидкости определяли методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем ЗАО «Вектор-Бест».

Все больные давали письменное добровольное информированное согласие на проведение лечения, все исследования выполнены в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации (2013).

Возраст больных колебался в переделах от 34 до 77 лет, средний возраст составил 54,9±1,3 года.

Во всех исследуемых группах преобладала III стадия заболевания: в группе c внутримышечным введением ИФНγ — 16 (72,7%) человек, в группе с внутрибрюшинным введением — 18 (75%) больных, в контрольной группе — 19 (73,1%) больных. На IV стадию в группе c внутримышечным введением ИФНγ приходились 6 (27,3%) человек, в группе с внутрибрюшинным введением — 6 (25%) больных, в контрольной группе — 7 (26,9%) пациенток. Различия не имели статистической значимости (р >0,05).

IV стадию заболевания выставляли на основании положительного цитологического исследования материала, полученного при пункции плевральной полости при наличии плеврита, либо при обнаружении по данным СРКТ и УЗИ метастазов в печень, либо при положительном цитологическом ответе, полученном после пункции увеличенных паховых или надключичных лимфатических узлов. Подтверждали диагноз путём цитологического исследования асцитической жидкости, полученной в результате лапароцентеза либо трепанобиопсии образования.

В результате проведения 1-го курса неоадъювантной полихимиотерапии в группах с введением ИФНγ уже в первые дни после химиоиммунотерапии отмечены улучшение общего состояния, уменьшение объёма живота, резорбция асцита, увеличение суточного диуреза. ИФНγ хорошо переносился больными, на фоне применения препарата в группе с внутримышечным введением ИФНγ отмечено повышение температуры тела до фебрильных цифр у 45,5% больных, до субфебрильных значений — у 36,4% пациенток. Однако повышение температуры тела было нестойким и купировалось введением жаропонижающих препаратов.

Оценку эффективности лечения проводили после окончания неоадъювантного лечения с учётом изменения локального статуса по данным объективного осмотра и УЗИ органов малого таза и брюшной полости, изменения картины периферической крови и динамики маркёров СА-125 и НЕ-4, а также учитывали общее состояние больных и выраженность побочных явлений химиотерапии.

Объективные изменения состояния больных до и после проведения неоадъювантной химиотерапии оценивали по данным клинико-инструментальных обследований. С этой целью мы сравнивали изменение размеров опухоли, оценивали её подвижность, состояние заднего свода, паховых лимфатических узлов, метастазов в большой сальник, пупок, наличие патологического выпота в брюшной полости и полости малого таза. Полученные данные отражены в табл. 1.


Таблица 1.
Оценка непосредственных результатов лечения с применением интерферона гамма и без него

Группы больных

Число

больных

Полная регрессия

Частичная регрессия

Общий эффект

Стаби­лизация

Прогрес­сирование

Неоадъювантная химиотерапия с внутримышечным введением ИФНγ (n=22)

22

6 (27,3%)*

9 (40,9%)

15 (68,2%)

7 (31,8%)

Неоадъювантная химиотерапия с внутрибрюшинным введением ИФНγ (n=24)

24

9 (37,5%)*

12 (50,0%)

21 (87,5%)*

3 (12,5%)

Неоадъювантная химиотерапия без введения ИФНγ (n=26)

26

1 (3,8%)

8 (30,8%)

9 (34,6%)

15 (57,7%)

2 (7,6%)

Примечание: *отличия показателей достоверны по отношению к контрольной группе (р ≤0,05); ИФНγ — интерферон гамма.

 

Из представленных данных видно, что после проведённого лечения в группе с внутрибрюшинным введением ИФНγ полная регрессия опухоли отмечена у 9 (37,5%) больных, в группе с внутримышечным введением ИФНγ — у 6 (27,3%) пациенток, в группе без введения ИФНγ — у 1 (3,8%) женщины; отмечены статистичес­ки значимые различия по отношению двух групп с введением ИФНγ к группе контроля (р ≤0,05). При оценке общего эффекта от проводимого лечения получены достоверные различия группы с внутрибрюшинным введением ИФНγ и группы без введения ИФНγ (87,5 и 34,6% соответственно). Прогрессирование заболевания отмечено только в группе без применения ИФНγ — в 7,6% случаев.

После проведения 2–3 курсов неоадъю­вантной полихимиотерапии больным в группе с внутримышечным введением ИФНγ удалось провести оперативное лечение в объёме экстирпации матки с придатками, резекции или экстирпации большого сальника у 18 (81,8%) больных, в группе с внутрибрюшинным введением ИФНγ — у 21 (87,5%) пациентки (р ≤0,05), в контрольной группе операция полного объёма выполнена у 9 (34,6%) больных.

