Pathogenetic justification for the therapy of idiopathic thrombocytopenic purpura (primary immune thrombocytopenia) in adults

Full Text

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), или первичная иммунная тромбоцитопения, — приобретённое аутоиммунное заболевание, встречающееся у детей и взрослых и характеризующееся изолированным снижением числа тромбоцитов в периферической крови ниже 100×109/л в отсутствие других причин или заболеваний, способных вызвать тромбоцитопению [1–6].

Согласно современным представлениям о патогенезе заболевания известно, что в основе его развития лежит повышенная деструкция тромбоцитов макрофагальными клетками вследствие синтеза аутоантител к структурам мембраны тромбоцитов и мегакариоцитов (МКЦ) и неадекватный мегакариоцитопоэз в костном мозге [7–11].

У пациентов с ИТП тромбоциты связаны с антителами, представленными иммуноглобулинами класса G, которые распознают гликопротеины GpIIb/IIIa и GpIb/IX, расположенные на мембранах тромбоцитов и МКЦ, что приводит к нарушению созревания и отшнуровки тромбоцитов [12]. Реже выявляют антитела множественной специфичности, направленные против других антигенов поверхности тромбоцитов [13, 14].

В течение многих лет синтез В-лимфоцитами и плазматическими клетками анти-GpIIb/IIIa-антител, считали единственным патофизиологическим механизмом развития ИТП. Однако в последние годы показано, что значимую роль в патогенезе ИТП играет и патология Т-клеточного звена иммунитета. Для выработки антител против нормальных антигенов тромбоцитов В-лимфоцитам необходимо присутствие специфичных CD4+ Т-клеток [Т-хелперы (Th) и регуляторные Т-клетки (Tregs)] [9, 10]. Основная функция последних заключается в профилактике аутоиммунных заболеваний.

Подавление иммунного ответа обеспечено механизмом, основанным на трёхстороннем взаимодействии между Tregs, Th и антиген-представляющими клетками. Кроме того, известна способность Tregs к самостоятельному подавлению В-клеток [11]. Это обеспечивает способность Tregs предотвращать развитие аутоиммунных заболеваний, к числу которых относится и первичная ИТП. Кроме того, у больных ИТП отмечают увеличение количества CD8+ Т-лимфоцитов, обладающих цитотоксическим действием на тромбоциты и МКЦ, и CD3+ Т-лимфоцитов, участвующих в клеточно-опосредованной ­цитотоксичности посредством секреции определённых ­цитокинов, индуцирующих апоптоз МКЦ.

Основное проявление заболевания — геморрагический синдром (ГС) различной степени выраженности: от отсутствия симптомов кровоточивости или минимальных проявлений на коже и слизистых оболочках до тяжёлых, угрожающих жизни кровотечений. Маточные, желудочно-кишечные кровотечения и гематурия встречаются редко, так же как и субарахноидальные кровоизлияния, частота которых не превышает 0,5%. Наиболее часто они развиваются у больных, резистентных к терапии, а также у пожилых пациентов, имеющих сопутствующие заболевания [7, 15, 16]. Ежегодный риск крово­течений с летальным исходом у пациентов с ИТП составляет около 1,6–3,9% [17].

Проявления ГС зависят от уровня тромбоцитопении. Известно, что при количестве тромбоцитов выше 30–50×109/л спонтанный ГС возникает редко, в то время как длительное снижение числа тромбоцитов менее 30×109/л — фактор риска развития клинически значимых кровотечений [4, 7, 16].

Пациенты с ИТП представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу. Многие из них даже при очень низком количестве тромбоцитов не имеют проявлений, связанных с тромбоцитопенией, в то время как у других могут развиваться кровотечения различной степени тяжести с момента дебюта заболевания. Так, F. Rodeghiero и ­соавт. опубликовали результаты наблюдения за больными ИТП в обычной клинической практике за период более 12 мес. Оказалось, что 40% из них, несмотря на низкие показатели тромбоцитов, вообще не имели крово­течений и не нуждались в лечении [18].

Тяжёлая форма ИТП, резистентная к традиционным методам терапии, развивается у 8–10% больных [19]. Эта группа пациентов отличается более высокими показателями смертности в течение 5 лет (47,8%) и риском развития значимых кровотечений при 2-летнем наблюдении (76%) [17].

