Enzymotherapy of toxic anterior segment syndrome after phacoemulsification

Full Text

Несмотря на значительный прогресс в совершенствовании техники выполнения экстракции катаракты и имплантации интраокулярных линз (ИОЛ), проблема послеоперационной воспалительной реакции остаётся довольно актуальной. Например, в ретроспективном отчёте Z. Bodnar et al. [11] отмечается, что на 69 000 операций зарегистрировано 1454 случая токсического синдрома в переднем сегменте глазного яблока (toxic anterior segment syndrome — TASS), в другом отчёте [13] указывается, что на 50 114 операций зарегистрировано 909 аналогичных случаев. Фибриноидный токсический синдром в переднем сегменте глазного яблока развивается в ответ на операционную травму и включает комплекс факторов, не связанных с интраокулярным инфицированием [4, 8, 10–12], проявляется в виде асептического увеита с экссудатом в зрачковой зоне, передней и задней камерах глаза, в тяжёлых случаях с гипопионом, помутнением задней капсулы хрусталика и стекловидного тела, очаговыми наложениями или появлением полупрозрачных мембран на передней поверхности ИОЛ [10, 11]. Чаще такие явления возникают при экстракции набухающей катаракты, подвывихнутого хрусталика или осложнённой катаракты [15, 16].

В результате консервативного лечения (инъекций дексаметазона под конъюнктиву и внутривенно, введения реополиглюкина внутривенно капельно, инстилляций мидриатиков, приёма внутрь противовоспалительных и антигистаминных препаратов и т. д.) воспалительные явления проходят [3], но нередко оставляют после себя передние и задние синехии, отложения на передней поверхности ИОЛ и на волокнах стекловидного тела. Это приводит к деформации зрачка, появлению вторичной катаракты, помутнению стекловидного тела, возникновению вторичной глаукомы, значительному снижению остроты зрения. Однако при своевременном подключении к лечению ферментов наблюдается значительное уменьшение воспалительных явлений и ускорение рассасывания фибриноидных образований [6, 7]. Для этих целей могут применяться активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типов.

Цель настоящего исследования: изучить эффективность применения рекомбинантной проурокиназы (РПУ) у больных с токсическим синдромом переднего сегмента после факоэмульсификации катаракты.

Материал и методы

Для исследования были отобраны 123 пациента (123 глаза), у которых после факоэмульсификации катаракты развился токсический синдром переднего сегмента глаза с фибриноидной реакцией различной степени выраженности (от незначительного отёка роговицы и опалесценции влаги передней камеры до фибринозного выпота) (табл. 1). Все пациенты получали в послеоперационном периоде одинаковое противовоспалительное лечение: субконъюнктивально 0,4 % раствор дексаметазона и 4 % раствор гентамицина; инстилляции тобрадекса, наклофа, мидриацила; внутрь индометацин, диакарб, антигистаминные препараты.

 

Таблица 1. Распределение больных в группах по полу и возрасту

Table 1. Patients distribution by sex and age in groups

Группы	I	II	III	IV
Пол, м/ж	20/10	21/10	22/9	21/10
Средний  возраст, лет	67,86 ± 3,3	66,05 ± 4,7	64,88 ± 3,8	65,32 ± 4,1

 

Они были разделены на четыре группы.

В I группе проводили только противовоспалительное лечение без применения ферментов.

Во II группе, в дополнение к основному противовоспалительному лечению, пациенты получали форсированные инстилляции раствора РПУ от 3 до 7 дней.

В III группе, в дополнение, пациенты получали РПУ, которую вводили субконъюнктивально 1 раз в сутки в дозе 5000 МЕ от 2 до 7 инъекций (в среднем 4).

В IV группе, кроме противовоспалительной схемы, применяли лекарственный электрофорез с РПУ, который осуществляли через ванночку 1 раз в сутки, до 7 процедур.

Показаниями к операции были возрастная, осложнённая и набухающая катаракта. При хирургическом вмешательстве в некоторых случаях применялись ирис-ретракторы и капсульные кольца. Среди сопутствующей патологии отмечались глаукома, сахарный диабет, гипертоническая болезнь (ГБ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) (табл. 2).

