Extended algorithm for examination of a patient with neurotrophic keratopathy: case report

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Нейротрофическая кератопатия (НТК) — дегенеративное заболевание, обусловленное нарушением иннервации роговицы тройничным нервом, характеризующееся снижением чувствительности и трофическими расстройствами [1].

Этиология развития НТК включает глазные и экстраокулярные факторы, которые могут вызывать повреждение тройничного нерва на различных уровнях — от ядра до нервных окончаний. Наиболее распространёнными причинами являются герпетический кератит, сахарный диабет, химические или хирургические повреждения роговицы, а также нейрохирургические процедуры [2]. Во многих случаях устранение этиологического фактора затруднено.

В свою очередь, выбор тактики ведения пациентов с данной патологией варьирует в зависимости от стадии заболевания [3].

Классическая картина роговичного синдрома в условиях выраженного или полного отсутствия чувствительности, как правило, нехарактерна. Пациенты чаще предъявляют следующие жалобы:

• чувство инородного тела в глазу;
• ухудшение зрения;
• покраснение глаза [3].

Это делает диагностику НТК сложной задачей, поскольку пациенты могут обращаться за медицинской помощью через месяцы или годы после начала заболевания [4].

Характерным является уменьшение частоты мигательных движений. В частности, младенцы и маленькие дети с нарушенной чувствительностью роговицы могут моргать только в ответ на имитирующие угрозу жесты, а также наносить себе травмы роговицы [5].

На начальных стадиях заболевания симптомы сходны с классическими проявлениями кератоконъюнктивального ксероза, включающими нарушение стабильности слёзной плёнки, уменьшение высоты слёзных менисков, развитие кератопатии и патологической эпителизации [3]. В случае более тяжёлого течения наблюдают образование дефектов роговицы, которые вследствие гипестезии могут не вызывать у пациента выраженного дискомфорта. Однако отсутствие или снижение чувствительности может быть ограничено только участком деэпителизации и/или изъязвления. В таком случае могут возникать проявления нейропатической боли [6].

В статье представлен клинический случай НТК, демонстрирующий возможности применения расширенного алгоритма обследования при выборе тактики лечения и мониторинге состояния глазной поверхности.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

О пациенте

Пациентка Ц., 69 лет, поступила в стационар с персистирующей в течение 4 мес. эрозией роговицы правого глаза. Пациентка получала терапию в виде инстилляций лубрикантов, репарантов и антибиотиков. Кроме того, применение бандажной мягкой контактной линзы не привело к значимому клиническому эффекту. Пациентка предъявляла жалобы на снижение зрение, чувство инородного тела правого глаза.

Анамнез заболевания. Из анамнеза известно, что возникновению НТК предшествовал перенесённый герпетический кератит 2 года назад. В течение двух лет после перенесённого заболевания каждые полгода у пациентки выявляли появление дефектов роговицы, которые, вотличие от настоящего эпизода, эпителизировались на фоне проводимой терапии.

Результаты обследования

Максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) правого глаза — 0,08. При проведении биомикроскопии переднего отрезка визуализировали умеренную смешанную инъекцию глазного яблока. В оптической области роговицы определяли дефект бобовидной формы эпителия площадью 7,6%. Кроме того, отмечали перифокальный отёк, а также отёчность всей стромы (рис. 1, а).

 

Рис. 1. Результаты обследования пациентки Ц. при поступлении: а — фотография переднего отрезка глазного яблока в кобальтовом свете с применением флуоресцеина, b — в жёлтом свете с применением лиссаминового зелёного; c — оптическая когерентная томография роговицы в области эпителиального дефекта; d — конфокальная биомикроскопия роговицы на уровне суббазального нервного сплетения.

Fig. 1. Examination results of the female patient Z. at admission: a, an anterior segment photograph with cobalt blue lighting following fluorescein instillation; b, with yellow lighting following lissamine green instillation; c, corneal optical coherence tomography of the epithelial defect; d, confocal microscopy of the sub-basal corneal nerve plexus.

 

При проведении оценки чувствительности анестезия по 9 точкам. Окрашивание конъюнктивы лиссаминовым зелёным соответствовало мелкоточечному прокрашиванию (см. рис. 1, b).

По данным оптической когерентной томографии (ОКТ) роговицы выявлен эпителиальный дефект, минимальная толщина роговицы 609 мкм, строма гиперрефлективно неоднородна, что соответствует отёку (см. рис. 1, c).