Литературные данные о заболеваемости и распространённости первичной ИТП достаточно ограничены. Заболеваемость колеблется от 1,6 до 3,9 новых случаев на 100 тыс. населения в год. Показатели распространённости значительно варьируют в различных публикациях (от 4,5 до 20 на 100 тыс. населения) [16, 20]. Сведений по эпидемиологическим и демографическим характеристикам, а также особенностям течения заболевания, эффективности и ­безопасности различных вариантов терапии в Российской Федерации недостаточно.

В связи с этим необходимо отметить, что в последние годы на пути решения этой социально значимой проблемы прослеживаются определённые достижения совместной работы отечественных гематологов. Подтверждением этого служат публикации результатов промежуточного анализа данных Российского регистра больных первичной ИТП [16, 21], а также их представление на конгрессе Европейского общества гематологов в 2017 г. Получаемая с помощью регистра информация содержит данные не только о заболеваемости и распространённости ИТП, но и о методах терапии, используемых в различных регионах страны. Учитывая необходимость длительного и дорогостоящего лечения некоторых пациентов с ИТП, данные, предоставляемые регистром, могут в дальнейшем способствовать проведению обоснованного фармакоэкономического анализа различных лечебных программ и оптимизировать расходы бюджета здравоохранения.

Больные ИТП представляют собой неоднородную группу не только по клиническим проявлениям, но и по возможному ответу на лечение. Цель терапии — предупреждение риска развития геморрагических осложнений путём повышения количества тромбоцитов до безопасного уровня, что обеспечивает нормальное существование пациента и не снижает качество его жизни. В большинстве руководств рекомендуют начинать лечение при снижении числа тромбоцитов до 30×109/л и менее в связи с увеличением риска развития кровотечений, прежде всего внутричерепных [2, 20].

В связи с тем, что у части больных заболевание протекает с незначительными проявлениями ГС, существует тенденция к использованию минимально токсичных методов лечения, что особенно важно при длительной терапии пациентов с рефрактерным или рецидивирующим течением заболевания. Кроме того, у ряда больных нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, могут быть более значимыми, чем проблемы, связанные с самим заболеванием [22].

Таким образом, определение лечебной тактики и выбор метода терапии при ИТП базируются на индивидуальном подходе, обусловленном не только количеством тромбоцитов, но и выраженностью ГС, коморбидностью, образом жизни больного, осложнениями от ранее проводимого лечения, планируемыми инвазивными вмешательствами и др. [2–4, 6].

Группой международных и российских экспертов в области ИТП на основании существующих данных литературы и клинических исследований разработаны рекомендации по лечению [2, 4–6].

На протяжении последних десятилетий выбор препаратов для первой линии остаётся неизменным и включает глюкокортикоиды (ГК), внутривенный иммуноглобулин и антирезусный иммуноглобулин (анти-D) в странах, где последний зарегистрирован для применения.

ГК служат дешёвым и быстрым методом лечения ИТП. На фоне терапии преднизолоном в стандартной дозе 1 мг/кг количество тромбоцитов увеличивается в течение 1–2 дней у 75% больных, но в большинстве случаев ответ на терапию нестойкий. Рецидив после прекращения лечения возникает довольно часто, а вероятность его развития невозможно предсказать. Данные о частоте ремиссий в опубликованной литературе варьируют. Так, по результатам A. Cuker и соавт., около 40–60% пациентов поддерживают ответ в течение 6 мес, 20–30% — в течение 1–2 лет [23]. Известно, что НЯ ГК являются распространёнными и предсказуемыми, что в большинстве случаев ограничивает их длительное применение [2, 4, 6, 13].

Терапия внутривенным иммуноглобулином рекомендована больным, резистентным к ГК, или при наличии противопоказаний к лечению ГК, в случае угрозы развития тяжёлых кровотечений. Увеличения количества тромбоцитов >50×109/л достигают приблизительно у 80% больных уже после первого дня терапии внутривенным иммуноглобулином. Как правило, оно достигает максимального значения в конце первой недели после завершения лечения [24]. ­Однако такой эффект носит временный характер и сохраняется не более 3–4 нед, после чего число тромбоцитов может снизиться до первоначального уровня [3]. Основными показаниями для применения внутривенного иммуноглобулина при ИТП считают ургентные ситуации, при которых необходимо быстрое повышение количества тромбоцитов, например при массивных кровотечениях или подготовке к неотложным хирургическим вмешательствам [2, 4, 6].