 

Таблица 2. Распределение наблюдений в зависимости от показаний и особенностей оперативного вмешательства

Table 2. Distribution of observations according to indications and surgical procedure features

Группы	I	II	III	IV
Возрастная катаракта	19 (63 %)	20 (59 %)	20 (57 %)	22 (63 %)
Осложнённая катаракта	8 (28,5 %)	11 (32 %)	12 (34 %)	10 (28,5 %)
Набухающая катаракта	3 (10 %)	3 (9 %)	3 (9 %)	3 (8,5 %)
Всего	30 (100 %)	31 (100 %)	31 (100 %)	31 (100 %)
Узкий зрачок, применялись ирис-ретракторы	6 (20 %)	7 (22,6 %)	8 (25,8 %)	6 (19,4 %)
Капсульное кольцо	4 (13,3 %)	3 (9,7 %)	3 (9,7 %)	3 (9,7 %)
Сахарный диабет, ГБ, ИБС	21 (69,9 %)	23 (74,2 %)	24 (77,4 %)	25 (80,6 %)
Глаукома	5 (16,6 %)	7 (22,6 %)	9 (29 %)	9 (29 %)

 

Офтальмологическая форма РПУ — препарат «Гемаза» был создан в НПО «Техноген» на основе научных разработок в РКНЦ РАМН [1] и проведённых клинико-экспериментальных исследований [2]. «Гемаза» представляет собой лиофилизированный ферментный препарат, содержащий РПУ, помещённую на инертном носителе, в состав которого входят декстран и хлорид натрия. РПУ катализирует превращение плазминогена в плазмин-сериновую протеазу, способную лизировать фибриновые сгустки, и обладает высокой специфичностью действия, так как активизирует плазминоген преимущественно в области сгустка, что снижает риск возникновения возможных кровотечений и геморрагий.

Форсированные инстилляции проводили раствором препарата в концентрации 330 МЕ в 1 мл 0,9 % раствора хлорида натрия непрерывно в течение 10 мин со скоростью 30 капель в минуту. Общий объём инстилляций препарата составил 15 мл в концентрации 5000 МЕ РПУ. Применение РПУ в виде раствора для инстилляций не предусмотрено производителем препарата и выполнялось в рамках научного исследования с разрешения независимого этического комитета при ВМедА (протокол заседания комиссии № 168 от 17 ноября 2015 года). При инстилляции препарата отмечали наличие или отсутствие субъективных ощущений пациента в виде дискомфорта, жжения, а также признаков аллергической реакции в виде гиперемии и отё ка конъюнктивы.

Субконъюнктивальные инъекции осуществляли стерильным инсулиновым шприцем путём введения под конъюнктиву нижнего свода 0,5 мл 0,9 % раствора хлорида натрия, содержащего 5000 МЕ РПУ. Применение РПУ в виде раствора для субконъюнктивальных инъекций предусмотрено производителем препарата и выполнялось в соответствии с инструкцией.

Электрофорез проводился с раствором РПУ в концентрации 5000 МЕ в 10 мл 0,9 % раствора хлорида натрия через специальную глазную ванночку с положительно заряженного электрода в течение 10 минут с силой тока 1 мА аппаратом для гальванизации и лекарственного электрофореза ЭЛФОР-ПРОФ (Регистрационное удостоверение № 29/06060701/2742-01 от 30.10.2001).

Обследование пациентов включало: визо-, рефракто- и периметрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, тонометрию, эхобиометрию.

Степень выраженности послеоперационной воспалительной реакции оценивали на 1, 3, 7, 14 и 30-е сутки после начала лечения в баллах по шкалам.

А. Состояние радужки:

• 0 баллов — рисунок обычный;
• 1 балл — рисунок стушёван, отёк;
• 2 балла — отёк, единичные задние синехии;
• 3 балла — выраженный отёк, плоскостные задние синехии.

В. Состояние передней камеры:

• 0 баллов — норма;
• 1 балл — лёгкая опалесценция, слабозаметный эффект Тиндаля (единичные клетки);
• 2 балла — умеренно выраженный эффект Тиндаля (множество клеток), нити фибрина;
• 3 балла — интенсивный эффект Тиндаля, массивный выпот (гипопион).

Оценивали также наличие и проявления аллергических реакций.

Разницу между средними показателями оценивали с помощью коэффициента достоверности Стьюдента.

Дополнительно по мере восстановления прозрачности оптических сред у каждого больного фиксировали день, когда визуализировалось глазное дно.

В случае выраженного фиброза капсулы хрусталика и развития вторичной катаракты выполняли лазерную дисцизию вторичной катаракты и фиксировали количество таких случаев в каждой группе.

