Bone metabolism assessment in diabetes mellitus type 1

Full Text

Диабетическая остеопатия при сахарном диабете проявляется как одно из хронических осложнений заболевания, распространённость которого составляет более 30%. Метаболические сдвиги в организме, вызванные сахарным диабетом, значительно влияют на микроархитектонику кости [1, 2].
При сахарном диабете 1-го типа (СД1) недостаток секреции инсулина предположительно является основополагающим фактором развития изменений минеральной плотности кости (МПК), в итоге ­костная ткань не достигает пиковой массы [3, 4]. Относительный риск перелома бедренной кости у пациентов с СД1 увеличивается в 6 раз в сравнении с общей популяцией [5]. Качество жизни после перелома шейки бед­ренной кости значительно снижается, смертность повышается с 18 до 32%, а при переломах тел позвонков летальность достигает 15% [6].

Изучение патогенетических механизмов ремоделирования костной массы на фоне возрастных и характерных для сахарного диабета факторов риска остеопороза важно с точки зрения моделирования алгоритма выявления групп риска и своевременного проведения профилактических мероприятий у пациентов с сахарным диабетом.

Цели исследования:
1) оценить влияние изменений, протекающих в организме при СД1, на состояние МПК и показатели её метаболизма;
2) определить направленность изменения содержания сывороточных маркёров костного ремоделирования и МПК при данном заболевании.

В одномоментное исследование были включены 98 пациентов (57 женщин и 41 мужчина) в возрасте 40–68 лет (средний возраст 55,89±0,7 года) с СД1 в анамнезе. Длительность СД1 составила 16,6±0,6 года, у 20 пациентов длительность СД1 была до 10 лет, у 51 — от 10 до 20 лет, у 27 — более 20 лет. Среднее значение доли гликозилированного гемоглобина (HbA1c) 7,4±0,2%. Контрольную группу составили 82 человека (48 женщин и 34 мужчины, средний возраст 55,97±0,9 года).

Основные критерии исключения: заболевания эндокринной системы, печени и почек недиабетической природы, диабетическая нефропатия 4–5-й стадии в анамнезе.

Состояние костной ткани определяли путём измерения МПК методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на денситометре (DXA HOLOGIC, модель Discovery QDR 4500А, USA) в поясничном отделе позвоночника (LI–IV), шейке ­бедренной кости и проксимальном отделе бедренной кости.

Диагностику остеопороза осуществляли согласно критериям Всемирной организации здравоохранения (1994) по Т-критерию, то есть в стандартных отклонениях (SD) от нормативных показателей пиковой костной массы здоровых женщин. Величину SD до >–1 расценивали как норму, от –1 до –2,5 SD — как остеопению, <–2,5 SD — как остеопороз [7].

Однократно определяли концентрацию глюкозы и липидный профиль крови. Параметры фосфорно-кальциевого обмена оценивали по концентрации ионизированного кальция (iCa) по способу комплекса крезол­фталеина и неорганического фосфора (P) методом уменьшения фосфоромолибдата в сыворотке крови с помощью биохимического анализатора COBAS INTEGRA 400/700/800 (Швейцария).

Уровень паратиреоидного гормона (РТН — от англ. ParaThyroid Hormone), кальцитонина (СТ — от англ. CalciTonin) и витамина D3 в крови определяли ферментосвязывающим абсорбентным методом (иммуноферментным анализом) с использованием тест-набора фирмы Cis bio international. Определяли концентрацию калия (K), магния (Mg), мочевины (диацетилмонооксимовым методом), билирубина, креатинина (с помощью модифицированной кинетической реакции Яффы) и высчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле, полученной в исследовании MDRD (от англ. Modification of Diet in Renal Disease Study).

О состоянии формирования костной ткани судили по активности общей щелочной фосфатазы (ALP — от англ. ALkaline Phosphatase) и содержанию аминотерминального пропептида проколлагена I типа (PINP — от англ. Procollagen type-I N-terminal Propeptide) в сыворотке крови. Об уровне резорбции костной ткани судили по содержанию С-терминального телопептида (b-CTх — от англ. beta-terminal Cross-linked Telopeptide). Исследование костных маркёров проводили на автоматическом электро-хемилюминесцентном анализаторе COBAS e41 (Швейцария) с использованием реагентов Roсhe Diagnostics (Германия).

Анализ полученных данных проводили с использованием методов вариационно-математической статистики программы BioStat Pro 6.2.2.0 с соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических исследований.