Выполнена конфокальная биомикроскопия роговицы (см. рис. 1, d), результаты которой продемонстрировали истончение суббазального нервного сплетения. Плотность нервных волокон — 4 волокна/мм², плотность ветвей нервных волокон — 3 ветви/мм², длина нервного волокна — 662 мм/мм². Кроме того, количество дендритных клеток оценили как «+++», количество гиперрефлективных межклеточных микровключений — «+++», а количество гранулоподобных структур суббазальных нервных волокон — «++».

Лечение

В связи с неэффективностью терапии пациентке выполнили сублимбальное перемещение орбитальной клетчатки. В послеоперационном периоде пациентка в течение двух недель инстиллировала глазные капли левофлоксацин 0,5%, а также продолжила использовать препарат искусственной слезы без консерванта на основе гиалуроновой кислоты 0,4%.

Динамика и исходы

Полная эпителизация дефекта роговицы достигнута через 3 нед. после оперативного вмешательства. Пациентка находилась под наблюдением в течение 12 мес.; за этот период рецидивов деэпителизации не отмечено.

Пациентку при каждом контрольном посещении осматривали с использованием расширенного диагностического алгоритма.

При проведении последнего обследования получены следующие данные. Среди жалоб сохранялось только снижение остроты зрения. По данным визометрии МКОЗ составила 0,2.

При проведении биомикроскопии переднего отрезка правого глаза с применением флюоресцеина (рис. 2, а) отмечена нестабильность слёзной плёнки, однако дефекты, окрашиваемые витальным красителем, отсутствуют. При использовании лиссаминового зелёного окрашивание конъюнктивы также не выявлено (см. рис. 2, b).

 

Рис. 2. Результаты обследования пациентки Ц. через 12 мес. после операции: а — фотография переднего отрезка глазного яблока в кобальтовом свете с применением флуоресцеина; b — в жёлтом свете с применением лиссаминового зелёного; c — оптическая когерентная томография роговицы в области эпителиального дефекта; d — конфокальная биомикроскопия роговицы на уровне суббазального нервного сплетения.

Fig. 2. Examination results of the female patient Z. at postoperative month 12: a, an anterior segment photograph with cobalt blue lighting following fluorescein instillation; b, with yellow lighting following lissamine green instillation; c, corneal optical coherence tomography of the epithelial defect; d, confocal microscopy of the sub-basal corneal nerve plexus.

 

При оценке чувствительности роговицы по 9 точкам выявлена гипестезия в верхних трёх точках, в остальных зонах сохранялась анестезия.

По данным ОКТ роговицы отмечена полная эпителизация роговицы, при этом её минимальная толщина составила 580 мкм, что обусловлено уменьшением отёка стромы, однако эпителий был утолщённым (см. рис. 2, c).

Выполнена конфокальная биомикроскопия роговицы (см. рис. 2, d), по результатам которой выявлено истончение суббазального нервного сплетения. Плотность нервных волокон составила 6 волокон/мм², плотность ветвей нервных волокон — 4 ветви/мм², длина нервного волокна — 2099 мм/мм². Кроме того, количество дендритных клеток соответствовало «+», количество гиперрефлективных межклеточных микровключений — «–», а количество гранулоподобных структур суббазальных нервных волокон — «+».

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленный клинический случай демонстрирует необходимость комплексной оценки состояния глазной поверхности, что обусловливает актуальность применения диагностического алгоритма, используемого для обследования пациентов с НТК, определения тактики лечения и отслеживания динамики заболевания.

Биомикроскопию переднего отрезка глазного яблока применяют не только для верификации диагноза, но и для оценки динамики патологического процесса на фоне лечения. В частости, предложено несколько классификаций изменений при НТК, однако общепринятой остаётся классификация I. Mackie и соавт. с дополнениями H.S. Dua и соавт. [7].

• Стадия I характеризуется слабовыраженными изменениями роговицы, такими как точечная кератопатия, отёчность эпителия и стромы, может наблюдаться гиперплазия эпителия и его неровность. При окрашивании флюоресцеином возможно точечное прокрашивание. Кроме того, отмечают повышение вязкости слезы и уменьшение времени разрыва слёзной плёнки. В случаях длительного течения при отсутствии лечения может развиться поверхностная васкуляризация (рис. 3, а).
• Стадия II характеризуется рецидивирующим или постоянным эпителиальным дефектом, обычно расположенным парацентрально. Эпителиальный дефект часто ограничен гладкими, скрученными и рыхлыми краями отёчного эпителия. Возможно наблюдать отёк стромы, складки десцеметовой мембраны, а иногда и воспалительный процесс в передней камере глаза (см. рис. 3, b).
• Стадия III характеризуется возникновением язв роговицы. Лизис стромы может как персистировать, так и прогрессировать вплоть до перфорации (см. рис. 3, c)

 

Рис. 3. Фотографии переднего отрезка глазного яблока в жёлтом свете пациентов с нейротрофической кератопатией: а — стадия I; b — стадия II; c — стадия III.

