Epidemiological features of acute and chronic hepatitis B in the Kyrgyz Republic over the 20-year period (1997-2017)

Full Text

Гепатит В представляет одну из основных проблем глобального здравоохранения, поскольку более 2 млрд человек инфицированы вирусом гепатита В (HBV), причем их число особенно велико в странах с низким и средним уровнями доходов; 240 млн из них страдают хроническим гепатитом В (ХГВ), что повышает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [1, 2]. Ежегодно от заболеваний печени, обусловленных HBV, умирают около миллиона человек, а среди всех причин смерти вирусный гепатит В занимает 10-е место в мире [3, 4]. Проблема усугубляется еще и тем, что участились случаи полового и бытового путей передачи HBV, нередко приводящие к формированию семейных очагов инфекции, что требует углубленного изучения [5–7]. До настоящего времени пациента с HBsAg без дополнительного обследования относили к числу носителей вирусов гепатита В. Исследования последних лет показывают, что так называемые носители ВГВ являются больными неактивным хроническим гепатитом В, иногда даже с признаками цирроза печени [1, 3].

Около 5 % носителей ВГВ, по средней оценке 15–20 млн человек, также инфицированы вирусом гепатита дельта (ВГD), неполным РНК-содержащим вирусом, способным реплицироваться только в присутствии ВГВ. Коинфекция или суперинфекция ВГВ и ВГD достоверно ассоциированы со значительно более тяжелыми заболеваниями печени по сравнению с моноинфекцией ВГВ, что повышает внимание эпидемиологов к путям передачи и источникам ВГD, особенно к гиперэндемичным регионам и странам [8, 9]. По данным многих исследователей, иммунитет, формирую­щийся после 3-кратной вакцинации против ГВ, обусловлен гуморальными и клеточными факторами и сохраняется не ­менее 8–15 лет, что диктует необходимость проведения ревакцинации подростков по примеру Российской Федерации [4, 12]. В то же время появились данные, свидетельствующие о достаточности минимальных поствакцинальных защитных титров аnti-HBs (<10мМе/мл) или даже их отсутствии для профилактики гепатита В [10–12].

Нашей целью было оценить динамику эпидемиологической ситуации по острому и хроническому вирусным гепатитам В в Кыргызской Республике за период с 1997 г. по 2017 г.

Для решения поставленной цели проведен анализ базы данных Департамента профилактики заболеваний и государственного санитарно-эпидемиологического надзора (ДПЗ и ГСЭН) согласно статистической учетной форме № 1 «Отчет по инфекционной и парази­тарной заболеваемости» и организаций здравоохранения первичной медико-санитарной помощи (форма № 12) по пролеченным случаям острого и хронического гепатитов В без и с D-агентом, кумулированных медико-­информационным центром (РМИЦ) Министерст­ва здравоохранения Кыргызской Республики (МЗ КР) за период 1997–2017 гг., а также 384 амбулаторных карт пациентов (форма № 025/у «Медицинская карта амбулаторного больного») в возрасте от 11 мес. до 60 лет, обратившихся в Гепатологический центр «ЦАДМИР» (гг. Бишкек, Ош) с диагнозом «вирусый гепатит В» (ВГВ), находившихся под нашим наблюдением и получавших лечение по показаниям.

Для верификации диагноза «гепатит В» определяли специфические серологические маркеры: HBsAg, HBeAg, anti-HBcIgM, ­anti-HBe методом ИФА; генотип ВГВ и вирусную нагрузку методом ПЦР. Больным с хроническим гепатитом В проводились УЗИ внутренних органов и фиброэластография печени по показаниям. Результаты последней оценивались по шкале METAVIR. При диагностике хронического вирусного гепатита В придерживались МКБ 10: хронический гепатит В без D-агента (В 18,1); хронический гепатит В с D-агентом (18,0); хронический HВе Аg — позитивный гепатит В; хронический HВе Аg — негативный гепатит В; неактивный хронический гепатит В (НХГВ) HВе Аg — позитивный или HВе Аg — негативный гепатит В в фазе иммунного контроля. НХГВ (ранее — неактивное носительство вируса гепатита В) диагностировали на основании эпидемиологического анамнеза, клинического наблюдения, лабораторных и инструментальных исследований, если: НВsAg выявлялся более 6 мес. с момента первичного обращения или ­сохранялся после перенесенного ОГВ, уровни АЛТ и АСТ были стабильно нормальными (до 31 ЕД/мл), ДНК вируса ГВ неопределяемая или