Как показали данные проведённого исследования, среди обследованных пациентов с СД1 отмечено достоверное снижение содержания iCa сыворотки крови — статистически значимо ниже контрольных значений (р <0,05). С увеличением длительности заболевания отмечено достоверное снижение (р <0,001) концентрации iCa: так, при длительности СД1 менее 10 лет его уровень в среднем составляет 1,14±0,03 ммоль/л, более 10 лет — 1,08±0,01 ммоль/л, максимальное понижение концентрации iCa зарегистрировано при длительности заболевания более 20 лет.

В сыворотке крови пациентов с СД1 среднее значение неорганического фосфора (Р) статистически значимо отличалось от показателей контроля (р <0,05). У женщин изменение уровня Р происходило почти в 2 раза чаще, чем у мужчин. Эстрогены снижают экспрессию почками натрийфосфатных котранспортёров [8], и это объясняет то факт, что у женщин в предклимактерическом периоде наблюдают снижение уровня фосфата сыворотки крови, в то время как постменопаузальное увеличение содержания фосфата связано со снижением синтеза эстрогенов [9].

Выявлены статистически достоверные (р <0,001) изменения содержания Р в зависимости от уровня HbA1c и глюкозы в крови, о чём свидетельствует прямая корреляция согласно критерию Спирмена (r=0,335, р=0,008). Предположительно связь между P и глюкозой опосредована инсулином [10] —
в результате его способности стимулировать как поглощение P мышцами, так и фосфорилирование многих соединений, что создаёт конкурентное связывание этих соединений с P. При сахарном диабете недостаточность инсулина и связанная с этим гипергликемия напрямую вызывают изменения содержания Р в крови, также частично это можно объяснить ухудшением функций почек [11].

У обследованных пациентов с СД1 отмечено снижение уровня магния (Mg) сыворотки крови в пределах референсных значений, слабо достоверное по сравнению с контрольной группой (р <0,05). С увеличением длительности заболевания выявлено достоверное снижение концентрации Mg (р <0,05). В группе больных СД1 у женщин изменение содержания Mg встречалось в 2 раза чаще, чем у мужчин. При компенсированной гликемии у пациентов показатели Mg были в пределах середины нормальных значений, при субкомпенсированном СД1 — снижение до 1,5±0,13 мг/дл.

Среднее значение содержания калия (K) в сыворотке крови пациентов с СД1 статистически значимо отличалось от контрольных данных (р <0,05). У женщин изменение уровня K наблюдалось незначительно чаще, чем у мужчин. С увеличением уровня гликемии у пациентов с СД1 ­происходило повышение концентрации K (r=0,689, р <0,001).

Действительно, метаболический ацидоз, возникающий при гипергликемии, приводит к перераспределению калия из внутриклеточного пространства во внеклеточное с последующей экскрецией его почками. Дефицит калия приводит к ингибированию функции остеобластов и стимулированию активности остеокластов, а также к ухудшению костной минерализации. Гипомагниемия может вызвать гипокалиемию, возможно, вследствие того, что низкая концентрация внутриклеточного магния активирует в почках АТФ-зависимые калиевые каналы внутреннего выпрямления, для выведения большего количества K+ [12].

Полученные биохимические данные показывают, что значение креатинина крови, отражающего функции почек, у больных СД1 в среднем по группе отличались от этого параметра в группе контроля (р <0,005), но в обеих группах укладывались в референсный диапазон (0,6–1,3 мг/дл).
Отметим, что в группе с СД1 показатели креатинина крови в среднем превышали на 9,3% уровни креатинина группы контроля.

Способность почек экскретировать креатинин, отражаемая СКФ у больных СД1, статистически значимо отличалась от этого параметра в группе контроля (р <0,005). Однако выявленные различия не отражают наличия патологии с учётом того факта, что все показатели креатинина крови оставались в референсных пределах.

С увеличением длительности сахарного диабета у пациентов наблюдалось статистически значимое снижение СКФ (r=–0,652, р <0,001). Определена положительная связь с высоким уровнем достоверности между уровнем гликемии и СКФ (r=0,301, р=0,003) и отрицательная статистически значимая связь между уровнем холестерина и СКФ (r=–0,306, р=0,02).

С увеличением длительности заболевания отмечено достоверное снижение концентрации альбумина (р <0,05). Так, при длительности СД1 до 10 лет его уровень в среднем составил 4,4±0,2 г/дл, от 10 до 20 лет — 4,3±0,09 г/дл, максимальное снижение концентрации зарегистрировано при длительности СД1 более 20 лет — 4,04±0,1 г/дл. Выявлена положительная статистически значимая связь уровня альбумина со СКФ (r=0,264, р=0,04). Также, у пациентов с СД1 выявлена достоверная ­отрицательная связь концентрации альбумина с возрастом и длительностью СД1 (r=–0,261, р=0,04 и r=–0,343, р=0,009 соответственно).