Fig. 3. Yellow lighting photographs of the anterior segment of patients with neurotrophic keratopathy: a, stage I; b, stage II; c, stage III.

 

Снижение МКОЗ при НТК развивается вследствие различных причин, начиная от нарушений слёзной плёнки до язвенных дефектов и даже перфораций. Степень выраженности зачастую коррелирует со стадией заболевания, однако не всегда, поскольку в процессе регенерации язв роговицы формируется рубцовая ткань, способная снижать МКОЗ. Характерным признаком НТК является снижение или отсутствие чувствительности роговицы.

В международной практике для оценки чувствительности роговицы используют эстезиометры по типу CochetBonnet, которые содержат специальный держатель нейлоновой нити, обеспечивающий дозированное механическое воздействие на роговицу за счёт изменения длины нити [8]. Однако в отсутствие официальной регистрации в Российской Федерации, а также с учётом высокой стоимости, оправдано применение традиционного ориентировочного метода определения чувствительности с помощью марлевого волокна.

По нашему мнению, для пациентов с нарушениями иннервации роговицы целесообразно определять чувствительность по 9 точкам. Участки анестезии оценивают как 1 балл, участки гипестезии — 0,5 балла. Полученные значения суммируют. Итоговое значение обратно пропорционально чувствительности (рис. 4).

 

Рис. 4. Определение чувствительности роговицы: а — методика; b — схема отображения результатов.

Fig. 4. Corneal sensitivity test: a, technique; b, result scheme.

 

При диагностике НТК важную роль также играет окрашивание роговицы, позволяющее оценивать состояние её эпителия. В офтальмологической практике получили распространение три основных витальных красителя:

• флюоресцеин, применяемый для оценки дефектов эпителия роговицы;
• лиссаминовый зелёный, позволяющий визуализировать нежизнеспособные клетки;
• бенгальский розовый, который также окрашивает повреждённую ткань, однако ввиду высокой токсичности его применяют редко [9].

Наибольшее значение в диагностике НТК имеют флюоресцеин и лиссаминовый зелёный. Так, флюоресценин используют для оценки дефектов эпителия и стромы роговицы. При стадии I возможно определять точечную кератопатию (рис. 5, c). В свою очередь, при стадии II (см. рис. 5, b) и III (см. рис. 5, a), когда происходят деэпителизация и лизис стромы соответственно, флюоресцеин позволяет достоверно оценить площадь дефекта.

 

Рис. 5. Положительная динамика при окрашивании флуоресцеиновым витальным красителем после сублимбального перемещения орбитальной клетчатки: а — III стадия; b — II стадия; c — I стадия.

Fig. 5. Positive changes demonstrated by fluorescein staining after sub-limbal orbital fat transposition: a, stage III; b, stage II; c, stage I.

 

Кроме того, при стадии I возможно проведение пробы Норна с целью определения времени разрыва слёзной плёнки. При стадии II–III исследование малоинформативно в связи с обширными зонами прокрашивания.

Следует отметить, что избытки флюоресцеина могут накапливаться в углублениях и неровностях глазной поверхности, что приводит к завышению видимой площади деэпителизации. В связи с этим мы рекомендуем удалить их с помощью инстилляций антисептика.

В сочетании с окрашиванием эрозий и язв роговицы мы рекомендуем фотофиксацию для отслеживания динамики на фоне лечения.

В своей практике мы используем специально разработанную программу (Defcor, свидетельство о регистрации программы № 2026661220), позволяющую рассчитать площадь дефекта по отношению к площади поверхности роговицы (рис. 6). Таким образом, данная методика учитывает индивидуальный диаметр роговицы, а также даёт возможность более точно оценить изменения в относительных процентных значениях.

 

Рис. 6. Программное обеспечение для расчёта площади дефектов роговицы. Синим маркером отмечен лимб, красным — зона прокрашивания.

Fig. 6. Software for calculating the area of corneal defects. The limbus is indicated by blue, and the staining area is marked in red.

