The first experience of the use of two-fraction adaptive intracavitary/interstitial brachytherapy in the treatment of cervical cancer

Cover Page

Abstract


Aim. The study of the results of chemoradiotherapy for cervical cancer with the use of two-fraction brachytherapy.

Methods. The article presents analysis of the examination and treatment results of 17 patients with IIB-IIIB stage cervical cancer. The average age was 51±4.6 years (44 to 62 years). External beam radiotherapy was performed with single boost dose of 1.8 Gy to total dose of 45 Gy. Also the patients received 40 mg/m2 of weekly cisplatin. Intracavitary/interstitial high dose-rate brachytherapy with insertion of parametrial needles consisted of two weekly fractions of 10.0 Gy.

Results. Due to the use of interstitial needles the average dose was 82.2 Gy when recalculated to classical 2 Gy fractions. The median follow up was 16±3,2 months. The used radiotherapy modality for cervical cancer allowed achieving complete tumor involution in 16 (94.1%) patients and partial involution only in 1 (5.9%) case. All females had favorable tolerance and received the entire regimen of planned radiation.

Conclusion. The first experience of the use of concurrent chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer with external beam radiotherapy, two-fraction intracavitary/interstitial adaptive brachytherapy with single boost dose of 10 Gy and 5 weekly infusions of 40 mg/m2 of cisplatin showed high probability of complete and partial tumor response rate with favorable tolerance and acceptable incidence and severity of toxicity.


Согласно официальным данным, в стру­ктуре онкологических заболеваний среди женщин в Азербайджанской Республике рак шейки матки (РШМ) занимает второе место после рака молочной железы. Интенсивный показатель заболеваемости среди женщин фертильного возраста за 2016 г. составил 3,8 на 100 тыс. женского населения [1, 2].

Несмотря на высокую результативность и широкую доступность скрининговых и диагностических мероприятий при РШМ, у 74% пациенток в Азербайджане на момент обращения к врачу диагностируют РШМ в поздних, местно-распространённых стадиях (IIВ–IVА стадии) [2–5].

Лечение РШМ на современном этапе проводят с использованием сочетанной лучевой терапии, хирургического метода и их комбинации. Лучевую терапию в качестве самостоятельного метода или как компонент комбинированного лечения используют более чем у 90% больных РШМ [4–7]. Если сочетанная лучевая терапия при клинически локализованных процессах (I–IIА стадии) наряду с комбинированным лечением служит методом выбора, то для большинства больных с местно-распространёнными формами заболевания (IIВ–III стадии) это не только основной, но чаще и единственно возможный метод лечения [6, 8–12].

Сочетанная лучевая терапия состоит из двух компонентов: дистанционной гамма-терапии и брахитерапии. Подобный метод позволяет подвести более высокие суммарные дозы к опухоли при максимальном щажении окружающих органов риска.

Брахитерапию РШМ проводят с использованием источников низкой (LDRBt — от англ. low dose rate brachytherapy) и высокой (HDRBt — от англ. high dose rate brachytherapy) мощности дозы. Проведено множество исследований, которые не выявили разницы как в результатах лечения, так и в токсичности при LDRBt и HDRBt [13, 14]. Однако преимущество HDRBt особенно заметно в занятых отделениях с большим потоком больных, так как метод требует меньшей занятости медицинского персонала и экономически более выгоден. По этой причине в широкой клинической практике в последние годы в основном используют HDRBt.

Как правило при внутриполостной HDRBt проводят 4–6 фракций в суммарной очаговой дозе (СОД) 24–36 Гр. Однако, как подтверждают радиобиологические исследования, можно получить тот же биологический эффект путём увеличения разовой очаговой дозы (РОД) и уменьшения числа фракций [15–17].

Исходя из всего вышесказанного, в отделении лучевой терапии Национального центра онкологии Минздрава Азербайджанской Республики начато исследование, цель которого — изучение результатов химиолучевого лечения РШМ с применением двухфракционной брахитерапии.