Средний показатель концентрации РТН у больных СД1 статистически значимо выше, чем в группе контроля (р <0,05). При проведении корреляционного анализа между длительностью СД1 и значением РТН выявлена положительная связь (r=0,363, р=0,007). У больных с длительностью заболевания до 10 лет уровень РТН составил 37,34±4,8 пг/дл, от 11 до 20 лет — 51,55±3,1 пг/дл, при продолжительности заболевания более 20 лет отмечен подъём концентрации РТН до 56,89±1,9 пг/дл. Также была установлена положительная связь, с достаточной статистической достоверностью (r=0,277, р=0,04) между уровнем РТН и гликемией у больных СД1.

Очевидно, что абсолютный дефицит секреции инсулина приводит к гиперсекреции РТН, связанной со снижением уровня Са в сыворотке крови, вызывает вторичный гиперпаратиреоз и способствует декальцинации костей, что согласуется с данными ряда других исследований [13, 14].

Как показали данные проведённого исследования, среди обследованных пациентов с СД1 отмечено снижение содержания витамина D3 сыворотки крови ниже референсных значений (в среднем по группе 24,09±1,4 нг/мл), что достоверно отличалось от контрольных значений (30,41±1,7 нг/мл,
р <0,005). С увеличением длительности ­заболевания отмечено достоверное снижение концентрации витамина D3, выявлена обратная корреляция (r=–0,387, р=0,002). Со снижением уровня витамина D3 происходит достоверное снижение концентрации iСа и Mg, о чём свидетельствует прямая корреляция (r=0,507, р <0,001) с уровнем iСа (r=0,516, р=0,002) и концентрацией Mg.

Уровень СТ у больных СД1 был статистически значимо выше значений контрольной группы (р <0,001). В группе больных СД1 у женщин содержание СТ было на 12,3% выше, чем у мужчин. С увеличением длительности заболевания зарегистрировано статистически значимое повышение концентрации СТ (r=0,638, р <0,001). Обнаружена чёткая взаимосвязь между степенью компенсации СД1 и уровнем СТ.

Среди обследованных пациентов с СД1 отмечен более низкий, однако достоверно не отличающийся уровень маркёра формирования кости ALP (118,3±4,1 МЕ/л) по сравнению с группой контроля (123,5±4,9 МЕ/л, р >0,05). У мужчин ALP был выше, чем у женщин. С возрастом зафиксирован рост показателя ALP. Также отмечено повышение активности ALP у пациентов, длительно страдающих сахарным диабетом. При длительности СД1 до 10 лет его уровень в среднем составил 110,8±7,2 МЕ/л, более 10 лет — 120,2±4,8 МЕ/л.

Зафиксирована значительная положительная корреляция между ALP и длительностью СД1 (r=0,200, p=0,04). В группе пациентов с СД1 была обнаружена ­отрицательная корреляция между ALP и уровнем альбумина в сыворотке крови (r=–0,335, p=0,01). Также наблюдалась положительная корреляция между ALP и активностью аланинаминотрансферазы (r=0,353, p=0,001).

Проведённый анализ свидетельствует о том, что при СД1 происходит снижение концентрации PINP (40,58±1,7 нг/мл), достоверное по сравнению с аналогичным показателем группы контроля (47,09±2,1 нг/мл, р <0,05), которое, однако, оставалось в пределах нормальных значений (референсные значения 15–75 нг/мл для женщин и 15–80 нг/мл для мужчин).

Была установлена положительная корреляция с достаточной статистической достоверностью (r=0,200, р=0,04) между двумя костными маркёрами у больных СД1: PINP и ALP. Также выявлена значительная положительная корреляция между уровнем PINP и СКФ (r=0,204, p=0,04) и положительная корреляция с уровнем витамина D3 (r=0,292, p=0,02).

Обнаружена значимая отрицательная статистически значимая корреляция между уровнем HbA1c в сыворотке крови и ­маркёром формирования кости PINP (r=–0,252, p=0,03). Кроме того, наблюдалась отрицательная корреляция PINP с длительностью СД1 (r=–0,210, p=0,03), а также с PTH (r=–0,328, p=0,01) и СТ (r=–0,291, p=0,04). Анализ в других группах не выявил достоверно значимых корреляционных связей.

Проведённый анализ с изучением значений биохимических показателей и костных маркёров со средними значениями в группах СД1 и контроля представлен в табл. 1.

Таблица 1. Средние значения биохимических показателей и маркёров метаболизма кости
у больных сахарным диабетом 1-го типа и в группе контроля

Средний показатель концентрации b-CTх в сыворотке крови у обследованных пациентов с СД1 (0,525±0,03 нг/мл) был достоверно выше по сравнению с группой контроля (0,424±0,02 нг/мл, р <0,01), но не выходил за границы нормативных значений.