 

Лиссаминовый зелёный применяют для визуализации повреждённых и некротизированных клеток, наиболее часто его используют для оценки повреждения тканей конъюнктивы (рис. 7) [10]. Мы предлагаем применять для качественной оценки прокрашивания конъюнктивы аналог Оксфордской шкалы:

• 1 балл — мелкоточечное прокрашивание (см. рис. 7, а);
• 2 балла — мелкопятнистое прокрашивание (см. рис. 7, b);
• 3 балла — крупнопятнистое прокрашивание (см. рис. 7, c);
• 4 балла — сливное прокрашивание (см. рис. 7, d).

 

Рис. 7. Окрашивание бульбарной конъюнктивы лиссаминовым зелёным: а — мелкоточечное (отмечено синими стрелками); b — мелкопятнистое; c — крупнопятнистое; d — сливное.

Fig. 7. Bulbar conjunctiva staining with lissamine green: a, small dots (blue arrows); b, small stains; c, large stains; d, confluent staining.

 

Тест Ширмера — технически простой метод определения слезопродукции, имеющий вариации. В частности, тест Ширмера I выполняют без применения анестетика и его наиболее часто используют в клинических условиях. Отсутствие анестезии позволяет оценивать стимулированную слезопродукцию, возникающую вследствие раздражения глазной поверхности фильтровальной бумагой [11]. В свою очередь, тест Ширмера II проводят в условиях местной эпибульбарной анестезии, что даёт возможность определить базальную секрецию слезы [12].

Независимо от варианта исследования методика выполнения теста в целом схожа. Полоску Ширмера извлекают из упаковки и складывают в 5 мм от закруглённого внутреннего конца. Затем сложенный конец полоски осторожно помещают в нижний свод на пересечении средней и латеральной трети нижнего века каждого глаза (рис. 8), избегая соприкосновения с ресницами и роговицей. Оба глаза можно тестировать одновременно. Таймер запускают сразу после установки обеих полосок, после чего пациента просят держать глаза закрытыми. Исследование проводят 5 мин., определяют длину увлажнённого участка фильтровальной бумаги [12, 13].

 

Рис. 8. Методика проведения теста Ширмера.

Fig. 8. Schirmer test technique.

 

ОКТ целесообразно применять при возникновении дефектов роговицы. По нашему мнению, показательно измерение следующих параметров (рис. 9):

• минимальной толщины роговицы (мкм) определяют в зоне наибольшего истончения;
• максимальной толщины в перифокальной области (мкм) — определяют вне зоны дефекта с целью оценки динамики разрешения отёка;
• глубины дефекта (мкм) — показатель, требующий дополнительных построений. Для этого роговицу рассматривают как сферу, которая в любом срезе будет образовывать окружность. По контуру неизменённого эпителия достраивают окружность, из центра которой проводят линию до окружности в области максимального истончения. Далее измеряется длина этой линии от окружности до дна язвы.

 

Рис. 9. Оптическая когерентная томография роговицы. Минимальная толщина роговицы 333 мкм, толщина перифорифокальной области 764 мкм, глубина язвенного дефекта 432 мкм.

Fig. 9. Corneal optical coherence tomography. Minimum corneal thickness is 333 μm, perifocal thickness is 764 μm, and ulcer depth is 432 μm.

 

Проведение конфокальной биомикроскопии in vivo позволяет визуализировать суббазальное нервное сплетение и дать ему количественную оценку. Известно, что существует прямо пропорциональная зависимость между состоянием суббазального нервного сплетения и тяжестью нейротрофического процесса [14]. Для НТК характерно обеднение нервного рисунка вплоть до его полного отсутствия. Кроме того, косвенным признаком может выступать нарушенная морфология эпителия, а также его дефекты. Также часто наблюдают отёк стромы роговицы и гиперрефлективные клетки [15].

Конфокальная биомикроскопия позволяет отследить изменение активности воспалительного процесса. Ранее В.В. Потемкин и соавт. [16] предложили интерпретацию данных на основе визуальной оценки количества дендритных клеток (рис. 10, a), гиперрефлективных межклеточных микровключений (см. рис. 10, b). гранулоподобных структур суббазальных нервных волокон (см. рис. 10, c).

 

Рис. 10. Балльная оценка: а — количества дендритных клеток (Лангерганса); b — количества гиперрефлективных межклеточных микровключений; c — количества гранулоподобных структур суббазальных нервных волокон. Изображения заимствованы и адаптированы из [15]. © Потемкин В.В. и соавт., 2017. Распространяется на условиях лицензии СC-BY 4.0.