Неполный объём оперативного пособия включал удаление опухолей яичников с резекцией большого сальника, в группе с внутримышечным и внутрибрюшинным введением таких операций было выполнено 4 (18,2%) и 3 (12,5%) соответственно. В группе без введения ИФНγ операции неполного объёма были выполнены у 16 (61,5%) больных. Пробная лапаротомия выполнена у 1 (3,8%) больной в группе без введения ИФНγ, в группах с применением ИФНγ на фоне химиотерапии пробных операций не было (табл. 2).


Таблица 2.
Характер выполненных оперативных вмешательств у больных раком яичников в исследуемых группах

Объём операции

Неоадъювантная химиотерапия с внутримышечным введением ИФНγ (n=22)

Неоадъювантная химиотерапия с внутрибрюшинным введением ИФНγ (n=24)

Неоадъювантная химиотерапия без введения ИФНγ (n=26)

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Полный объём

18

81,8

21*

87,5*

9

34,6

Неполный объём

4

18,2

3

12,5

16

61,5

Лапаротомия

1

3,8

Примечание: *отличия показателей статистически значимы по отношению к контрольной группе (р ≤0,05); ИФНγ — интерферон гамма.

 

 

Самыми объективными показателями эффективности лечения служат продолжительность жизни пациенток и срок возникновения рецидива заболевания.

Наличие рецидива заболевания оценивали по данным УЗИ и СРКТ в сочетании с повышением уровня опухолевых маркёров СА-125 и HE-4.

Частота возникновения рецидива у боль­ных с внутрибрюшинным введением ИФНγ в комплексе с неоадъювантной химиотерапией составила 25% — против 76,9% в группе без применения ИФНγ (р <0,05) и 59,09% в группе с внутримышечным введением ИФНγ.

Средний срок возникновения рецидива в группе с внутримышечным введением ИФНγ составил 15,6±1,4 мес, в то время как в группе без введения ИФНγ — 11,3±1,5 мес.

При сравнении группы с внутрибрюшинным введением ИФНγ и группы с внутримышечным введением средний срок возникновения рецидива составил 19,3±1,7 мес против 15,6±1,4 мес соответственно. Нами получена достоверная разница показателей среднего срока возникновения рецидива в группе с внутрибрюшинным введением ИФНγ по сравнению с группой без введения ИФНγ: 19,3±1,8 и 11,3±1,5 мес (p=0,0121).

Для подтверждения эффекта химиоиммунотерапии методом ДНК-проточной цитометрии в удалённом послеоперационном материале изучали плоидность опухолевых клеток, среднее содержание анеуплоидных опухолей и индекс ДНК (табл. 3).


Таблица 3.
Распределение больных раком яичников с учётом плоидности, среднего содержания анеуплоидных клеток в опухоли и индекса ДНК

Характеристика групп больных

Количество диплоидных опухолей

Количество анеуплоидных опухолей

Среднее содержание анеуплоидных клеток, %

Индекс ДНК

Неоадъювантная химиотерапия без введения ИФНγ (n=26)

16 (61,6%)

10 (38,4%)

62,2±8,1

1,4±0,05

Неоадъювантная химиотерапия с внутримышечным введением ИФНγ (n=22)

16 (72,8%)

6 (27,2%)

56,21±5,8

1,4±0,05

Неоадъювантная химиотерапия с внутрибрюшинным введением ИФНγ (n=24)

20 (83,4%)

4 (16,6%)

48,1±1,2

1,11±0,01

*↓, **↓

Примечание: *отличия показателей достоверны по отношению к неоадъювантной химиотерапии без введения интерферона гамма (ИФНγ) — р ≤0,05; **отличия показателей достоверны по отношению к неоадъювантной химиотерапии с внутримышечным введением ИФНγ — р ≤0,05; ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота.

 

При анализе ДНК-цитометрических параметров опухоли в группе с проведённой неоадъювантной химиотерапией без введения ИФНγ выявлено преобладание диплоидных опухолей, что составило 61,6% против 38,4% (10 из 26) анеуплоидных опухолей. Среднее содержание анеуплоидных клеток в анеуплоидных опухолях данной группы 62,2±8,1%.

Анализ ДНК-параметров в операционном материале у 22 больных группы с нео­адъювантной химиоиммунотерапией и внутримышечным введением ИФНγ показал значительное преобладание диплоидных опухолей, что составило 16 (72,8%) против 6 (27,2%) анеуплоидных. Среднее содержание анеуплоидных клеток в опухоли данной группы 56,21±5,8%.

В группе с неоадъювантной химиоиммунотерапией и внутрибрюшинным введением ИФНγ количество диплоидных опухолей составило 83,4% (20 из 24), тогда как анеуплоидных — 16,6% (4 из 24). Среднее содержание анеуплоидных клеток составило 48,1±1,2%.