Для оценки общего статуса были проанализированы показатели общеклинического и биохимического анализа крови, а также показатели, характеризующие состояние свёртывающей системы: протромбиновый индекс, фибриноген, активное время рекальцификации, время свёртывания и время кровотечения. Эти показатели оценивали до начала лечения и повторно через 7 дней.

Результаты

В начале исследования средняя величина остроты зрения была практически одинакова во всех группах (рис. 1). На первые сутки наблюдения самая высокая средняя острота зрения отмечалась в III группе (p < 0,05), ниже этот показатель был во II и IV группах. С седьмых суток наблюдения средняя острота зрения во II, III, и IV группах достоверно не отличалась до конца срока наблюдения. Через сутки после начала лечения средняя острота зрения в I группе была достоверно (p < 0,05) ниже по сравнению с остальными, причём до конца срока наблюдения это соотношение сохранялось.

 

Рис. 1. Динамика остроты зрения в группах наблюдения

 

При оценке состояния радужки (рис. 2) было отмечено, что до лечения и в первые сутки её состояние было примерно одинаковым во всех группах (p > 0,05). Однако, на 3-и и 7-е сутки наблюдения выраженность патологических изменений в состоянии радужки была достоверно меньше в III и IV группах по сравнению с I группой (p < 0,05). В конце срока наблюдения средний показатель состояния радужки был одинаков во всех группах (p > 0,05).

 

 

Рис. 2. Динамика показателя состояния радужки в группах наблюдения

 

Рис. 3. Динамика состояния передней камеры в группах

 

Рис. 4. Визуализация глазного дна в динамике

 

Выраженность фибриноидной реакции в передней камере уже с первых суток после начала лечения была ниже в II, III, IV группах, чем в I группе, и эти различия статистически достоверно сохранялись до конца срока наблюдения (p < 0,05). При этом средний показатель выраженности фибриноидной реакции в этих трёх группах различался и был выше во II группе, чем в III и IV группах.

При аппроксимировании полученных данных о сроках появления возможности офтальмоскопии построены графики, при сравнении которых видно, что к 7-м суткам глазное дно визуализируется у 90 % больных III группы, у 80 % — IV группы, у 60 % — II группы и около 30 % — I группы.

При сравнении результатов коагулограммы в группах не было найдено статистически значимых различий средних показателей активного времени рекальцификации, протромбинового индекса, уровня фибриногена, количества тромбоцитов, времени кровотечения, времени начала и окончания свёртывания в зависимости от того, применяли фибринолитик или нет.

 

Таблица 3. Средние показатели коагулограммы в группах наблюдения в динамике

Table 3. Mean coagulogram indices changes in studied groups

Группы		I	II	III	IV
Активное время  рекальцификации, с	до лечения	50,61 ± 1,22	51,57 ± 1,11	49,63 ± 1,14	50,67 ± 1,31
	через 7 сут	49,68 ± 1,21	50,33 ± 1,31	50,37 ± 1,31	51,34 ± 1,5
Протромбиновый индекс, %	до лечения	85,10 ± 1,41	86,13 ± 1,43	86,80 ± 1,21	85,43 ± 1,28
	через 7 сут	85,74 ± 1,36	85,90 ± 0,98	87,49 ± 1,93	86,91 ± 1,39
Фибриноген, г/л	до лечения	3,45 ± 1,71	3,68 ± 1,01	3,59 ± 1,68	3,58 ± 1,36
	через 7 сут	3,43 ± 1,19	3,42 ± 1,06	3,44 ± 0,98	3,41 ± 0,92
Время начала  свёртывания, с	до лечения	96,10 ± 2,18	98,17 ± 1,54	101,46 ± 2,07	93,07 ± 2,45
	через 7 сут	98,19 ± 2,15	95,73 ± 2,80	100,74 ± 1,71	94,71 ± 2,26
Время окончания  свёртывания, с	до лечения	264,39 ± 2,24	251,10 ± 2,97	265,80 ± 3,56	260,11 ± 2,73
	через 7 сут	263,26 ± 2,39	262,33 ± 3,14	260,06 ± 3,43	261,73 ± 2,79
Время  кровотечения, с	до лечения	159,19 ± 1,57	158,61 ± 1,39	162,71 ± 2,03	159,63 ± 1,48
	через 7 сут	158,26 ± 1,18	154,52 ± 1,63	161,20 ± 1,29	157,53 ± 1,61

 

Аллергические проявления не отмечались. Обширные гипосфагмы были отмечены при субконъюнктивальных инъекциях в I группе в четырёх случаях, во II группе в двух случаях, в III группе в пяти случаях, в IV группе в одном случае.

