Arterial hypertension in combination with atrial fibrillation and extracardiac diseases

Full Text

Фибрилляция предсердий (ФП) отнесена медицинским сообществом к числу трех сердечно-сосудистых «эпидемий XXI века» наряду с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и сахарным диабетом. Возникновение ФП в трудоспособном возрасте вызывает инвалидизацию у 88 % больных. Показатель смертности у больных ФП возрастает ­примерно в два раза, что в основном обусловлено увеличением у них более чем в пять раз частоты ишемичес­ких инсультов в сравнении с сопоставимыми по полу и возрасту группами контроля [1]. Отмечено, что динамика воспалительного процесса, независимо от его причин, ­всегда достаточно стандартна, т.е. воспаление, по существу, является «монопатогенетическим» процессом [2]. Аритмии сердца являются серьезным, часто фатальным проявлением различных состояний и вызывают значительное напряжение нейрогуморальных механизмов, ответственных за поддержание гомеостаза в организме. Изменение функциональной активности нервной и эндокринной систем вовлекает в процесс адаптации систему иммунитета, которая по современным представлениям является третьей регулирующей системой, способной активно влиять на нейрогуморальную сферу [3].

Данные официальной статистики и результаты эпидемиологических исследований показывают, что состояние здоровья населения России в целом и г. Новосибирска в частности намного хуже, чем в большинстве индустриаль­но развитых стран.

ФП является гетерогенным заболеванием, и многими авторами доказана ее связь с другими соматическими заболеваниям [4]. ФП встречается при целом ряде заболеваний: пороках сердца, ишемической болезни сердца, тромбоэмболии, кардиомиопатии, сахарном диабете, абдоминальном ожирении, хронической обструктивной болезни легких, заболеваниях эндокринной системы, амилоидозе, хроническом легочном сердце, хронической болезни почек, хроническом алкоголизме, опухолях сердца [5]. В ряде случаев она является осложнением кардиохирургического или торакального вмешательства. Ее возникновению могут способствовать анемия и нарушение электролитного состава крови, в частности, гипокалиемия [6]. В 30 % случаев причину возникновения ФП выявить не удается, и такую форму называют идиопатической [7]. Была доказана роль новых факторов риска для первичной ФП, таких как воспаление, фиброз, оксидативный стресс, усиленное занятие спортом [8]. Повышенный интерес к изучению нейрогормональной активации и роли натрийуретических пептидов в определении прогноза у больных сердечной недостаточностью (СН) позволил выявить, что высокие концентрации N-терминального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP) ассоциируются с неблагоприятным годовым прогнозом у больных ФП не только за счет декомпенсированной СН, но и вследствие развития сердечно-сосудистых событий в течение всего последующего года наблюдения. Однако при этом отмечена выраженная изменчивость NT-proBNP [9], в связи с чем возрастает значимость изучения новых биомаркеров, лишенных этих недостатков и способных отражать другие патофизиологические процессы, такие как фиброз и ремоделирование миокарда сердца [10]. К подобного рода биомаркерам относится галектин-3, роль которого при ФП активно изучается в настоящее время [11]. Было показано, что галектин-3 — отличная мишень для лечения фиброза. В эксперименте с искусственно вызванным фиброзом печени животных кормили специфическими ингибиторами галектина-3, что позволило не только остановить патологический процесс, но и обратить его вспять [12].

Выявление комплекса факторов, позволяющих прогнозировать вероятность развития ФП и особенности ее течения, необходимо для проведения своевременных и эффективных мероприятий, направленных на оптимизацию ранней диагностики и лечения больных с коморбидной патологией, в первую очередь с экстракардиальными заболеваниями [13]. Неизученными остаются взаимосвязи фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертонией и экстракардиальными коморбидными заболеваниями.