Таким образом, на основании представленных в табл. 3 данных получено статистически значимое различие (p ˂0,05): количество диплоидных опухолей у больных с применением химиоиммунотерапии больше, чем в группе без введения иммуномодулятора.

Анализ состояния иммунной системы у больных IIIС–IV стадий рака яичников с применением и без применения ИФНγ показал, что после 1-го курса неоадъювантной полихимиотерапии у пациенток контрольной группы не происходило статистически достоверных изменений исследованных показателей иммунного статуса. У больных, получавших ИФНγ внутримышечно, отмечено статистически значимое повышение по сравнению с исходным фоном уровней CD3+-клеток (с 62,1±2,8 до 71,4±3,4%; р <0,05). Внутрибрюшинное введение ИФНγ дополнительно приводит к повышению общего процентного содержания лимфоцитов и количества CD3+CD4+-клеток (с 36,2±1,6 до 43,2±2,5%; р <0,05).

Подобная иммунологическая динамика сохранялась и по окончании неоадъювантного лечения.

При оценке иммунного статуса по окончании неоадъювантного лечения у больных, получавших внутримышечное и внутрибрюшинное введение ИФНγ, отмечены более высокие по сравнению с исходными уровни CD3+CD4+ (44,9±3,78 и 50,6±5,9 против 36,2±1,6%; р <0,05). При этом уровень CD16/56+-лимфоцитов статистически достоверно снижался в группе без введения ИФНγ и после внутримышечного введения ИФНγ (с 18,8±2,77 до 12,5±1,37 и 11,8±1,88% соответственно; р <0,05), а после его внутрибрюшинного введения снижения данного показателя не отмечено (18,0±3,1%), что свидетельствует о большей сохранности NK-звена иммунной системы при внутрибрюшинном методе введения препарата.

Изучение состава провоспалительных цитокинов сыворотки крови больных сравниваемых групп показало разнонаправленную динамику уровней ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОα у больных, получавших и не получавших ИФНγ. Так, в группах с применением ИФНγ и в группе без введения ИФНγ до начала лечения не было статистически значимых различий по содержанию ИЛ-6 (19,6±5,7 и 25,2±6,6 пг/мл; р >0,05), а после 1-го курса они выявлены: в группе без введения ИФНγ его уровень составил 32,2±7,3 пг/мл, а в группах с применением ИФНγ — 13,0±4,2 пг/мл (р <0,05). Сходные различия отмечены по уровням ИЛ-8 и ФНОα. В группе без введения ИФНγ уровень ИЛ-8 возрос в динамике лечения с 44,7±10,9 до 66,4±21,2 пг/мл, а в группах с применением ИФНγ снизился с 38,5±9,1 до 22,2±6,7 пг/мл, при этом статистически достоверные различия определялись после 1-го курса неоадъювантной химиотерапии (р <0,05).

Содержание ФНОα в группе без применения ИФНγ после ­неоадъювантной химио­терапии не менялось (3,0±0,6 и 3,2±0,7 пг/мл соответственно), а у больных в группах с применением ИФНγ происходило снижение его уровня с 4,0±1,1 до 1,7±0,03 пг/мл, при этом различия оказались статистически значимыми по сравнению как с исходными данными, так и с показателями контрольной группы в динамике (р <0,05).

В асцитической жидкости исследовали уровни цитокинов до начала лечения и после 1-го курса полихимиотерапии. В результате получено статистически значимое снижение уровня ИЛ-8 после неоадъювантной полихимиотерапии с включением ИФНγ с 321±56 до 168±39 пг/мл (р <0,05), что предположительно свидетельствует о снижении её токсичес­кого и проонкогенного потенциала.

Выводы

1. Применение интерферона гамма в комплексе с неоадъювантной химиотерапией как при внутримышечном, так и при внутрибрюшинном введении препарата целесообразно, так как улучшает непосредственные результаты лечения, что позволило большинству больных, получавших химиотерапию в комплексе с интерфероном гамма, выполнить оптимальную циторедуктивную операцию. При внутрибрюшинном введении количество выполненных операций было достоверно выше, чем в группе без введения интерферона гамма.

2. При оценке сроков возникновения рецидивов в группах с введением интерферона гамма отмечен более продолжительный средний срок до возникновения рецидива, чем без введения интерферона гамма, достоверно выше при внутрибрюшинном введении по отношению к группе контроля. Кроме того, количество анеуплоидных опухолей у пациенток с применением химиоиммунотерапии ниже, чем в группе без введения иммуномодулятора, что служит хорошим прогностическим фактором.