Результаты исследования обработаны с помощью компьютерной программы Microsoft Office Exel 2016 версия 4.0.

Кыргызская Республика относится к cтра­нам с высокой заболеваемостью гепатитом В, показатель которой в довакцинальный ­период (1997–1998 гг.) составлял 29,9 и 27,7 на 100 тыс. населения. Данные статистики показывают, что за последние 20 лет наблюдается снижение заболеваемости ОГВ (с 26,7 0/0000 до 5,3 0/0000, р < 0,001) за счет активной иммунизации всех детей и взрослых из групп риска, а также улучшения инфекционного контроля в органах здравоохранения (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика заболеваемости острым вирусным гепатитом В в Кыргызской Республике за ­1997–2017 гг. по данным ДПЗиГСЭН КР

 

Случаи ОГВ в 2015–2016 гг. чаще регистрировались в гг. Бишкек и Ош, а также Чуйс­кой и Жалал-Абадской областях, что связано с тем, что в южной и северной столицах Кыргызстана и прилегающих областях наибольшая плотность населения, доступ к лабораторным и инструментальным методам диагностики вирусных гепатитов, а также информированность жителей о необходимости профилактических обследований на ВГ выше, чем в остальных райо­нах республики. Имеется расхождение в данных официальной статистики ДПЗ и ГСЭН МЗ КР и дозорного эпиднадзора (ДЭН). Согласно форме № 1 «Отчет по инфекционной и паразитарной заболеваемости» в общей структуре распространенности острых вирусных гепатитов экстенсивный показатель ГВ равняется 3,1 %, а по данным ДЭН — 16,9 % (рис. 2).

 

Рис. 2. Удельный вес острого гепатита В в общей структуре острых вирусных гепатитов по данным ДЭН РНПЦКВИ, НПО «ПМ», 2017 г.

 

Это объясняется тем, что Национальная статистическая учетная форма № 1 составляется на основе экстренных извещений на больных с желтушной формой вирусных гепатитов, обратившихся в поликлиники или госпитализированных в инфекционные отделения и больницы. Зачастую в этих организациях здравоохранения этиология гепатитов не изучается, поскольку анализы на маркеры вирусных гепатитов платные. Большинству больных острым гепатитом эмпирически выставляется диагноз «гепатит А». Больные же безжелтушной, стертой и субклинической формами вирусных гепатитов, в том числе гепатита В, остаются не диагностированными.

Дозорный эпиднадзор за вирусными гепатитами проводился в 2015–2016 гг. в инфекционных стационарах г. Бишкек (север), г. Жалал-Абад (юг) и г. Нарын (высокогорный регион) путем забора крови каждого 5-го больного с желтухой на маркеры вирусных ­гепатитов А, В, С, D. Если больной поступал в ЛПУ в утренние часы (6–11 ч), то кровь забиралась в день поступления; если он поступал в вечерние часы — на следующий день утром. Всего был проведен анализ 2 860 проб и установлена структура вирусных гепатитов в республике. Так, доля неверифицированного (ни-А, ни-С) гепатита составила 15,2 %. В связи с тем, что антитела против D-антигена вырабатываются поздно, спустя 1–1,5 мес. от начала болезни [7], этиологически подтвержденный ОГВ с D-агентом регистрировался лишь в 1,7 % случаев.