Нами проанализированы результаты обследования и лечения 17 больных РШМ. Основными критериями для отбора пациенток были наличие РШМ IIВ–IIIB стадии (по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов), отсутствие какого-либо раннего специфического лечения, отсутствие отдалённых метастазов. Средний возраст составил 51±4,6 года (от 44 до 62 лет).

Проведены клиническое обследование, антропометрия (рост, масса, площадь поверхности тела), гистологическая верификация, общий анализ периферической крови и биохимическое исследование сыворотки крови, ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) малого таза и брюшной полости, рентгеноскопия грудной клетки, электрокардио­графия, печёночные и почечные пробы; по показаниям — цисто- и ректоскопия, ­позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией (КТ).

В результате обследования у 11 пациенток установлена IIВ стадия, у 6 — IIIВ стадия РШМ. У всех больных был гистологически верифицирован плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Наибольший размер опухоли при УЗИ или МРТ варьировал от 3,8 до 8,1 см. Уровень гемоглобина в крови был от 74 до 123 г/л. Общее состояние больных до лечения оценивалось по шкале Всемирной организации здравоохранения/Европейского колледжа акушеров-гинекологов и составляло 0–2 балла.

Планирование дистанционной лучевой терапии проводили с помощью КТ-симуляции, которая состояла из нескольких этапов. Сначала на КТ-аппарате получали поперечные срезы с шагом 3 мм, начиная от уровня середины тела XI грудного позвонка и до нижних краёв седалищных костей. ­Далее с помощью программы 3D-планирования на каждом срезе контурировали тело и шейку матки с опухолью, верхнюю половину влагалища, области субклинического распространения опухолевых клеток и регионарных лимфатических узлов, органы риска (прямую кишку, мочевой пузырь, петли тонкой и толстой кишки).

Дистанционную лучевую терапию проводили на линейных ускорителях методом волюметрической арка-терапии в РОД 1,8 Гр 5 дней в неделю на первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы до СОД 45 Гр. На метастатические лимфатические узлы назначали одновременно (интегрированный буст) РОД 2,3 Гр до СОД 57,5 Гр, что по изоэффекту соответствует 60 Гр. Параллельно больные получали конкурентную химиотерапию, состоящую из внутривенных введений цисплатина в дозе 40 мг/м2 1 раз в неделю до 5 инфузий.

На 5-й неделе лечения всем больным проводили повторное МРТ-обследование таза для оценки остаточного объёма опухоли и определения объёма высокого риска (HRCTV — от англ. high risk clinical target volume), включающего остаточную опухоль, шейку матки, поражённые зоны параметрия HRCTV, с целью подготовки к брахитерапии (адаптивная брахитерапия).

Основанием для начала брахитерапии в последнюю неделю лечения послужило то обстоятельство, что к этому времени можно добиться максимального уменьшения объёма опухоли и тем самым обеспечить возможность подведения высоких доз к большей массе опухоли. Для брахитерапии применяли 24-канальный аппарат Afterloading system с источником излучения 192Ir высокой мощности дозы, РОД составила 10 Гр 1 раз в неделю, всего 2 фракции до СОД 20 Гр. С целью повышения дозы в периферических зонах HRCTV (проксимальные и дистальные участки параметрия) применяли аппликаторы, позволяющие введение полых игл в параметральную клетчатку с последующей возможностью загрузки радиоактивным источником.

Введение внутриполостных кольцевых аппликаторов типа ринг/тандем вместе с параметральными иглами проводили под общей внутривенной и/или спинальной анестезией. После анестезии пациенткам придавали литотомическую позицию. С помощью трансректального УЗИ-контроля в матку вводили внутриматочную часть аппликатора (метростат, тандем). После УЗИ-подтверждения правильности положения метростата устанавливали и фиксировали влагалищную часть аппликатора (кольпостат, ринг). Для внутритканевой брахитерапии применяли специальный кольпостат с каналами по периферии, через которые в дальнейшем проводили интерстициальные иглы.

