Issues of regulation of physiological functions in allergy

Full Text

Аллергическая перестройка организма сопровождается не только нарушениями со стороны отдельных органов и систем, но и изменением характера регуляторных процессов, что обусловливает иной уровень функционирования организма как целого. Успехи иммунологии, особенно в последнее время, дали новый стимул к выяснению закономерностей иммунологических процессов при измененной реактивности организма, в частности при аллергии. Однако процесс аллергизации не может рассматриваться только в плане иммунологических сдвигов, как это иногда делается, так как иммунологический аспект составляет лишь одну из сторон сложной проблемы аллергической реактивности организма. По мнению А. Д. Адо (1952), существенная роль в развитии аллергии принадлежит патофизиологическим механизмам иммунитета, обусловленным воздействием антигенов на нервно-рефлекторную регуляцию функций вне прямой связи с выработкой антител или фагоцитозом.

Важным этапом в аллергизации организма является фаза сенсибилизации, когда внешние проявления измененной реактивности еще отсутствуют, однако способность организма к ответу на различные раздражения — как специфические, так и неспецифические — претерпевает значительные изменения. Очень рано обнаруживаются функциональные сдвиги в деятельности различных отделов нервной системы — коры головного мозга, подкорковых образований, спинного мозга, в особенности гипоталамуса, вегетативного отдела нервной системы, рецепторных аппаратов [6, 17]. Изменяется функция ряда эндокринных образований, принимающих участие в адаптационно-регуляторных реакциях. Имеются данные, что после попадания в организм чужеродного белка возникают электрофизиологические изменения в гипоталамусе еще до появления циркулирующих антител [7], через 10—20 мин увеличивается содержание 11-оксикортикостероидов в крови. Эти факты свидетельствуют, что антигены, кроме прямого действия на иммунную систему, через афферентные пути оказывают влияние на центральное звено рефлекторной дуги и далее через эффекторные проводники — вегетативные нервы и эндокринный аппарат — модулируют иммунный ответ и соответственно влияют на функцию других органов и систем. Результаты наших исследований также показывают глубокие изменения возбудимости центральной нервной системы в этот период. Непосредственное воздействие антигена на различные отделы мозга у сенсибилизированных животных вызывало эффекты, которые отличались от таковых при неизменной реактивности организма [11а].

На различных экспериментальных моделях мы [14а, б] наблюдали более раннее включение в процессе сенсибилизации симпатического отдела нервной системы и лишь позднее преобладание парасимпатических влияний, подтвердив тем самым концепцию Н. Н. Сиротинина (1934) о фазном характере участия различных отделов вегетативной нервной системы при сенсибилизации и анафилаксии.

Весьма важной стороной регуляции физиологических функций при аллергии является изменение возбудимости рецепторных аппаратов сосудистых рефлексогенных зон, различных органов и тканей, что обусловливает иной уровень рефлекторной возбудимости и более интенсивную стимуляцию целого ряда реакций, имеющих адаптационный, а в ряде случаев и ноцицептивный характер. В изучение этой проблемы большой вклад был внесен сотрудниками кафедры патофизиологии Казанского медицинского института А. Д. Адо, М. А. Ерзиным, Л. М. Ишимовой, И. А. Массино и др. [1а].

Было установлено, что при сенсибилизации резко возрастает чувствительность хеморецепторных сосудистых рефлексогенных зон (каротидного синуса, кишечника, надпочечников, селезенки) к антигену, а также к другим биологически активным веществам: ацетилхолину, пептону и др. Эти данные явились результатом нового оригинального подхода с патофизиологических позиций к изучению механизмов аллергических реакций и получили признание как у нас в стране, так и за рубежом, являясь основополагающим направлением в изучении патофизиологии аллергического процесса.

Известно, какую большую роль могут играть рефлекторные влияния одних внутренних органов на другие в условиях патологии. Роль этого фактора значительно возрастает при сенсибилизации организма. В эксперименте было показано, что повышение возбудимости рецепторов желчного пузыря не только к антигену, но и к факторам, воздействующим на барорецепторы, приводит к значительным изменениям дыхания, кровяного давления, сердечной деятельности, выраженным несравненно сильнее и длительнее, чем у несенсибилизированных животных [12, 14в]. В дальнейшем эти данные подтвердились в клинике P. X. Бурнашевой (1973), наблюдавшей более частое развитие рефлекторной стенокардии у больных аллергическим холециститом, чем у пациентов, с банальным (60,2% и 8% соответственно).