Заболеваемость ОГВ у детей в возрасте до 6 лет в 2000–2016 гг. в Кыргызской Республике доведена до единичных случаев, а среди детей 7–14 лет снизилась в 24 раза, со 124 до 5 случаев в год (Р < 0,001, рис. 3) благодаря вакцинации против гепатита В в рамках Национального календаря профилактических прививок, введенного в Кыргызской Республике в 1999–2000 гг. Первоначально вакцинация проводилась Южнокорейской вакциной «Euvax», а с 2009 г. — пентавакциной (состоит из АКДС + ВГВ + ХИБ) по следующей схеме: в первые 24 ч после родов вводилась моновакцина против гепатита В, ревакцинация проводилась пентавакциной в 2 мес., 3,5 мес. и 5 мес. Уровень охвата вакцинацией детей против гепатита В к 2014 г. дос­тиг 99 %.

 

Рис. 3. Частота регистрации острого гепатита В у детей до 6 лет и 7–14 лет до- и после вакцинации против гепатита В, Кыргызская Республика, 1997–2016 гг.

 

Из взрослых лиц, подлежащих активной иммунизации против гепатита В в нашей ­стране, вакцинируются пациенты перед плановой хирургической операцией и беременные при ­взятии на учет по схеме: 0–1–6 мес. (Приказ МЗ КР № 114 от 13 марта 2015 г. «О мерах профилактики гемоконтактных инфекций в организациях здравоохранения КР») Бельгийской вакциной «Engerix B», в дозе 1 мл. Невакцинированные против гепатита В члены семьи пациента с гепатитом В (семейный очаг) должны иммунизироваться по ускоренной схеме: ­0–1–2 и 12 мес.

По данным ДПЗ и ГСЭН МЗ КР, число носителей ВГВ (2010–2015 гг.) в 7,3 раз превышает количество зарегистрированных больных острым гепатитом В (рис. 4).

 

Рис. 4. Частота регистрации острого вирусного гепатита В и носителей вируса гепатита В (абс. чис.) по данным ДПЗ и ГСЭН МЗ КР, Кыргызская Республика, ­2010–2015 гг.

 

В наших исследованиях из 384 пациентов, обратившихся в гепатологический центр «ЦАДМИР», 138 поступили с направительным диагнозом «носительство HBsAg». При углубленном обследовании у 7 (5,1 %) из них обнаружен и НВеAg. Спустя 6 мес. — 1,5 г. ­наблюдения у 5 НВеAg-позитивных пациентов «носительство ВГВ» прогрессировало в хронический гепатит В со средним и высоким уровнями репликации вируса, низкой цитолитической активностью и умеренным фиброзированием печени (F2 по шкале МЕТАVIR). Эти больные в дальнейшем лечились с диагнозом «хроничес­кий НВе-позитивный гепатит В». Таким образом, подтвержденный диагноз «носительство HBsAg» имел место у 15 (10,9 %) пациентов.

Только у 15 (11,3 %) из 133 пациентов носителей HBsAg обнаруживался без вирусной нагрузки, с нормальными показателями активности аминотрансфераз, УЗИ и фиброэластографии. При повторном обследовании крови этих же ­пациентов в ПЦР с тест-системами высокой чувствительности минимальный определяемый уровень вирусной нагрузки (ВН) составляет менее 15 МЕ/мл (большинство лабораторий ПЦР в стране работают с тест-­системами с нижним порогом чувствительности ВН — до 150 МЕ/мл или 750 копий/мл), у них обнаружилась ДНК ВГВ от 50 до 150 МЕ/мл, что позволило диагностировать неактивный хронический гепатит В. ВН у 38 (28,5 %) пациентов составляла менее 750 МЕ/мл. У остальных обнаруживалась ДНК ВГВ от 750 до 7 800 копий/мл (150–1560 МЕ/мл), в среднем 4406 ± 356,4 копий/мл, нормальные (до 31 ЕД) показатели трансфераз (АЛТ и АСТ) и наличие фиброза печени 1–2 степени, подтверждающие неактивный хронический гепатит В (ХГВ). Неактивный ХГВ в 1,5 раза чаще встречается у женщин (59,3 %), чем у мужчин (40,7 %), у лиц молодого и среднего возраста — 20–45 лет (33,1 % и 44,4 % соответственно) в НВеAg-­негативной форме (87 %). Генотипирование ВГВ проведено 51 больному ХГВ. У большинства из них (49 из 51) в 96,1 % случаев установлен генотип D и только у 2-х больных (граждан России) — 3,9 % генотип А.

