Features of obesity treatment in patients with gastroesophageal reflux disease

Full Text

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным и/или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуо­денального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода.

ГЭРБ — широко распространённое хроническое рецидивирующее заболевание, типичными симптомами ГЭРБ бывают изжога и регургитация. Заболеваемость ГЭРБ среди населения западных стран по различным оценкам составляет от 10 до 20%, в азиатских странах уровень этого показателя несколько ниже [1].

ГЭРБ — следствие подъёма желудочного или дуоденального содержимого выше желудочно-пищеводного соединения, что приводит к проявлениям симптомов заболевания и значительному ухудшению качества жизни пациентов [2].

Анализ результатов клинико-эпиде­миологических исследований, в ­которых оценивали частоту проявлений заболевания — изжоги или отрыжки, — не менее 1 раза в неделю, зарегистрированный показатель распространённости ГЭРБ составил от 18,1 до 27,8% в Соединённых Штатах Америки, от 8,8 до 25,9% в Европе, от 2,2 до 7,8% в странах Восточной Азии, 11,6% в Австралии, 23% в Аргентине [2]. При ­анализе ­распространённости заболевания в Латинс­кой Америке, в частности в Бразилии и Мексике, распространённость заболевания составила от 3 до 11,9% [3].

В международном исследовании DIGEST было показано, что распространённость симптомов ГЭРБ составляет 7,7%, в то время как изжога бывает наиболее частым проявлением заболевания (13,5%) со стороны желудочно-кишечного тракта [4].

При эндоскопическом обследовании населения Китая рефлюкс-эзофагит был диагностирован в 5% случаев, изжога отмечена у 22,5% обследованных [5], а, например, в популяции населения Ирана заболеваемость рефлюкс-эзофагитом составляет от 1,77 до 2,80% [6].

В некоторых регионах России изжогу по данным выборочных исследований периодически испытывают до 48,5% мужчин и 51,4% женщин [7]. В первом в России популяционном эпидемиологическом исследовании, инициированном президентом Научного общества гастроэнтерологов России, директором Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Л.Б. Лазебником в рамках реализации программы МЭГРЕ (Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России»), было показано, что распро­с­транённость ГЭРБ (наличие изжоги и/или кислой отрыжки 1 раз в неделю и чаще в течение последних 12 мес) составила 23,6%. Другое многоцентровое исследование ­АРИАДНА (анализ распространённости изжоги: национальное эпидемиологическое исследование взрослого городского населения) показало, что основной симптом ГЭРБ — изжогу — выявляли у 59,7% опрошенных, частую изжогу (2–3 раза в неделю и чаще) — у 22,7%.

Важнейшие факторы риска развития ГЭРБ — наследственность, избыточный вес, висцеральное ожирение, курение, употребление алкоголя и беременность. При этом, по мнению ряда авторов, факторы рис­ка ГЭРБ необходимо дифференцировать от факторов, способствующих развитию и прогрессированию гастроэзофагеального рефлюкса, к которым относятся употребление жирной пищи, шоколада, кофе, алкоголя и бандажирование желудка [8].

Цель данной работы — изучение литературных данных двух сочетанных нозологий: ГЭРБ и ожирения.

Актуальность проблемы связана с тем, что неуклонный рост распространённости ГЭРБ и связанных с ней осложнений, наряду с общепризнанными факторами риска ГЭРБ, может быть обусловлен изменением характера питания в сторону преимущес­твенного употребления жиров, курением, употреблением алкоголя, а также увеличением количества людей с избыточной массой тела и ожирением, которое достоверно повышает риск развития клинической картины ГЭРБ, эрозивного эзофагита, эзофагеаль­ной аденокарциномы.

Результаты многофакторного анализа показывают, что ГЭРБ чаще выявляют у пациентов мужского пола с высоким социально-экономическим статусом [9].

ГЭРБ — многофакторный патологический процесс, при котором в основе развития болезни лежит процесс преходящей релаксации нижнего сфинктера пищевода. В качестве преходящей релаксации нижнего сфинктера пищевода рассматривают релаксацию нижнего сфинктера пищевода более 1 мм рт.ст. в секунду продолжительностью не менее 10 с при минимальном давлении менее 2 мм рт.ст. без проглатывания в течение 4 с до и 2 с после начала релаксации нижнего сфинктера пищевода [9].

Также важнейшими патофизиологическими механизмами ГЭРБ могут быть различные нарушения клиренса пищевода, вызванные механическими (изменения перистальтики) и химическими (изменение состава слюны) факторами, нарушения антирефлюксного барьера (грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, сниженное давление нижнего сфинктера пищевода), задержка опорожнения желудка и дуоденально-желудочный рефлюкс [10].