3. Внутрибрюшинное и внутримышечное введение интерферона гамма приводит к сходным позитивным иммунологическим изменениям по сравнению с исходным фоном (в отличие от группы без применения интерферона гамма), по ряду показателей клеточного иммунитета некоторые преимущества отмечены при внутрибрюшинном введении.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

G A Nerodo

Rostov Research Institute of Oncology

Author for correspondence.
Email: mordan-anna@yandex.ru
Rostov-on-Don, Russia

E Yu Zlatnik

Rostov Research Institute of Oncology

Email: mordan-anna@yandex.ru
Rostov-on-Don, Russia

I A Novikova

Rostov Research Institute of Oncology

Email: mordan-anna@yandex.ru
Rostov-on-Don, Russia

A Yu Ardzha

Rostov Research Institute of Oncology

Email: mordan-anna@yandex.ru
Rostov-on-Don, Russia

E V Verenikina

Rostov Research Institute of Oncology

Email: mordan-anna@yandex.ru
Rostov-on-Don, Russia

V P Nikitina

Rostov Research Institute of Oncology

Email: mordan-anna@yandex.ru
Rostov-on-Don, Russia

O E Kravtsova

Rostov Research Institute of Oncology

Email: mordan-anna@yandex.ru
Rostov-on-Don, Russia

E S Bondarenko

Rostov Research Institute of Oncology

Email: mordan-anna@yandex.ru
Rostov-on-Don, Russia

E I Zolotareva

Rostov Research Institute of Oncology

Email: mordan-anna@yandex.ru
Rostov-on-Don, Russia

  • Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. et al. GLOBOCAN 2012 v 1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. 2013; E359–E386.
  • Bookman M.A. Optimal primary therapy of ovarian cancer. Ann. Oncol. 2016; 27 (suppl. 1): i58–i62. doi: 10.1093/annonc/mdw088.
  • Wenham R.M. Ovarian cancer: a bright future. Cancer Control. 2011; 18: 4–5. doi: 10.1177/­107327481101800101.
  • Lederman J.A., Raja F.A., Fotopoulou C. et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2013; 24 (suppl. 6): vi24–vi32. doi: 10.1093/annonc/mdt333.
  • Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniyu zlokachestvennykh opukholei (RUSSCO). (Practical recommendations on the medical treatment of malignant tumors (RUSSCO).) Ed. by V.M. Moiseenko. Moscow: Obshcherossiiskaya obshchestvennaya organizatsiya «Rossiiskoe obshchestvo klinicheskoi onkologii». 2016; 524 p. (In Russ.)
  • Shalashnaya E.V., Goroshinskaya I.A., Nerodo G.A. et al. Study of the influence of chemotherapy drugs on the level of endogenous intoxication, intensity of free radical oxidation and membrane apparatus of blood cells of patients with cervical cancer recurrence in vitro experiments. Sibirskii onkologicheskii zhurnal. 2008; (2): 50–54. (In Russ.)
  • Kit O.I., Zlatnik E.Yu., Nikipelova E.A. et al. Peculiarities of general and local immunity at solitary and synchronous primary-multiple colon cancer. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2012; (5): 38. (In Russ.)
  • Rukovodstvo po khimioterapii opukholevykh zabolevaniy. (Guidance on chemotherapy for cancer.) Ed. by N.I. Perevodchikova. Moscow: Prakticheskaya meditsina. 2011; 152 p. (In Russ.)
  • Nerodo G.A., Novikova I.A., Zlatnik E.Yu. et al. Application of ingaron in combination with chemotherapy in patients with stage III–IV ovarian cancer. Fundamental’nye issledovaniya. 2015; (1–8): 1649–1654. (In Russ.)
  • Shmelev V.A., Lichinitser M.R., Abramov M.E. et al. Innovative antitumor cytokine drug Ingaron. Meditsinskiy alfavit. Diagnosticheskaya radiologiya i onkoterapiya. 2013; 3–4: 60–68. (In Russ.)
  • Ardzha A.Yu., Przhedetsky Yu.V., Nerodo G.A. et al. Self-organization of the blood serum in patients with extensive ovarian cancers under chemotherapy in combination with ingaron. Mezhdunarodnyi zhurnal eksperimental’nogo obrazovaniya. 2013; (10-2): 226–232. (In Russ.)

Views

Abstract - 194

PDF (Russian) - 190

PlumX


© 2018 Nerodo G.A., Zlatnik E.Y., Novikova I.A., Ardzha A.Y., Verenikina E.V., Nikitina V.P., Kravtsova O.E., Bondarenko E.S., Zolotareva E.I.

Creative Commons License

This work is licensed
under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.


Свидетельство о регистрации СМИ ЭЛ № ФС 77-70434 от 20 июля 2017 года выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)