Таким образом, из 138 пациентов, направленных с диагнозом «носительство НВsAg», при дальнейшем обследовании только у 15 (10,9 %) окончательный диагноз совпадал с предварительным. У остальных (89,1 %) обнаруживались: НВеАg, вирусная нагрузка от низкой до умеренной, фиброз F1–F2 при нормальных показателях аминотрансфераз, что позволило диагностировать «неактивный хронический гепатит В».

Раннее выявление, учет и регистрация хронических гемоконтактных гепатитов в стране проводятся сравнительно недавно (2000 г.) и далеки от совершенства; до сих пор четко не определено место госпитализации таких пациентов. Учитываются больные ХВГ, госпитализированные с этим диагнозом в отделения терапии и гастроэнтерологии и, частично — инфекционных болезней. Зачастую пациенты с ХВГ поступают в кардиологические, нефрологические, хирургические и др. стационары с основным диагнозом, соответствующим профилю больниц, а диагноз ХВГ трактуется как «сопутствующий» и не учитывается.

Из-за отсутствия государственных гепатологических центров больные ХВГ обращаются в частные медицинские клиники, где экстренные извещения на них не подаются. Поскольку лаборатории ИФА и ПЦР в большинстве случаев тоже частные, положительные результаты анализов на маркеры вирусных гепатитов «не доходят» до поликлиник, стационаров и не учитываются.

Нами проведен анализ статистических данных эпидемиологического надзора РМИЦ, ДПЗ и ГСЭН за заболеваемостью хроническим гепатитом В (без и с D-агентом) и носительством вируса гепатита В у взрослых лиц за период 2010–2016 гг. (табл. 1).

 

Таблица 1. Динамика заболеваемости хроническим гепатитом В (без и с D-агентом) и носительства вируса гепатита В по данным РМИЦ, ДПЗ и ГСЭН, Кыргызская Республика, 2010–2016 гг.

Годы	Хронический гепатит В		Всего ХГВ, по данным РМИЦ	Всего ХГВ без деления по D-агенту, по данным ДПЗ и ГСЭН	Носительство вируса гепатита В
	ХГВ без D-агента	ХГВ с D-агентом
2010	130	151	281	35	2 414
2011	149	314	463	54	2 848
2012	358	205	563	111	3 400
2013	162	203	365	119	3 922
2014	320	226	546	119	4 493
2015	193	102	295	111	3 921
2016	257	137	394	123	—
Всего:	1 569 (54 %)	1 338 (46 %)	2907	672	20 998 + 2 907 ______ 23 905

 

Согласно данным статистики заболевае­мость ХГВ среди взрослого населения нашей страны с каждым годом увеличивается и встречается примерно с одинаковой частотой как без, так и с D-агентом (54 % и 46 % соответственно). В то же время количество ­взрослых больных ХГВ, зарегистрированных РМИЦ, ДПЗ и ГСЭН в 2010–2016 гг., резко отличалось между собой. Так, по данным РМИЦ, за эти годы учтено 2 907 больных ХГВ, тогда как ДПЗ и ГСЭН — всего 672 случая, что в 4,3 раза меньше данных РМИЦ. Когда согласно современным требованиям ВОЗ по учету и регистрации гемоконтактных гепатитов [1] сложили число носителей вирусов гепатита В (как пациен­тов с неактивным хроническим гепатитом В) с числом больных хроническим гепатитом В (без и с D-агентом), то общее количество ХГВ в Кыр­гызстане достигло 23 905 (табл. 1).