Экстраэзофагеальные проявления заболевания развиваются в результате непосредственного воздействия кислого желудочного содержимого на слизистую оболочку глотки, эпизодов микроаспирации, а также растяжения пищевода с активацией ваго-вагального рефлекса и развитием бронхоспазма с соответствующей симптоматикой [10].

В настоящее время общепризнано, что лечение больных ГЭРБ, страдающих ожирением, должно быть направлено на коррекцию обеих составляющих данной сочетанной патологии. Снижение массы тела путём применения диетического питания в комплексе с физическими упражнениями способствует существенному уменьшению симптомов ГЭРБ. Диетотерапию используют во всех программах по снижению массы тела [9, 10].

При лечении ГЭРБ необходимо скорректировать образ жизни и режим питания для достижения наилучшего результата медикаментозного лечения. Данные о необходимости исключения различных продуктов при ГЭРБ в настоящее время весьма противоречивы. Так, ранее в ряде исследований было показано, что употребление пищи, богатой жирами, и шоколада приводит к снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера [10].

В перекрёстном исследовании с участием 915 пациентов было продемонстрировано, что существует прямая взаимосвязь между употреблением большого количес­тва жиров и развитием ГЭРБ, в то время как употребление пищи, обогащённой клетчаткой, способствует уменьшению симптоматики ГЭРБ. Данная связь между составом пищи и выраженностью симптоматики чётко прослеживается именно у пациентов с ожирением или повышенной массой тела [11]. В ряде исследований было продемонстрировано, что употребление алкоголя — фактор риска развития ГЭРБ [12].

Несмотря на противоречивость данных о коррекции диеты при ГЭРБ, полученных в ряде исследований, рекомендации по режиму и составу питания продолжают оставаться в пределах клинических рекомендаций по терапии ГЭРБ.

При ГЭРБ рекомендованы умеренная физическая активность, оздоровительная физкультура, питание небольшими порциями, исключение жирной и острой пищи. Не ­следует ложиться после еды. Во избежание заброса содержимого желудка в пищевод во время сна головная часть кровати должна быть приподнята на 150°.

Необходимо также отметить, что оздоровительная физкультура позволяет снизить массу тела пациентам с излишним весом и ГЭРБ [13]. В исследовании M.A. Mocanu и соавт. было продемонстрировано, что снижение веса, вызванное физической активностью, позволяет добиться лучшей коррекции уровня адипокинов и инсулинорезистентности у мужчин с ожирением по сравнению с диетой [14]. Рекомендуют отказаться от курения.

Всё это служит важнейшим дополнением к медикаментозной терапии ГЭРБ, которая при несоблюдении данных рекомендаций может оказаться неэффективной [9].

Наиболее эффективными препаратами для лечения ГЭРБ у пациентов с ожирением служат ингибиторы протонной помпы (ингибиторы H+,K+-АТФазы), которые также можно применять в комбинации с прокинетиками и антацидами, при этом ингибиторы протонной помпы следует выбирать с низкой аффинностью к системе цитохрома Р450. Фармакотерапия ожирения рекомендована при наличии сопутствующих заболеваний — метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа, гипертонической болезни, дислипидемии и ГЭРБ. Орлистат — мощный селективный ингибитор липазы, при применении которого отмечают не только уменьшение массы тела, но и снижение уровней холестерина, липопротеинов низкой плотности и глюкозы, что особенно важно для пациентов с ГЭРБ и метаболическим синдромом.

При выборе препарата для лечения ГЭРБ в первую очередь следует руководствоваться алгоритмом назначения лекарственных средств в зависимости от типа ГЭРБ: неэрозивная рефлюксная болезнь или эрозивная рефлюксная болезнь.

Ведущим направлением в лечении ГЭРБ служит проведение кислотосупрессивной терапии с применением ингибиторов протонной помпы для устранения закисления в пищеводе, а также создание барьера между агрессивным желудочным рефлюксатом и слизистой оболочкой пищевода при помощи антацидов или альгинатов. Данный стандарт ведения больных ГЭРБ обоснован результатами многих рандомизированных исследований, в ходе которых была ­доказана не только клиническая, но и морфологическая эффективность упомянутых групп препаратов [14].