В случае непрерывно рецидивирующего течения ИТП, требующего ­постоянной ­терапии для поддержания безопасного уровня тромбоцитов, показано проведение второй линии терапии. Варианты лечения могут быть разделены на две группы: назначаемые однократно или одним курсом с ожидаемым развитием длительной ремиссии [спленэктомия (СЭ), ритуксимаб] и требующие продолжительного или хронического введения [повторное назначение ГК, агонисты рецептора тромбопоэтина (аТПО-р), иммунодепрессанты] [1, 2, 4].

СЭ используют при ИТП на протяжении последних 100 лет, она рекомендована при потере ответа на инициальную терапию [2, 4–6, 25].

Частота ответа на СЭ в различных исследованиях составляет около 80%. К. Kojouri и соавт. было показано, что устойчивое повышение числа тромбоцитов до 150×109/л отмечают у 66% пациентов на протяжении 5 лет после СЭ при средней продолжительности периода наблюдения 28 мес [26]. Приблизительно 14% больных не отвечают на СЭ, у 20% ответивших в дальнейшем развивается рецидив [27]. По данным Y. Najean и соавт., большинство рецидивов ИТП после СЭ, происходит в течение первых 2 лет после операции [28]. Часть больных, не достигших ремиссии в ближайшее после СЭ время, в дальнейшем демонстрируют достижение частичного ответа с уровнем тромбоцитов выше, чем до проведения оперативного вмешательства [29].

Частота развития осложнений от проведения СЭ колеблется в широких пределах и зависит от целого ряда факторов [22, 25, 26, 30]. СЭ ассоциирована с такими послеоперационными осложнениями, как крово­течения и тромбоз, а также высоким риском развития тяжёлых бактериальных инфекций с необходимостью проведения профилактической вакцинации и ревакцинации, что создаёт дополнительные неудобства и снижает качество жизни пациента [18].

Нередко в качестве терапии второй линии предпринимают попытку повторного назначения ГК. В этой связи интересными представляются данные, опубликованные группой турецких исследователей, касающиеся обзора результатов лечения пациентов с ИТП при неудаче терапии первой линии. В рамках исследования был проведён сравнительный анализ ответа на терапию при повторном назначения ГК и проведении СЭ в качестве опций второй линии. Полного ответа удалось достичь у 44% больных, получивших ГК, и у 68%, ­подвергшихся СЭ. Кривые Каплана–Мейе­ра продемонстрировали, что продолжительность ответа, полученного после проведения СЭ, была значительно выше в сравнении с повторным применением ГК. Длительная безрецидивная выживаемость у пациентов при использовании ГК и проведении СЭ составила 13 и 58% соответственно. Таким образом, СЭ оказалась наиболее эффективной у больных, не отвечающих на ГК в первой линии терапии [31].

Если повторное назначение ГК или проведение СЭ оказываются неэффективными, а также в случае наличия противопоказаний к проведению хирургического вмешательства или отказа пациента от операции возможно применение иммуносупрессивной терапии, включая моноклональное ­анти-CD20 антитело ритуксимаб [2, 7].

Согласно национальным клиническим рекомендациям, в настоящее время отсутствует регистрация ритуксимаба в качестве препарата, разрешённого для лечения больных ИТП [6]. Однако его использование возможно по решению врачебной комиссии при наличии жизненных показаний и согласия пациента. Необходимо отметить, что несмотря на широкое использование в клинической практике, эффективность и безопасность ритуксимаба при ИТП нуждается в подтверждении данными хорошо спланированных многоцентровых рандомизированных клинических исследований. Учитывая продолжающееся изучение применения препарата у больных ИТП, литературные сведения по результатам лечения остаются противоречивыми [32, 33].

Достижение ответа на терапию у части больных возможно при применении других иммуносупрессивных препаратов (таких, как азатиоприн, даназол, дапсон, циклоспорин А, циклофосфамид). Однако их эффективность при ИТП в среднем не превышает 30–35% [2–4, 6]. Кроме того, ответ на терапию, как правило, неустойчивый, а лечение сопровождается развитием значительного количества НЯ, что ограничивает использование указанных препаратов, особенно при хронической форме заболевания [3].