Значимая положительная корреляция обнаружена между содержанием b-CTх и длительностью СД1 (r=0,273, p=0,007), индексом массы тела у пациентов с СД1 (r=0,219, p=0,03), уровнем PTH (r=0,278, p=0,04), общего билирубина (r=0,282, p=0,03), мочевины (r=0,244, p=0,04), ALP (r=0,213, p=0,03) и отрицательная корреляция со СКФ (r=–0,207, p=0,04) и содержанием альбумина (r=–0,330, p=0,01). Не обнаружено корреляции между костными маркёрами и другими метаболическими факторами (p >0,05). Корреляции между метаболическими факторами и костными маркёрами у больных СД1 и контрольной группы приведены в табл. 2.

Таблица 2. Корреляции между метаболическими факторами и костными маркёрами у больных
сахарным диабетом 1-го типа (СД1)

Примечание:*наличие достоверной корреляции; ALP — общая щелочная фосфатаза; PINP — аминотерминальный пропептид проколлагена I типа; b-CTх — С-терминальный телопептид.

В контрольной группе выявлена статистически значимая положительная связь уровня ALP с креатинином, активностью аланинаминотрансферазы и инсулином: r=0,327, р=0,003; r=0,268, р=0,01 и r=0,370, р=0,04 соответственно.

В контрольной группе зарегистрирована значительная корреляция между PINP и b-CTх (r=0,436, р=0,000), а также PINP и ALP (r=0,434, р=0,000). У представителей контрольной группы обнаружена положительная статистически значимая связь b-CTх с возрастом (r=0,232, р=0,03).

Что касается b-CTх, выявлена значительная отрицательная корреляция между ним и функциональным фактором почек СКФ (r=–0,310, р=0,005) и HbA1с (r=–0,401, р=0,03).

В группе контроля определена достоверная отрицательная связь между ним и iCa и уровнем Р (r=–0,303, р=0,03 и r=–0,338, р=0,03 соответственно). Также выявлена положительная статистически значимая связь b-CTх с CТ (r=0,350, р=0,02) и отрицательная связь b-CTх с витамином D3 (r=–0,265, р=0,05).

Один из основных компонентов прочности костной ткани и обоснованный предиктор остеопоротических переломов — снижение МПК, установленное при помощи двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии [7]. Средние значения Т-критерия, характеризующего МПК у пациентов с СД1, по сравнению с контрольной группой в области позвоночника и проксимального отдела бедра указаны в табл. 3.

Таблица 3. Показатели минеральной плотности кости осевого и аппендикулярного скелета у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) и представителей группы контроля

При анализе полученных результатов были определены следующие изменения Т-критерия в области позвоночника (LI–IV), проксимальном отделе и шейке ­бедренной кости. Наиболее высока вероятность ­развития остеопоротических переломов по результатам изменений Т-критерия у пациентов с СД1 в области LI–IV (65%, в контрольной группе 26%, р <0,001) и шейки бедренной кости (41%, в контрольной группе 22%). В то же время выявлен меньший риск развития перелома по результатам снижения МПК в области проксимального отдела бедренной кости (36%, в контрольной группе 20%).

Корреляционный анализ между длительностью СД1 и наличием изменений Т-критерия позвоночника показал существование отрицательной, статистически значимой корреляционной зависимости (r=–0,239, р=0,03). Подобные результаты получены и при проведении корреляционного анализа между длительностью СД1 и снижением Т-критерия МПК в области проксимального отдела и шейки бедренной кости (r=–0,477, р=0,000 и r=–0,367, р=0,007).

Также выявлена отрицательная корреляционная зависимость средней силы с высокой достоверностью между T-критерием (LI–IV) и уровнем b-CTx (r=–0,431, р=0,000) и положительная корреляционная связь средней силы между Т-критерием в шейке и проксимальном отделе бедренной кости со СКФ (r=0,462, р=0,001 и r=0,537, р=0,000 соответственно).

Выводы

1 У пациентов с сахарным диабетом потеря костной массы увеличивается с длительностью и декомпенсацией заболевания, однако гипергликемия играет более заметную роль.

2. Маркёр костной резорбции С-терминальный телопептид обладает высокой информативностью в диагностике диабетической остеопатии и может служить предиктором переломов независимо от минеральной плотности кости. Также может быть полезным определение ­содержания электролитов, изменение концентрации которых может быть связано с изменением костного метаболизма у больных сахарным диабетом.

3. Оценка минеральной плотности костной ткани и других факторов риска как часть диагностической процедуры может помочь в разработке алгоритмов своевременного выявления и лечения данной категории пациентов.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

S S Safarova

Author for correspondence.
Email: sainsafarova@gmail.com
Baku, Azerbaijan

References

Supplementary files