С целью изучения особенностей течения ФП ранней персистирующей формы у больных гипертонической болезнью (ГБ) III стадии в сочетании с экстракардиальными коморбидными заболеваниями проспективно исследована когорта из 374 пациентов 45–65 лет. В этом числе хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ; n = 37), диффузный токсический зоб (ДТЗ; n = 33); гипотиреоз (ГТ; n = 69), сахарный диабет (СД; n = 49) и абдоминальное ожирение (АО; n = 64), которые имели среднюю степень тяжести. Таким образом, сформированы 5 групп: 1 группа — ГБ + ФП + ХОБЛ, 2 группа — ГБ + ФП + ГТ, 3 группа — ГБ + ФП + ДТЗ, 4 группа — ГБ + ФП + СД, 5 группа — ГБ + ФП + АО. Группу контроля составили 56 больных ГБ и ФП без сопутствующих заболеваний, группу сравнения — 36 пациентов с ФП без ГБ и 30 пациентов с АГ без ФП. Все испытуемые подписали добровольное информированное согласие. Диагноз ФП установлен на основании документально зарегистрированных эпизодов этой аритмии по данным электро­кардиографии (ЭКГ). Форма ФП определена согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению фибрилляции предсердий (2017 г.). Критериями исключения стали ИБС (ишемическая болезнь сердца), ХБП (хроническая болезнь почек), патология печени с нарушением функции, инсульты. В работе оценивались клинические, антропометричес­кие и лабораторные показатели, результаты инструментальной диагностики: ЭКГ, ХМ ЭКГ, СМЭКГ — Системы суточного мониторирования Schiller (Шиллер, Швейцария), ЭхоКГ — протокол трансторакальной ЭхоКГ выполнен в ­соответствии с рекомендациями Американской Ассоциации Эхокардиографии (ASE) в М и 2D режимах на аппарате Vivid 7 (General Electric, USA). Уровень галектина-3 был определен в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с помощью набора «Human Galectin-3 ELISA kit; eBioscience» (Bender MedSystems GmbH, Австрия), ­минимальная концентрация определения — 0,12 нг/мл. Определение концентрации NT-proBNP с использованием набора реагентов «NT-proBNP — ИФА — Бест». Исследование липидного обмена включало в себя определение ОХ (общий холестерин), ХС ЛПВП (липопротеид высокой плотности) и ТГ (триглицериды). Для определения общего холестерина, триглицеридов использовались наборы «Новохол» и «Триглицериды-Ново» соответственно («Вектор-Бест», Россия). Для определения холестерина ЛПВП использовались наборы «ЛВП-Холестерин-Ново». ХС ЛПНП (липопротеид низкой плотнос­ти) рассчитывался по формуле Фривальда. Определение мочевой кислоты проводилось с использованием набора «Мочевая ­кислота-Ново» («Вектор-Бест», Россия). СРБ (С-реактивный белок) определяли методом ИФА с помощью тест-­системы ELISA (Biomerica, США). Эмпирические распределения данных испытывались на согласие с законом нормального распределения по критериям Шапиро — ­Уилка, Андерсона — Дарлинга, Крамера — фон Мизеса, Лиллиефорса и Шапиро — Франчиа. Вследствие малого ­количества показателей, ­согласованных с нормальным распределением, в исследуемых группах для сравнения использовались непараметрические критерии. Множественное сравнение групп проводилось критерием Краскела — Уоллиса. Для сравнения бинарных и категориальных показателей применялся точный двусторонний критерий Фишера. Оптимальные модели многофакторных регрессий строились методами прямого и обратного шагов. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р = 0,05, т.е. различие считалось статистически значимым, если p < 0,05. Нижняя граница доказательной мощности бралась равной 80 %. Программный инструментарий — все статистические расчеты проводились в программе R-Studio.

В результате оценки биохимических показателей крови у больных гипертонической болезнью и ФП в сочетании с экстракардиальными коморбидными заболеваниями выявлено, что содержание К+ статистически значимо выше во всех клинических группах по сравнению с группой контроля и группой сравнения. Несмотря на то что средние значения укладываются в рекомендуемый референсный интервал, у 23,4 % из них он превышал референсные значения (5,7 пг/мл). ОХ (ммоль/л) в группе контроля — 5,02 [4, 16; 6, 04], тогда как в группе 2 — 4,2 [3, 8; 4, 44] (p = 0,048), в группе 3 — 3,93 [3, 66; 4, 79] (p < 0,001) достоверно ниже, ЛПНП и ТГ в группе контроля достоверно ниже — 2,42 [2, 13; 3, 02] и 1,4 [1, 04; 1, 85], чем в группе 3 — 3,05 [2, 57; 3, 47] (p = 0,018); 3,44 [1, 48; 4, 35] (p < 0,001) соответственно. Уровень мочевой кислоты (мкмоль/л) был повышен в группах 1, 2, 3, 4, однако данные не имеют статистической значимости. В группе 3 уровень мочевой кислоты оказался достоверно выше — 366 [227, 5; 445] (p = 0,02), чем в группе контроля. Отмечается повышение уровня СРБ во всех клинических группах относительно группы контроля и группы сравнения, но статистичес­кая значимость не достигнута (рис. 1).

 

Рис. 1. Сравнение статистического показателя галектина-3 между следующими группами: гипертоническая болезнь в сочетании с фибрилляцией предсердий и сахарным диабетом; гипертоническая болезнь в сочетании с фибрилляцией предсердий и хронической обструктивной болезнью легких; гипертоническая болезнь в сочетании с фибрилляцией предсердий и диффузным токсическим зобом; гипертоническая болезнь в сочетании с фибрилляцией предсердий и гипотиреозом; гипертоническая болезнь в сочетании с фибрилляцией предсердий и абдоминальным ожирением и группой контроля (основной — гипертоническая болезнь в сочетании с фибрилляцией предсердий, сравнения — гипертоническая болезнь без фибрилляции предсердий)

 

Изучение содержания мозгового NT-proBNP и галектина-3 как маркеров, отражающих процессы ремоделирования и фиброза миокарда у больных фибрилляцией предсердий в сочетании с артериальной гипертонией, показало, что средний уровень NT-proBNP группе 1 и группе 5 был выше и составил 123,8*/127,1* пг/мл [42, 92; 157, 02], р < 0,001 по сравнению с группой контроля — 67,99 пг/мл [33, 5; 115, 2] (табл. 1).