Таким образом, методы лекарственной терапии ИТП во второй и более линиях не позволяют добиваться безрецидивного течения заболевания у большинства пациентов. Кроме того, неприемлемые НЯ, связанные с лечением, и высокая стоимость некоторых препаратов затрудняют их длительное применение [2].

По-прежнему актуальны вопросы поиска критериев выбора и обоснованности применения определённого метода терапии при неэффективности предшествующего лечения у конкретного пациента. Это предполагает разработку алгоритма терапии на отдельных этапах, в основе которого должен быть заложен принцип научно обоснованного выбора.

Действие препаратов первой линии терапии направлено на уменьшение разрушения тромбоцитов и восстановление нормального иммунного ответа посредством уменьшения взаимодействия антигена тромбоцитов с антиген-представляющими клетками. Кроме того, препараты действуют на В-клетки и плазматические клетки, уменьшая таким образом синтез аутоантител и нормализуя нарушенные функции Tregs.

Методы терапии второй линии также приводят к нормализации иммунного ответа посредством увеличения количества Tregs. В случае развития рефрактерного течения ИТП для обеспечения восстановления физиологического количества тромбоцитов у части пациентов требуется объединение нескольких терапевтических подходов [15].

Таким образом, с учётом клинической вариабельности больных ИТП, а также участия нескольких механизмов в развитии заболевания только комплексный подход к изучению особенностей течения заболевания и возможного ответа на проводимую терапию может помочь улучшить понимание особенностей ИТП и предоставить теоретическую основу для дальнейшего ­изучения эффективности различных методов лечения. Всё более актуальным становится поиск возможной связи особенностей иммунного ответа и развития рефрактерных или рецидивирующих форм ИТП, представляющих наибольшие сложности при выборе метода терапии.

В последние годы для лечения указанной категории пациентов успешно применяют аТПО-р, действие которых основано на механизме стимуляции мегакариоцитопоэза посредством воздействия на рецепторы тромбопоэтина [2, 7, 8, 16, 34]. Препараты непосредственно взаимодействуют с МКЦ, стимулируя выработку тромбоцитов, а также оказывают косвенное иммуномодулирующее действие на Tregs.

Разнообразие и многочисленность рецепторов клеток мегакариоцитарного ряда предполагают наличие широкого спектра регуляторов мегакариоцито- и тромбоцитопоэза.
Тромбопоэтин, или c-mpl-лиганд (мегакариоцитарный фактор роста и дифференцировки), является основным цитокином, обладающим специфичным действием в отношении мегакариоцитарной линии, начиная с ранних предшественников мегакариоцитопоэза [35]. Ключевой механизм созревания МКЦ и продукции тромбоцитов — взаимодействие тромбопоэтина с рецептором mpl. В рецепторе выделяют цитоплазматический, трансмембранный и внеклеточный домены.

Отсутствие компенсаторного увеличения уровня тромбопоэтина в ответ на выраженную иммуноопосредованную тромбоцитопению — один из принципиальных патофизиологических механизмов развития ИТП [8, 13, 34, 35].

Понимание роли нарушенной продукции тромбоцитов в патогенезе ИТП стало поводом для разработки биотехнологических препаратов, способных стимулировать рецептор тромбопоэтина и усиливать образование тромбоцитов. В результате появились аТПО-р, способные имитировать эффект эндогенного тромбопоэтина [36].

В течение последних 10–15 лет проводились многочисленные рандомизированные клинические исследования по оценке эффективности и безопасности применения аТПО-р при ИТП, изучению длительности лечения и способности поддерживать уровень тромбоцитов в случае неэффективности предшествующей терапии. Результаты проведённых исследований явились значимыми для регистрации двух аТПО-р (ромиплостима и элтромбопага) во многих странах мира, включая Россию.

Оба препарата являются аТПО-р и различаются по региону взаимодействия с рецептором: ромиплостим связывается с вне­клеточным доменом, элтромбопаг — с трансмембранной частью рецептора. Кроме того, есть различия и по способу их применения: элтромбопаг назначают внутрь, ромиплостим — в виде подкожных инъекций.