Столь большая разница в учете случаев вирусного гепатита В ДПЗ и ГСЭН была связана с тем, что случаи обнаружения маркера гепатита В (НВsAg) у пациентов из поликлиник и неинфекционных стационаров автоматически вносились в число носителей ВГВ, а ­больными считались только те, кто пролечился в инфекционной больнице. Медико-информационный центр же кумулирует статистические данные организаций здравоохранения первичной медико-санитарной помощи (форма № 12) по пролеченным случаям острого и хронического гепатитов В без D-агента и хронического гепатита В с D-агентом, в том числе больных ВГ, выписанных из стационара.

По данным РМИЦ, за анализируемый ­период заболеваемость ХГВ составила от 3-х до 7-ми случаев на 100 000 населения с максимальной выявляемостью в 2012 г. (7 0/0000), в то же время интенсивность заболеваемости ХГВ с D-агентом была выше (4–8 0/0000), самый высокий показатель отмечен в 2011 г. (8 0/0000). Возрастная ­группировка выявленных больных показала, что у лиц старше 18 лет ХГВ встречался в пределах 4–10 0/0000 (среднемноголетнее — М-6 0/0000), у подростков — 2–5 0/0000 (М-3 0/0000). Средняя заболеваемость ХГВ с ­D-агентом у взрослых лиц была такая же, как при ХГВ без D-агента, и сос­тавляла 6 0/0000 (4–8 0/0000); заболеваемость подростков 15–17 лет — 2–9 0/0000 (М-4 0/0000); ХГВ с D-агентом встречался преимущественно у пациентов старше 30 лет.

Из 246 пролеченных нами больных ХГВ 53,3 % составляли мужчины, 64,9 % из них не работали. Доля служащих, студентов колледжей и вузов была одинаковой (12,6 % и 11,4 % соответственно); 4,5 % являлись медицинскими работниками (6-медсестер и 5 врачей). Заражение последних вирусом гепатита В не всегда было связано с их профессиональной деятельностью, поскольку они, так же как и другие заболевшие, лечили зубы, получали косметические процедуры, подвергались оперативным вмешательствам.

Ранее перенесенный ОГВ в анамнезе отмечался только у 3,5 % больных. Почти у всех пациентов с НВеАg-негативным ХГВ (93,9 %) в анамнезе выявлены факторы риска заражения ВГВ. У 6,1 % причины инфицирования выявить не удалось (табл. 2). Наиболее частыми факторами риска заражения ВГВ были стоматологические вмешательства и бытовой контакт в семейном очаге (30,3 ± 2,6 и 23,8 ± 2,2 соответственно), р < 0,05.

 

Таблица 2. Частота встречаемости основных факторов риска заражения вирусом гепатита В в Кыргызс­кой ­Республике в 2013–2017 гг.

№ пп	Фактор риска	Абс. число	Частота встречаемости (Р ± m), %
1	Стоматологическое вмешательство	61	30,3 ± 2,6
2	Семейный очаг (бытовой контакт)	48	23,8 ± 2,2
3	Хирургическая операция	16	7,9 ± 0,9
4	Инъекция в медицинском учреждении	16	7,9 ± 0,9
5	Пирсинг, иглоукалывание	13	6,4 ± 0,7
6	Стоматологическое вмешательство + инъекции	9	4,4 ± 0,5
7	Стоматологическое вмешательство + гинекологическое	9	4,4 ± 0,5
8	Гемотрансфузия, гемодиализ, хирургическая операция «обрезание»	8	4,0 ± 0,4
9	Профессиональный риск	7	3,5 ± 0,4
10	ОГВ	7	3,5 ± 0,4
11	Донорство	4	2,0 ± 0,2
12	Врожденный/интранатальный	3	1,5 ± 0,1
Всего:		201