Кислотосупрессивная терапия — обязательный компонент в лечении ГЭРБ у пациентов с избыточной массой тела. По данным А.С. Трухманова (2008), для полного купирования симптоматики необходима более продолжительная терапия, поскольку длительность лечения прямо пропорционально массе тела пациента (r=0,45, p=0,01). Если у людей с нормальной массой тела купирование изжоги происходит на 3-й день от начала терапии, то у пациентов с избыточной массой тела — лишь к 9-му дню [15].

При выборе ингибитора протонной помпы следует учитывать тот факт, что все ингибиторы — липофильные препараты. При ожирении меняется степень метаболизма этих препаратов печёночными ферментами. Снижение монооксидазной активности изоформ цитохрома Р450 лежит в основе лекарственных взаимодействий и возможных побочных эффектов ингибиторов протонной помпы.

В качестве преимуществ применения орлистата у пациентов с ГЭРБ и ожирением следует рассматривать тот факт, что этот препарат действует изолировано в кишечнике, не оказывая влияния на другие органы и системы [16]. Относительно недавно были предложены для применения в клинической практике симпатомиметики, ингибиторы обратного захвата норадреналина и прочие — бензфетамин, диэтилпропион и фентермин. Наиболее часто назначаемый препарат в данной группе — фентермин, который служит единственным препаратом для кратковременного применения (до 12 нед). Он эффективен и безопасен, что было продемонстрировано в рандомизированном контролируемом исследовании с участием 74 пациентов [17].

Поскольку один из диагностических критериев метаболического синдрома, помимо абдоминального ожирения, — повышение уровня глюкозы в крови натощак, необходимо корректировать нарушения углеводного обмена как для профилактики развития сахарного диабета 2-го типа, так и для снижения массы тела, и, соответственно, уменьшения выраженности симптоматики ГЭРБ.

При метаболической инсулинорезистентности, возникающей при ожирении, ответ клеток на действие инсулина недостаточен. При этом концентрация ­инсулина в крови не снижена [18]. Адипонектин, синтезируемый жировой тканью, участвует в регулировании метаболизма глюкозы и липидов. При снижении уровня адипонектина при ожирении увеличивается инсулинорезистентность, при этом уровень инсулинорезистентности у мужчин выше, чем у женщин [19].

Препаратом выбора для коррекции инсулинорезистентности служит метформин — препарат из группы бигуанидов [12, 20]. В двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 100 женщин с ожирением (индекс массы тела 30–40 кг/м2) было отмечено существенное уменьшение инсулинорезистентности и снижение индекса массы тела в среднем на 1 кг/м2 в группе, получавшей метформин в дозе 1700 мг/день [21].

Несмотря на ограниченное количество препаратов для лечения ожирения, следует отметить тот факт, что во всём мире распространено off-label назначение метформина пациентам без сахарного диабета с целью снижения массы тела. По результатам проведённого метаанализа 31 исследования с 1966 по 2006 гг., включившего 4570 пациентов при средней продолжительности исследования 1,8 года, метформин снижал индекс массы тела в среднем на 5,3% [2].

Важно отметить, что метформин не только снижает массу тела, но и способствует здоровому распределению жировой клетчатки в организме, что подтверждено исследованием с использованием радио­нуклидного сканирования, согласно результатам которого метформин через 6 мес лечения снижал массу тела на 4%, масса жировой ткани снижалась на 9%, потеря висцерального жира составила 15%, масса подкожной жировой клетчатки снизилась на 7%, не было зафиксировано снижения мышечной массы. [3].

Другой, прекрасно зарекомендовавшей себя в клинической практике группой сахароснижающих препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа с ожирением или избыточной массой тела служат агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, или инкретиномиметики. Действие этих препаратов основано на инкретиновом ответе, опосредованном влиянием на β-клетки поджелудочной железы, и снижении секреции глюкагона α-клетками.

Особенность инкретиномиметиков — положительная динамика массы тела на фоне их введения, что приводит к снижению объёма висцерального жира, уменьшению инсулинорезистентности и лептинорезис­тентности. В обзоре S.R. Norris и соавт., систематизировавшем результаты 17 исследований, подчёркивают, что терапия инкретиномиметиками в течение 16–30 нед не только улучшает гликемический контроль, но и приводит к снижению массы тела на 1,0–2,5 кг [4]. Анализ исследования программы LEAD показал значительное снижение массы тела при сочетании сахарного диабета 2-го типа и ожирения. В этом исследовании принимали участие также добровольцы, имеющие только ожирение, результаты которых позволяют рассматривать лираглутид как препарат для медикаментозной терапии и ожирения.