Достижение тромбоцитарного ответа отмечают у 79–88% больных при применении ромиплостима и у 79% пациентов, получающих элтромбопаг. Препараты эффективны вне зависимости от исходного уровня тромбоцитов, предшествовавшей терапии и статуса СЭ, что было показано как для ромиплостима [4, 37], так и для элтромбопага [38].

Применение аТПО-р способствовало снижению частоты серьёзных кровотечений и уменьшению потребности в неотложных мероприятиях. Другой отличительной чертой стали приемлемый профиль безопасности и отсутствие нарастания количества НЯ по мере увеличения длительности терапии. Кроме того, на фоне терапии аТПО-р некоторым пациентам удавалось прекратить другое лечение ИТП (например, длительную терапию ГК) [39].

Несомненный практический интерес представляют результаты сравнительных исследований эффективности аТПО-р с другими вариантами терапии ИТП. Так, в частности, в исследовании J. Wasser и ­соавт. была продемонстрирована бóльшая эффективность ромиплостима по сравнению с ритуксимабом у неспленэктомированных больных с хронической ИТП во второй линии терапии [40].

Цель любого нового лечебного подхода у пациентов с ИТП — безопасность терапии и устойчивость тромбоцитарного ответа при длительном применении. Именно на изучение долгосрочной эффективности и безопасности длительной непрерывной терапии направлены в последние годы исследования аТПО-р, включая вероятность развития таких НЯ, как отложение ретикулиновых и коллагеновых волокон в костном мозге [41, 42] и тромботические осложне-
ния [38, 39, 43].

Также значительный интерес представляют опубликованные в последние годы сообщения о возможности длительного поддержания стойкого тромбоцитарного ответа (ремиссии) у части больных резистентной ИТП после прекращения лечения с использованием аТПО-р. Известно, что после прекращения терапии аТПО-р число тромбоцитов обычно снижается до исходного значения через 2–3 нед. Однако в некоторых случаях количество тромбоцитов может сохраняться на достаточном для поддержания гемостаза уровне после прекращения терапии в отсутствие другого лечения ИТП [44, 45].

В последние годы тенденция направления клинических исследований по изучению эффективности аТПО-р ориентирована также и в сторону рассмотрения возможностей более раннего назначения препаратов. Так, в исследовании А. Newland и соавт. (2016) впервые была проведена оценка частоты достижения ремиссий при проведении терапии ромиплостимом у пациентов на ранних стадиях ИТП (≤6 мес от установления диагноза). Тромбоцитарный ответ был получен у 93% пациентов. Развитие ремиссии было отмечено у 32% больных, получавших ромиплостим в течение ≤12 мес. Исходя из этого, досрочная отмена ромиплостима может быть возможна для пациентов, страдающих не только хронической ИТП, как это было продемонстрировано в предыдущих исследованиях, но и персистирующей стадией заболевания. Кроме того, было показано, что с развитием ремиссии ассоциировалось более высокое количество тромбоцитов в течение первых 2 мес терапии, в то время как у пациентов, не достигших ремиссии, отмечалось меньшее значение показателя в данный период [46].

Несмотря на то обстоятельство, что участие иммунной системы в становлении ИТП известно давно, не менее важные открытия продолжают происходить и в наши дни.

Агонисты рецептора тромбопоэтина, показавшие в ходе проведённых исследований эффективность и безопасность и стремительно вошедшие в обычную клиническую практику, безусловно, стали открытием последнего десятилетия.

Вместе с тем, остаётся много нерешённых вопросов как в выборе метода терапии ИТП, так и в изучении клинической и биологической гетерогенности пациентов. При анализе зарубежных и отечественных публикаций прослеживается гетерогенная картина по результатам терапии ИТП и в целом, и по данным использования
аТПО-р в частности [47–49]. Малоизученными остаются такие противоположные группы больных ИТП, как рефрактерные к терапии и сохраняющие длительный устойчивый ответ после отмены лечения.

Всё более актуальной становится необходимость проведения дополнительных исследований с целью определения маркёров прогноза тяжести течения заболевания и ответа на терапию с последующим выделением различных групп больных ИТП.

About the authors

I I Zotova

Russian Scientific Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the Federal Medical-Biological Agency

Author for correspondence.
Email: hemzot@mail.ru
Saint Petersburg, Russia

S V Gritsaev

Russian Scientific Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the Federal Medical-Biological Agency

Email: hemzot@mail.ru
Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files