 

Доминирующими путями передачи ВГВ являлись: парентеральный медицинский (69,9 %) и бытовой (23,8 %) с частым формированием семейных очагов (показатель — 27 семейных очагов). Большинство пациентов из семейных очагов (69,2 %) проживали в южном регионе республики. Более половины (55,6 %) семейных очагов хронического гепатита В состояли из 2-х человек, в трети случаев регистрировались очаги их 3–4 человек (33,3 %), в 11,1 % — до 6 членов семей больных ХГВ с D-агентом или циррозом печени в его исходе.

Результаты исследований позволили нам разработать нормативные документы: «Клиническое руководство» и Протокол «Диагностика, лечение и профилактика вирусных гепатитов В, С и D», утвержденный Приказом МЗ КР № 42 от 18 января 2017 г., а также Приказ МЗ КР № 524, от 20 июля 2018 г. «Эпидемиологический надзор за вирусными гепатитами» включить в него нозологию «Неактивный хронический гепатит В» и исключить из статистической учетной формы № 1 «Носительство вирусов гепатитов В и C».

В заключение, в Кыргызской Республике в 1997–2017 гг. уровень заболеваемости населения острым гепатитом В стабильно снижался (с 26,7 0/0000 до 5,3 0/0000) вследствие активной иммунизации всех детей и взрослых из групп риска, а также улучшения инфекционного контроля в органах здравоохранения.

Удельный вес ОГВ в структуре острых вирусных гепатитов составляет 16,9 %. Наибольшая заболеваемость ОГВ регистрируется в южной и северной столицах Кыргызстана (гг. ­Ош и Бишкек) и прилегающих областях с высокой плотностью населения. Доступ к лабораторным и инструментальным методам диагностики вирусных гепатитов, информированность жителей о необходимости профилактического обследования на ВГ здесь гораздо выше.

С каждым годом увеличивается количество больных хроническим гепатитом В среди взрослых, почти с одинаковым числом случаев ХГВ как без, так и с D-агентом. ХГВ в основном вызывается генотипом D; в 87 % случаев протекает в НВеАg-негативной форме у лиц старше 30 лет; доминирующими путями передачи являются парентеральный медицинский и бытовой, с частым формированием семейных очагов.

Система эпиднадзора за хроническими вирусными гепатитами в Кыргызстане, внедренная в 2010 г., несовершенна. Требуется создание нового нормативного документа по раннему выявлению пациентов с ХВГ (скрининг в группах риска), улучшению учета и регистрации, активизации профилактических и противоэпидемических мероприятий на местах.

Результаты данного исследования подтверждают установку ВОЗ о необходимости замены диагноза «носительство вируса гепатита В» на «неактивный хронический гепатит В» и внесения изменений в статистическую форму отчетности по нозологии.

 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

S T Tobokalova

Kyrgyz State Medical Institute for Advanced Training and Retraining

Author for correspondence.
Email: stobokalova@mail.ru
Bishkek, Kyrgyz Republic

D S Bekenova

Kyrgyz State Medical Institute for Advanced Training and Retraining

Email: stobokalova@mail.ru
Bishkek, Kyrgyz Republic

G M Zairova

Kyrgyz State Medical Institute for Advanced Training and Retraining

Email: stobokalova@mail.ru
Bishkek, Kyrgyz Republic

Z Sh Nurmatov

Scientific Production Association “Preventive Medicine”

Email: stobokalova@mail.ru
Bishkek, Kyrgyz Republic

Zh N Nazarbaeva

Kyrgyz State Medical Institute for Advanced Training and Retraining

Email: stobokalova@mail.ru
Bishkek, Kyrgyz Republic

Zh T Aytieva

Osh State University

Email: stobokalova@mail.ru
Osh, Kyrgyz Republic

References

Supplementary files