Несомненный интерес представляет новый класс препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа — ингибиторы натриево-глюкозных котранспортёров-2. Увеличение экскреции глюкозы с мочой под их действием приводит к потере около 60–80 г глюкозы в сутки, что соответствует 240–320 калориям в день. В настоящее время опубликованы данные рандомизированных исследований, демонстрирующие снижение массы тела на 2,5–3,0 кг в течение 6 мес терапии ингибиторами натриево-глюкозных котранспортёров-2. Важно отметить, что снижение массы тела связано с потерей висцеральной, а также подкожной жировой ткани [10].

Известно, что ингибиторы α-глюкозидазы замедляют всасывание сложных углеводов в тонкой кишке, препятствуя развитию постпрандиальной гипергликемии. При изу­чении влияния ингибитора α-глюкозидазы акарбозы на метаболизм глюкозы у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (n=118) было показано, что через 3 года лечения акарбозой уровень глюкозы в крови после приёма пищи снизился на 1,16 ммоль/л, а риск развития сахарного диабета уменьшился на 6% [8]. Было продемонстрировано, что применение акарбозы позволяет увеличить уровень адипонектина и уменьшить инсулинорезистентность у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом [22].

Секретогены инсулина стимулируют образование и высвобождение инсулина из β-клеток [17]. Один из наиболее часто применяемых секретогенов инсулина — глимепирид (производное сульфонилмочевины), повышает уровень адипонектина и ­способствует уменьшению инсулинорезистентности у пациентов с метаболичес­ким синдромом. Также было показано, что при применении глимепирида уменьшаются уровни фактора некроза опухоли α, интерлейкина-6 и C-реактивного белка [8].

Инсулинотерапию при метаболическом синдроме назначают при неудовлетворительном результате коррекции углеводного обмена препаратами, снижающими инсулинорезистентность, ингибиторами α-глюкозидаз, секретогенами инсулина, возможно назначение инсулинотерапии, в том числе и в комбинации с перечисленными выше препаратами, при этом наиболее предпочтительна комбинация инсулина и метформина [23].

При невозможности снижения массы тела при помощи диеты и фармакотерапии применяют методы бариартрической хирургии — шунтирование желудка с гастроеюноанастомозом по Ру (наиболее эффективная процедура, позволяющая добиться ремиссии ГЭРБ у пациентов с ожирением) [13].

Таким образом, ожирение представляет собой важнейшую проблему современной медицины, его распространённость увеличивается с каждым годом и приобретает характер эпидемии. Ожирение — комплексное заболевание, в патогенезе которого желудочно-кишечный тракт играет одну из ключевых ролей. Ожирение часто осложняется метаболическим синдромом и заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Одной из наиболее часто встречающихся видов патологии при этом бывает ГЭРБ, распространённость которой также сущес­твенно увеличилась за последние годы. Несмотря на наличие большого количес­тва эффективных лекарственных препаратов для лечения ГЭРБ, у ряда пациентов не удаётся добиться ремиссии заболевания. Анализ показывает, что терапия ГЭРБ у пациентов с абдоминальным ожирением непременно должна быть комплексной и включать не только лекарственные препараты, но и коррекцию режима питания и диеты, изменение образа жизни, что требует значительных усилий со стороны пациента [24].

ГЭРБ при ожирении — заболевание, при лечении которого должны быть объ­единены усилия гастроэнтерологов и эндокринологов. Анализ данных литературы свидетельствует о том, что наличие ожирения и признаков ГЭРБ значимо ­ассоциированы друг с другом за счёт нескольких общих анатомических и патофизиологических механизмов [25, 26].

Многообразие метаболических нарушений предполагает комплексный подход к тактике ведения подобных пациентов. Как показывает анализ литературы, большое количество клинических и фундаментальных исследований было посвящено выявлению механизмов возникновения данных патологических состояний, поиску и созданию новых препаратов, оценке их эффективнос­ти [27]. По результатам этих исследований определяются основные ориентиры развития наших знаний в описанной области и их применения в клинической медицине. Развитие современных медицинских технологий позволяет комбинировать применение различных методов лечения такой сложной категории больных, какими являются пациенты с ГЭРБ на фоне ожирения. При этом очевидна необходимость проведения исследований с целью совершенствования комплекса лечебно-профилактических мероприятий в отношении этого контингента больных.

В предоставленной статье отсутствует конфликт интересов.

About the authors

E I Andreeva

Author for correspondence.
Email: eandreeva-doctor@yandex.ru
Stavropol, Russia

References

Supplementary files