 

Таблица 1. Особенности биохимических изменений в исследуемых группах

Переменные	Группа контроля N = 56	Группа 1 N = 37	Группа 2 N = 33	Группа 3 N = 69	Группа 4 N = 49	Группа 5 N = 64	Группа сравнения N = 36
ОХ (ммоль/л)	5,02	4,79*	3,93*	5,79	5,96	5,0	5,18
ЛПНП (ммоль/л)	2,42	2,57	1,87	3,05*	2,57	2,57*	2,51
ТГ (ммоль/л)	1,4	1,4	1,4	3,44	1,4	2,31	1,38
ЛПВП (ммоль/л)	1,4	1,48	1,51	1,42	1,48	1,41	1,46
NT-proBNP (пг/мл)	96,4	123,8*	67,99	99,5	117,0	127,1*	96,0
Калий (ммоль/л)	4,0	4,3*	4,4*	4,3*	4,3*	4,2*	4,0
Мочевая кислота (мкмоль/л)	239,7	344	344,0	360,2*	244,0	143,0	188,7
СРБ (мг/л)	5,4	5,6	5,6	5,2	5,5	5,8	5,4

Примечание: символом * обозначены статистически значимо различающиеся показатели между следующими клиническими группами: гипертоническая болезнь в сочетании с фибрилляцией предсердий и сахарным диабетом; гипертоническая болезнь в сочетании с фибрилляцией предсердий и хронической обструктивной болезнью легких; гипертоническая болезнь в сочетании с фибрилляцией предсердий и диффузным токсическим зобом; гипертоническая болезнь в сочетании с фибрилляцией предсердий и гипотиреозом; гипертоническая болезнь в сочетании с фибрилляцией предсердий и абдоминальным ожирением, группой контроля (гипертоническая болезнь в сочетании с фибрилляцией предсердий), группой сравнения (гипертоническая болезнь без фибрилляции предсердий).

 

Уровень галектина-3 в сыворотке крови у больных АГ с ФП был достоверно выше во всех группах, кроме группы 3, относительно группы контроля. В группе сравнения (ФП без АГ) галектин-3 был достоверно ниже, чем в контрольной группе, в то время как в группе АГ без ФП он достоверно выше (рис. 1).

Таким образом, полученные данные подтверждают возможную роль галектина-3 как биологического маркера фиброза и ремоделирования миокарда у больных ФП с наличием АГ и экстракардиальной патологии.

Фиброз миокарда, в том числе фиброз предсердий, вызывает гетерогенность миокарда и способствует формированию очагов re-entry и развитию ФП [2]. До последнего времени методы инструментальной диагностики не позволяли уточнить риск развития фиброза миокарда и оценить его выраженность. Из всех существую­щих современных визуализирующих методик обследования только с помощью МРТ можно идентифицировать фиброз миокарда. Благодаря этому методу установлено, что миокардиальный фиброз предсердий у больных с ФП выражен больше, чем у здоровых обследованных [5]. Однако использование данного метода в рутинной клинической практике практичес­ки невозможно в связи с высокой стоимостью. Поэтому изучение молекулярных механизмов и взаимосвязанных патогенетических процессов развития фиброза ткани миокарда в перспективе может стать ключом к пониманию риска возникновения и прогрессирования ФП.

В настоящем исследовании более подробно изучена роль галектина-3 и NT-proBNP — одних из главных маркеров фиброза сердечно-­сосудистой системы, которые являются маркерами ремоделирования. В экспериментальных работах ранее было установлено, что галектин-3 способствует продукции активных веществ, которые, в свою очередь, повышают синтез коллагена фибробластами и приводят к развитию фиброза миокарда [7].

Выводы

У больных гипертонической болезнью со временем возникает поражение миокарда, связанное с неконтролируемым АД, с гипертро­фией желудочков, дистрофией предсердий и, как следствие, нарушение ритма сердца уже в самом начале сердечно-сосудистого контину­ума. Ряд биохимических изменений, зависящих не только от ГБ и ФП, но и экстракардиальной коморбидной патологии, патогенетически связанной с ГБ и ФП, способствуют развитию и прогрессированию этого процесса. Обращает на cебя внимание галектин-3, который статистически значимо повышен в исследуемых группах по отношению к группе контроля и достоверно понижен в группе сравнения по отношению к группе контроля. Группа больных гипертонической болезнью и фибрилляцией предсердий в сочетании с диффузным токсическим зобом не имела статистическую значимость по отношению к группе контроля, возможно, это связано с малым количеством пациентов.

Таким образом, на основании полученных результатов может быть разработан дифференцированный подход к диагностике больных ГБ и ФП в сочетании с коморбидной экстракардиальной патологией, как лиц с повышенным риском прогрессирования фибрилляции предсердий.

 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

L D Khidirova

Novosibirsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: h_ludmila73@mail.ru
Novosibirsk, Russia

D A Yakhontov

Novosibirsk State Medical University

Email: h_ludmila73@mail.ru
Novosibirsk, Russia

S A Zenin

Novosibirsk Regional Clinical Cardiology Dispensary

Email: h_ludmila73@mail.ru
Novosibirsk, Russia

References

Supplementary files