Титановые МРТ/КТ-совместимые полые иглы также вводили под трансректальным УЗИ-контролем, что позволяет визуализировать ход иглы, её точное расположение в нужных зонах параметрия, а также предотвратить перфорацию расположенных рядом органов (мочевого пузыря, прямой кишки, петель тонкой кишки). После введения и фиксации параметральных игл осуществляли тампонаду влагалища для сохранения системы аппликаторов в заданном положении.

Дозу назначали на объём HRCTV, который контурировался на серии МРТ-снимков с аппликатором и иглами на месте. Для лучшей визуализации как опухоли и шейки матки, так и аппликаторов МРТ-сканирование проводили в паратрансверзальной плоскости перпендикулярно кольпостату и оси шейки матки (параллельно плоскости кольцевой части аппликатора) в Т2-режиме. Планирование брахитерапии проводили с помощью 3D-планирующей системы Brachyvision.

Результаты лечения оценивали согласно критериям RECIST (от англ. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, version 1.1):
– полная ремиссия — полное исчезновение всех признаков заболевания по крайней мере на 4-й неделе;
– частичная ремиссия — большее или равное 30% уменьшение наибольшего диаметра опухоли по крайней мере на 4-й неделе;
– стабилизация — отсутствие выраженных изменений со стороны опухоли по крайней мере в течение 4 нед или ­оцениваемое уменьшение опухолевых образований ­менее чем на 30%, или увеличение их менее чем на 20%;
– прогрессирование — появление любых новых, ранее не наблюдавшихся очагов или увеличение размеров имеющихся образований на 20% и более.

Все пациентки перенесли лечение удовлетворительно и получили запланированную лучевую терапию в полном объёме.

Расчёт суммарных доз дистанционной лучевой терапии и брахитерапии проводили с помощью линейно-квадратичной модели с учётом α/β 10 Гр для опухоли и ранних эффектов лучевой терапии, а также α/β 3 Гр для поздно реагирующих тканей. Благодаря применению интерстициальных (внутритканевых) игл средняя доза в HRCTV (D90HRCTV — средняя доза, покрывающая 90% объёма высокого риска) составила 82,2 Гр (стандартное отклонение 9 Гр) при перерасчёте на классическое фракционирование по 2 Гр. Во время аппликации в параметральную клетчатку вводили от 2 до 6 игл, чаще всего 4.

Медиана наблюдения за больными составила 16±3,2 мес. Первое контрольное обследование проводили через 3 мес после окончания лечения. В этот период ­определяли степень регрессии опухоли.

Применённый нами метод лучевой терапии РШМ позволил достичь полной регрессии опухоли у 16 (94,1%) больных и частичной регрессии лишь у 1 (5,9%) пациентки (рис. 1).

 


Рис. 1. Пациентка А.Р. 44 лет. Магнитно-резонансные томограммы малого таза. А — сагиттальный срез до лечения; B — аксиальный срез до лечения, видна опухоль размером 6,2×6,5 см с инвазией в дистальную часть параметрия и верхнюю треть влагалища; C и D — сагиттальный и аксиальный срезы с установленным внутриполостным/внутритканевым аппликатором; 1 — ректальная трубка; 2 — прямая кишка; 3 — кольцевая часть аппликатора (ринг); 4 — шейка матки; 5 — внутриматочная часть аппликатора (тандем); 6 — мочевой пузырь; 7 — катетер Фолея; 8 — внутритканевые (параметральные) иглы

 

С целью оценки степени выраженности лучевых реакций мы провели анализ острой гематологической токсичности лечения и ранних осложнений со стороны органов таза. В 14 (82%) случаях выявлены лейкопения и анемия I–II степени (согласно критериям острой токсичности RTOG (от англ. Radiation Therapy Oncology Group — Американская онкологическая группа по радиационной терапии), в 1 случае — лейкопения и нейтропения III степени (из-за чего пришлось ограничиться лишь 4 инфузиями цисплатина). Также определялись ранние осложнения со стороны органов малого таза — прямой кишки и мочевого пузыря, которые в основном были I степени и быстро купировались.