Fig. 10. Scores: a, the number of dendritic cells (Langerhans cells); b, the number of hyper-reflective intercellular microfoci; c, the number of granular sub-basal nerve fibers. Source borrowed from [15]. © Potemkin VV at al, 2017. Distributed under CC-BY 4.0 license.

 

Для объективной оценки нервных волокон применяют вспомогательные программы, в частности CCMetrics (проф. R.A. Malik, Катар) (рис. 11), которые позволяют дать оценку следующим показателям:

• плотность нервных волокон (волокна/мм²);
• плотность ветвей нервных волокон (ветви/мм²);
• длина нервного волокна (мм/мм²).

 

Рис. 11. Интерфейс CCMetrics. Конфокальная биомикроскопия пациента с нейротрофической кератопатией лёгкой степени. Красными линиями отмечены нервные стволы, зелёными точками — места отхождения ветвей, синими линиями — ветви нервных стволов.

Fig. 11. CCMetrics interface. Confocal microscopy of a patient with mild neurotrophic keratopathy. The red lines represent the nerve trunks, the green dots denote branching, and the blue lines indicate the nerve trunk branches.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный клинический случай длительно персистирующей постгерпетической нейротрофической эрозии роговицы демонстрирует эффективность и практическую значимость расширенного диагностического алгоритм с целью обследования, выбора тактики лечения и отслеживания динамики у пациентов с НТК.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. В.С. Прокопчук — определение концепции, работа с данными, написание черновика и редактирование текста рукописи; В.В. Потемкин — определение концепции, визуализация, пересмотр и редактирование текста рукописи; С.Ю. Астахов — пересмотр и редактирование текста рукописи; А.Р. Потемкина — сбор данных; Н.Ю. Гаврилова — сбор данных; Д.А. Андреев — сбор и обработка данных. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Неприменимо.

Согласие на публикацию. Авторы получили письменное информированное добровольное согласие пациента на публикацию персональных данных, в том числе фотографий, в научном журнале, включая его электронную версию (дата подписания 29.04.2024). Объём публикуемых данных с пациентом согласован.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы использованы изображения (балльная оценка количества дендритных клеток (Лангерганса), гиперрефлективных межклеточных микровключений, гранулоподобных структур суббазальных нервных волокон на рис. 10), заимствованные и адаптированные из работы Потемкина В.В. и соавт. [15] (распространяется на условиях лицензии CC-BY 4.0).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFO

Author contributions: V.S. Prokopchuk: conceptualization, data curation, writing — original draft, writing — review & editing, V.V. Potemkin: conceptualization, validation, visualization, writing — review & editing; S.Yu. Astakhov: validation, writing — review & editing; A.R. Potemkina, N.Yu. Gavrilova: investigation; D.A. Andreev: methodology. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: Not applicable.

Consent for publication: Written informed consent was obtained from all patients and/or their legal representatives for the publication of personal data, including photographs (with faces obscured), in a scientific journal and its online version (signed on 29 April, 2024). The scope of the published data was approved by the patient.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text, images, or data) was used in this study or article.

Data availability statement: All data obtained in this study are available in this article.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved one external reviewer, a member of the Editorial Board, and the in-house science editor.

About the authors

Vera S. Prokopchuk

Pirogov's Clinic of High Medical Technologies of Saint Petersburg State University

Author for correspondence.
Email: prokopchuk.vera98@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3310-6234
SPIN-code: 3654-9049
Russian Federation, Saint Petersburg

Vitaly V. Potemkin

City Multidisciplinary Hospital No. 2, Saint Petersburg; Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: Potem@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-7807-9036
SPIN-code: 3132-9163

MD, Dr. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Sergey Yu. Astakhov

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: astakhov73@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0777-4861
SPIN-code: 7732-1150

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Albina R. Potemkina

City Multidisciplinary Hospital No. 2, Saint Petersburg

Email: prinzabiyka@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-0114-943X
SPIN-code: 9679-2852
Russian Federation, Saint Petersburg

Natalia Yu. Gavrilova

Pirogov's Clinic of High Medical Technologies of Saint Petersburg State University; Gatchina Clinical Interdistrict Hospital

Email: fromrussiawithlove_nb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2957-410X
SPIN-code: 1926-0177

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg; Gatchina, Saint Petersburg

Denis A. Andreev

Technical University of Hamburg

Email: den.and.1998@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-6909-1709
SPIN-code: 2669-4052
Germany, Hamburg

References

Supplementary files