Исследованиями И. М. Рахматуллина (1965) с применением электромиографического метода было также установлено, что при сенсибилизации чужеродным белком значительно увеличивается чувствительность проприорецепторов мышц к растяжению. Если учесть большую роль проприорецептивных влияний в формировании тонуса сосудов, деятельности сердца и дыхания, то легко представить значимость этого фактора в регуляции данных функций в сенсибилизированном организме. В частности, становится понятным, что развитие приступа бронхиальной астмы при физической нагрузке может быть связано с участием указанного выше механизма.

Приведенные аргументы убеждают, что повышение возбудимости нервных рецепторных аппаратов при аллергии в известной мере может проявляться и по отношению к неспецифическим раздражителям, расширяя тем самым пределы возможных регуляторных изменений.

В настоящее время большое значение в регуляции функций придается тканевым рецепторным системам. Функция клетки во многом зависит от состояния таких тканевых мембранных структур, как адренергические, холинергические, гистаминергические и другие рецепторы. Рецепторные системы клеточных мембран определяют реакцию клетки на различные гуморальные регулирующие факторы (гормоны, медиаторы, биологически активные вещества), действие которых осуществляется через универсальные внутриклеточные посредники — циклазные системы и инактиваторы последних — фосфодиэстеразы.

Изменение рецепции различных органов и тканей при аллергии и, соответственно, активности циклазных систем и фосфодиэстераз обусловливает либерацию медиаторов аллергии (гистамин, медленно действующая липопротеидная субстанция и др.), что определяет, как известно, течение патохимической стадии аллергической реакции и последующие ее этапы. Так, при бронхиальной астме отмечается недостаточность функции ß-адренергических рецепторов гладких мышц бронхов и образования цАМФ [22а], что, с одной стороны способствует освобождению медиаторов аллергии, с другой — ослабляет реакцию бронхов на действие веществ, обычно их расширяющих. При стимуляции ß-адренорецепторов увеличивается концентрация цАМФ в клетке, ослабляется реакция бронхов на антиген и тормозится освобождение гистамина [20]. Изучение этих закономерностей привело к разработке и клиническому использованию широкого ассортимента бронхолитических средств, обладающих способностью стимулировать ß-адренорецепторы бронхов.

В клинических исследованиях для оценки состояния ß-адренорецепторов бронхов и других органов и тканей применяется адреналиновая проба [4]. Этот тест позволяет косвенно судить о состоянии ß-адренорецепции тканей по степени гликогенолиза, вызываемого действием адреналина. Т. В. Клыковой (1981) было показано снижение чувствительности ß-адренорецепторов по данным адреналинового теста при бронхиальной астме у детей.

Представляет интерес изучение действия лекарственных веществ на фоне измененной реактивности организма. Так, нами [116] было отмечено усиление эффекта курареподобного агента — диплацина при анафилактическом шоке. А. Н. Янковской и Ю. И. Аношиным (1981) установлено также, что у сенсибилизированных животных наблюдается пролонгированный эффект а-адреномиметика — мезатона — на кровяное давление и показатели ЭКГ. В то же время а-адреноблокатор — тропафен — вызывал у этих животных менее выраженную реакцию.

По нашим данным [14г], действие адреналина в сенсибилизированном организме значительно изменялось и извращалось после воздействия антигена и ацетилхолина. В таких условиях адреналин нередко вызывал сокращение гладких мышц, в то время как без сенсибилизации подобный эффект отмечался редко. Изменение реакции на адреналин объясняется, вероятно, двумя механизмами. Во-первых, воздействие ацетилхолина, как и антигена, в условиях сенсибилизации сопровождается выходом в среду ионов калия, а гиперполяризация клеточной мембраны, сопровождающая обычно расслабление мышцы, может сменяться ее деполяризацией, что реализуется в сократительном эффекте вместо обычно наблюдаемого расслабления [9]. Во-вторых, изменение ответа на адреналин может быть связано с блокадой ß-рецепторов мышечных клеток и реализацией его действия через ^-рецепторную систему. В свете этих данных становится понятным наблюдаемый иногда факт отсутствия положительного эффекта адреналина при его применении у больных бронхиальной астмой.