В табл. 1 показано количество больных, имеющих те или иные осложнения разной степени выраженности.

 

Таблица 1. Степень и частота ранних осложнений со стороны различных органов и систем

Орган/система

Степень острой токсичности RTOG

0

I

II

III

IV

Кожа (эпидермит)

15

(88,3%)

2

(11,7%)

0

0

0

Верхний этаж желудочно-кишечного тракта (тошнота/рвота)

3

(17,7%)

11

(64,6%)

3

(17,7%)

0

0

Нижний этаж желудочно-кишечного тракта (ректиты)

10

(58,8%)

5

(29,4%)

2

(11,7%)

0

0

Мочевой пузырь (циститы)

14

(82,3%)

3

(17,7%)

0

0

0

Лейкопения

5

(29,4%)

5

(29,4%)

6

(35,2%)

1

(6%)

0

Тромбоцитопения

14

(82,3%)

2

(11,7%)

1

(6%)

0

0

Нейтропения

9

(52,8%)

3

(17,7%)

4

(23,5%)

1

(6%)

 

Анемия

7

(41,3%)

6

(35,2%)

4

(23,5%)

0

0

 

Таким образом, первый опыт применения конкурентной химиолучевой терапии местно-распространённых форм РШМ с использованием комбинации дистанционной лучевой терапии, двухфракционного режима HDRBt в разовой дозе 10 Гр и 5 еженедельных инфузий цисплатина в дозе 40 мг/м2 показал высокий процент полного и частичного ответа при приемлемой переносимости лечения пациентками и допустимой частоте и степени токсичности.

В дальнейшем путём увеличения количества больных и продления сроков наблюдения, проведения сравнительной характеристики по всем параметрам с другими методами лучевой терапии РШМ мы планируем дать окончательную оценку эффективности изучаемого метода лечения.

 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

I G Isaev

National Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: akperovkamal@yahoo.com
Baku, Azerbaijan