Обсуждение

Обследованные группы изначально были близки по составу, среднему возрасту и включали случаи токсического синдрома переднего сегмента глаза в раннем (до 24 часов) послеоперационном периоде.

Перед лечением было установлено, что средние показатели остроты зрения, состояния радужки, передней камеры были практически одинаковы во всех группах. Это свидетельствует об исходных равных условиях в каждой группе. Далее, было установлено, что по мере проведения терапии динамика средних показателей изменялась по-разному в зависимости от группы наблюдения.

По мнению различных авторов, причины и выраженность токсического синдрома переднего сегмента глаза после факоэмульсификации катаракты остаются до конца не выясненными [12–14]. В первые сутки выраженность после операционной воспалительной реакции связана с метаболизмом биологически активных липидов, так называемых эйкозаноидов — простагландинов и лейкотриенов [4, 5, 9]. Радужка — это ткань глаза, в которой в наибольшем количестве синтезируются простагландины [17]. В литературе приводятся данные, показывающие, что механическое раздражение радужной оболочки приводит к увеличению содержания простагландинов в водянистой влаге, и состояние радужки коррелирует со степенью выраженности воспалительной реакции [4, 17]. В проведённом нами исследовании базовая противовоспалительная терапия была одинаковой во всех группах, поэтому большой разницы в состоянии радужки мы не отметили. А при оценке состояния передней камеры с первых суток отмечаются статистически значимые различия. Вероятно, в передней камере скапливается воспалительный экссудат и применение фибринолитиков ускоряет его рассасывание, поэтому в группах, где применялась РПУ, уже с первых суток влага передней камеры была прозрачнее.

Величина средней остроты зрения через сутки после начала лечения была наибольшей в III группе, а самой низкой — в I группе (без фибринолитика). Начиная с 3-х суток и до конца наблюдения средняя острота зрения в I группе была значимо ниже, чем в остальных группах, в которых применялся фибринолитик. В группах, в которых применялась РПУ (II, III, IV), на 1-е и 3-е сутки наблюдения средняя острота зрения была выше в 3-й группе, где РПУ вводили субконъюнктивально, однако с 7-х суток и до конца наблюдения это превосходство не было статистически значимым. Интенсивное лечение субконъюнктивальными инъекциями быстро вызывает фибринолитический эффект, однако не влияет на конечную остроту зрения. Это подтверждают и результаты восстановления визуализации глазного дна, которые показывают, что в конце срока наблюдения у всех больных глазное дно было доступно осмотру. Однако в группе, в которой не применялись фибринолитики, в 9 случаях пришлось выполнить лазерную дисцизию вторичной катаракты, в остальных группах этого не потребовалось.

В конце срока наблюдения (30 суток) значительное влияние на окончательную остроту зрения оказывают последствия перенесённого экссудативного процесса: помутнение задней капсулы, отложения на ИОЛ, задние синехии. При этом в группах, в которых дополнительно применяли РПУ, нежелательных последствий было меньше, и средняя острота зрения достоверно повышалась в 2,5 раза по сравнению с группой без фибринолитика.

При оценке показателей общеклинического и биохимического анализа крови, общего анализа мочи статистически значимых различий в группах мы не выявили, что подтверждает отсутствие какого-либо системного влияния РПУ на организм и при местном введении.

Выводы

1. Использование РПУ в комплексной терапии токсического синдрома переднего сегмента после ФЭК катаракты позволяет повысить остроту зрения, сократить сроки выздоровления и уменьшить число лазерных дисцизий.
2. Установлено, что все способы введения РПУ эффективны, однако при электрофорезе, по сравнению с субконъюнктивальными инъекциями, меньше гипосфагм и дискомфорта.
3. Введение РПУ в виде капель можно применять амбулаторно, получая схожую эффективность, как при других методах введения.

About the authors

Alexander S Suvorov

S.M. Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: mr.Suvorov-08.04.88@mail.ru

MD, aspirant. Ophthalmology Department

Russian Federation, Saint Petersburg, Russia

Timur G Sazhin

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: mma.ophth@mail.ru

MD, PhD, assistant. Ophthalmology Department

Russian Federation, Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files