Практически важным является суждение о том, что изменение функции вегетативной нервной системы и снижение чувствительности ß-рецепторов может быть фактором, предрасполагающим к развитию аллергических заболеваний [21, 22в]. В процессах измененной регуляции функций при аллергии значительная роль принадлежит, как уже отмечалось, ацетилхолину, гистамину, брадикинину, медленно действующей субстанции и др. Действие этих веществ зависит от функционального состояния органов-эффекторов, определяемого нервными регуляторными факторами и уровнем внутриклеточных процессов. Мы наблюдали, что при аллергии меняется возбудимость сердца, желчного пузыря, скелетных мышц к действию биологически активных веществ. При бронхиальной астме отмечено значительное повышение чувствительности бронхов к гистамину даже на ранней стадии сенсибилизации — в предастме, причем и в тех случаях, когда еще не имелось латентного бронхоспазма [161. Т. В. Клыковой (1981) констатировано повышение чувствительности бронхов к ацетилхолину при астме у детей. Эти наблюдения, как нам представляется, немаловажны для раннего выявления указанной патологии.

В настоящее время большое внимание уделяется исследованию роли калликреинкининовой системы в аллергических процессах. Детальные механизмы ее участия при аллергии еще недостаточно изучены. В то же время выяснение роли этого фактора уже нашло отражение в клинической практике — в лечении аллергии такими препаратами, как контрикал, эпсилон-аминокапроновая кислота и др.

С нашей точки зрения, значительную важность представляет вопрос о взаимодействии различных гуморальных факторов в ходе развития аллергического процесса. Конечная реакция часто зависит от их интегрированного действия. Установлено, что гистамин, помимо его прямого участия в ходе аллергической реакции, может быть фактором, активирующим калликреинкининовую систему (С. М. Райзман, 1981). На модели анафилактического шока исследована также роль циркулирующих иммунных комплексов в активации комплемента. Участие последнего в различные фазы аллергической реакции может проявляться по-разному: в стимуляции освобождения и активации биологически активных веществ на ранних стадиях и в прямом литическом действии на клетки — в более поздних.

Изменение регуляции физиологических функций обусловливает новый уровень реагирования сенсибилизированного организма на специфические и неспецифические раздражители, делает его более лабильным. Следует также подчеркнуть, что включение аллергического фактора в патогенез различных заболеваний, не являющихся по природе аллергическими, значительно меняет клинику заболевания и эффективность терапии. В частности, мы наблюдали это при изучении аллергических форм холецистита [15]. Л. И. Мальцевой (1982) установлено, что течение хронического саль- пингоофорита у больных с аллергически измененной реактивностью организма отличается значительными особенностями: стойким болевым синдромом, склонностью к затяжному течению, трудностью терапии, большой частотой осложнений и др.

Привлекают внимание сообщения о непосредственном действии аллергенов на активность различных ферментов. Так, некоторые лекарственные вещества, например аспирин, могут угнетать фермент циклооксигеназу арахидоновой кислоты и способствовать тем самым накоплению медленно действующей субстанции и других медиаторов. Подобные механизмы могут иметь значение в патогенезе различных форм лекарственной аллергии. Известны анафилактоидные реакции, ведущие к неиммунологическому освобождению гистамина и других биологически активных веществ при действии антигенов. Все это позволило А. Д. Адо (1983) выделить подобные формы извращенной чувствительности в группу неиммунологической аллергии.

Выяснение особенностей патогенеза заболевания или синдрома при каждом конкретном проявлении аллергии является необходимым условием назначения адекватной терапии. Так, по мнению М. Тернер-Уорвик (1982), бронхоспазм у больных астмой имеет различные механизмы в зависимости от того, чем он вызывается — аллергеном или физической нагрузкой.

Резюмируя приведенные данные, мы заключаем, что антигены, являясь, по выражению А. Д. Адо, «чрезвычайными раздражителями нервной системы», воздействуют не только на органы иммуногенеза. Они оказывают значительное влияние на многие регуляторные системы, которые реализуют измененный ответ организма как на специфический антиген, так и на многие неспецифические раздражители. Этот сложный комплекс патогенетических факторов обусловливает соответственно сложный многообразный характер аллергической реакции в зависимости от фазности процесса, различной последовательности и взаимодействия патогенетических звеньев.

Таким образом, механизмы аллергических реакций необходимо изучать не только в иммунологическом аспекте, связанном с пусковым фактором, но и в плане их патофизиологического анализа как необходимого условия для разработки эффективной комплексной патогенетической терапии.

About the authors

I. M. Rakhmatullin

Kazan Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S. V. Kurashov; Kazan Institute of Advanced Training of Doctors named after V. I. Lenin

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Pathological Physiology; Department of General Clinical Pathology

Russian Federation, Kazan; Kazan

T. B. Tolpegina

Kazan Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S. V. Kurashov; Kazan Institute of Advanced Training of Doctors named after V. I. Lenin

Email: info@eco-vector.com

Department of Pathological Physiology; Department of General Clinical Pathology

Russian Federation, Kazan; Kazan

References

Supplementary files