K S Akperov

National Center of Oncology

Email: akperovkamal@yahoo.com
Baku, Azerbaijan

E G Guliev

National Center of Oncology

Email: akperovkamal@yahoo.com
Baku, Azerbaijan

N R Alieva

National Center of Oncology

Email: akperovkamal@yahoo.com
Baku, Azerbaijan

N S Alieva

National Center of Oncology

Email: akperovkamal@yahoo.com
Baku, Azerbaijan

  • Aliev D.A., Isaev I.G., Akperov K.S., Guliev E.G. Results of combined competitive radiotherapy of IIA–IIIB stage cervical cancer patients using intracavitary and interstitial brachytherapy. Voprosy onkologii. 2017; 63 (4): 622–627. (In Russ).
  • Aliev D.A., Mardanly F.A., Guliev F.A. et al. Epidemiological aspects of malignant neoplasms in Azerbaijan republic in 2008–2013. Azerbaydzhanskiy zhurnal onkologii i gematologii. 2014; (2): 6–12. (In Russ).
  • Aliev D.A., Isaev I.G., Akperov K.S., Guliev E.G. High-dose rate brachytherapy in the treatment of cancer of the cervix uteri. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy. 2011; (2): 89–95. (In Russ).
  • Kozachenko V.P. Cervical cancer. Sovremennaya onkologiya. 2000; 2 (2): 40–44. (In Russ)
  • Шакирова Э.Ж., Муллагалиева А.М., Хасанов Р.Ш., Сухорукова Л.К. Меcтно-распространённый рак шейки матки: проблемы диагностики и лечения. Казанский мед. ж. 2007; 88 (6): 627–630. [Shakirova E.Zh., Mullagalieva A.M., Khasanov R.Sh.,
  • Sukhorukova L.K. Locally advanced cervical cancer: problems of diagnosis and treatment. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2007; 88 (6): 627–630. (In Russ)]
  • GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr. (access date: 16.10.2017).
  • Fokdal L., Sturdza A., Mazeron R. et al. Image guided adaptive brachytherapy with combined intracavitary and interstitial technique improves the therapeutic ratio in locally advanced cervical cancer: Analysis from the retroEMBRACE study. Radiotherap. Oncol. 2016; 120: 434–440. doi: 10.1016/j.radonc.2016.03.020.
  • Han K., Croke J., Foltz W. et al. Prospective study of DWI, DCE-MRI and FDG PET imaging for target delineation in brachytherapy for cervical cancer. Radiotherap. Oncol. 2016; 120: 519–525. doi: 10.1016/j.radonc.2016.08.002.
  • Hanna T., Delaney G., Barton M. The population benefit of radiotherapy for gynaecological cancer: Local control and survival estimates. Radiotherap. Oncol. 2016; 120: 370–377. doi: 10.1016/j.radonc.2016.04.008.
  • Jastaniyah N., Yoshida K., Tanderup K. et al. A volumetric analysis of GTVD and CTVHR as defined by the GEC ESTRO recommendations in FIGO stage IIB and IIIB cervical cancer patients treated with IGABT in a prospective multicentric trial (EMBRACE). Radiotherap. Oncol. 2016; 120: 404–411. doi: 10.1016/j.radonc.2016.05.029.
  • Minig L., Patrono M., Romero N. et al. Different strategies of treatment for uterine cervical carcinoma stage IB2–IIIB. World J. Clin. Oncol. 2014; 5 (2): 86–92. doi: 10.5306/wjco.v5.i2.86.
  • Mohamed S., Kallehauge J., Fokdal L. et al. Parametrial boosting in locally advanced cervical cancer: combined intracavitary/interstitial brachytherapy vs. intracavitary brachytherapy plus external beam radiotherapy. Brachytherapy. 2015; 14 (1): 23–28. doi: 10.1016/j.brachy.2014.09.010.
  • Ribeiro I., Janssen H., Brabandere M. et al. Long term experience with 3D image guided brachytherapy and clinical outcome in cervical cancer patients. Radiotherap. Oncol. 2016; 120: 447–454. doi: 10.1016/j.radonc.2016.04.016.
  • Soliman A., Elzibak A., Easton H. et al. Quantitative MRI assessment of a novel direction modulated brachytherapy tandem applicator for cervical cancer at 1.5T. Radiotherap. Oncol. 2016; 120: 500–506. doi: 10.1016/j.radonc.2016.07.006.
  • Tanderup K., Fokdal L., Sturdza A. et al. Effect of tumor dose, volume and overall treatment time on local control after radiochemotherapy including MRI guided brachytherapy of locally advanced cervical cancer. Radiotherap. Oncol. 2016; 120: 441–446. doi: 10.1016/j.radonc.2016.05.014.
  • Viswanathan A., Beriwal S., Santos J. et al. The American Brachytherapy Society Treatment Recommendations for locally advanced carcinoma of the cervix. Part II: High dose-rate brachytherapy. Brachytherapy. 2012; 14 (1): 47–52. doi: 10.1016/j.brachy.2011.07.002.
  • Yahya S., Bhatt L., King M. et al. Survival and toxicity following chemoradiation for carcinoma of the cervix — impact of multiple-phase treatment and shielding. Anticancer Res. 2015; 35 (10): 5567–5574. PMID: 26408727.

Views

Abstract - 67

PDF (Russian) - 74

PlumX


© 2018 Isaev I.G., Akperov K.S., Guliev E.G., Alieva N.R., Alieva N.S.

Creative Commons License

This work is licensed
under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.


Свидетельство о регистрации СМИ ЭЛ № ФС 77-70434 от 20 июля 2017 года выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)