How to increase the effectiveness of medication therapy in patients with active thyroid eye disease

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) представляет собой самостоятельное прогрессирующее аутоиммунное заболевание органа зрения, ассоциированное с аутоиммунной патологией щитовидной железы, которое развивается в результате сложных иммунопатогенетических механизмов, возникающих на фоне явной или скрытой дисфункции щитовидной железы. Актуальность изучения ЭОП обусловлена высоким риском развития нарушений зрительных функций, а при несвоевременном или несоответствующем активности и тяжести лечении развивается безвозвратная потеря зрения. Частота развития клинически выраженной ЭОП при аутоиммунной патологии щитовидной железы достигает 50% [1]. Частота развития или прогрессирования в более тяжёлые формы ЭОП составляет от 4 до 15% [2, 3]. Тяжёлое течение заболевания развивается примерно у 5–8% больных и сопровождается угрозой снижения зрения, вплоть до полной его потери [4–6].

Несмотря на существующие клинические рекомендации по диагностике и лечению ЭОП при аутоиммунном поражении щитовидной железы [7], лечение пациентов осуществляется в основном исходя из «внешних» клинических проявлений заболевания, в большинстве случаев не уделяя внимания сохранности зрительных функций и осмысления причин, вызвавших эти изменения. В зависимости от активности заболевания и тяжести течения используют разные методы лечения пациентов. При неактивной стадии заболевания часто ограничиваются выжидательной тактикой и назначением топической терапии [8]. Наибольшую сложность вызывает лечение активной стадии ЭОП среднетяжёлого и тяжёлого течения, одним из основных методов лечения которой остаётся внутривенное введение глюкокортикоидов (ГК) в режиме пульс-терапии [9]. Положительный эффект лечения достигается за счёт мощного противовоспалительного, противоотёчного и иммуносупрессивного действия ГК, влияния на Т- и В-лимфоциты [10]. Системная пульс-терапия метилпреднизолоном оказывает быстрый положительный эффект в 80% случаев [11, 12], но в 20% случаев пульс-терапия ГК не приводит к достижению желаемого результата [13, 14]. J. Längericht и соавт. [9] провели анализ медицинской литературы, посвящённой применению ГК в лечении 1689 пациентов с ЭОП, по данным которого внутривенное введение ГК более эффективно по сравнению с другими методами и составляет в среднем 67,4% (минимальная эффективность составила 28%, максимальная — 88%) [9]. В настоящее время мнения об эффективности лечения ЭОП остаются противоречивыми, поэтому представляется актуальным изучение эффективности лечения ЭОП в активной стадии.

Цель исследования

Оценить эффективность комплексной консервативной терапии, включающей пульс-терапию ГК в лечении активной стадии ЭОП.

МЕТОДЫ

Проведено одноцентровое закрытое когортное исследование 84 пациентов (168 глаз и орбит) с активной стадией ЭОП, получавших лечение в Отделе офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России в 2017–2018 гг. Из них, 63 женщины (75,0%) и 21 мужчина (25,0%).

Критерии соответствия

Критерии включения: активная стадия ЭОП.

Критерии невключения: сопутствующая офтальмологическая патология, ранее проводили ГК-терапию.

Критерии исключения: «синдром вершины орбиты», отсутствие лабораторного эутиреоза.

Подбор участников группы

Возраст пациентов на момент начала лечения составил от 26 до 75 лет, в среднем 49,0±11,39 года, среди них женщины в возрасте от 26 до 75 лет (49,1±9,52 года), мужчины — от 26 до 67 лет (48,0±10,48 года). Манифестация заболевания щитовидной железы в 73,8% наблюдений (62 пациента) начиналась с болезни Грейвса, гипотиреоз зафиксирован у 5 человек (6,0%), эутиреоз — у 17 человек (20,2%). Среди женщин в 45 случаях (70,4%) регистрировали гипертиреоз, в 3 случаях (4,8%) гипотиреоз и в 15 случаях эутиреоз (23,8%). Среди мужчин выявлен гипертиреоз у 17 человек, гипотиреоз — у 1 человека, эутиреоз — у 3 человек. Длительность клинической симптоматики от первых симптомов поражения органа зрения до начала лечения в исследуемой группе составила 6–60 мес. (в среднем 19,4±19,70 мес.).

Методы исследования

Всем пациентам проведено полное клинико-инструментальное офтальмологическое обследование: визометрия, тонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия, обследование орбитального статуса, компьютерная периметрия, зрительные вызванные потенциалы, компьютерная томография (КТ). При оценке клинической картины определяли степень активности ЭОП по шкале клинической активности Сlinical Аctivity Score (CAS, 1989). У всех 84 пациентов (168 орбит) определена активная стадия ЭОП (CAS ≥3/7), средний показатель — 5,66±0,7 балла. Максимально корригированная острота зрения до начала лечения составила 0,67±0,03. Тяжесть течения заболевания определяли в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями «Эндокринная офтальмопатия при аутоиммунной патологии щитовидной железы у взрослых» (2017), выделяя три степени (лёгкую, среднюю и тяжёлую). В исследуемой группе тяжёлая (или угрожающая потерей зрения) степень определена в 88 глазах, средняя степень (латентная стадия нейропатии, ретракция верхнего века от 2 мм, умеренно выраженные изменения мягких тканей орбиты, экзофтальм, диплопия) подтверждена в 80 глазах. Признаки оптической нейропатии (ОН) позволяла выявить компьютерная периметрия, которую проводили на периметре Octopus 900 (Haag-Streit, Швейцария). Использовали стандартный паттерн 07 (динамическая периметрия со стимулом «белый на белом»). Оценивали средний порог светочувствительности сетчатки (MS, dB), среднюю потерю светочувствительности сетчатки (MD, dB) и среднеквадратичное отклонение (sLV, dB). Для оценки тяжести изменений поля зрения применяли MD — средний дефект, который позволяет объективно оценить среднюю потерю светочувствительности, и индекс sLV, позволяющий выявить различие между локальным и диффузным снижением светочувствительности [15]. Наличие признаков ОН при высокой остроте зрения трактовали как латентную стадию ОН, что соответствовало средней степени тяжести ЭОП. Для подтверждения ОН и объективной оценки состояния зрительного нерва проводили исследование зрительных вызванных потенциалов (на чёрно-белый паттерн с размером ячеек 15 и 60 угловых минут и на вспышку), оценивали амплитудные и временные характеристики [16]. Ультразвуковой диагностический прибор Voluson 730 Pro (Kretz, Австрия) позволил оценить кровоток в сосудах глаза и ретробульбарного пространства, для чего применяли цветовое допплеровское и энергетическое картирование, оценивали кровоток в глазной артерии, центральной артерии и вене сетчатки. Компоненты зрительных вызванных потенциалов, данные ультразвуковой допплерографии сравнивали в динамике до и после лечения. КТ орбит проводили по стандартной методике с пошаговым срезом не более 1 мм и денситометрией мягких тканей орбиты (ед. HU), измерением поперечного размера брюшка каждой экстраокулярной мышцы. Отмечено, что среди включённых в исследование пациентов преобладал миогенный вариант течения ЭОП (изменение размера и плотности экстраокулярной мышцы, при отсутствии изменения плотности орбитальной клетчатки) у 45 пациентов (78 орбит, 60,9%), смешанный вариант (изменение размера и плотности экстраокулярной мышцы, изменения плотности орбитальной клетчатки) выявлен у 34 пациентов (44 орбиты, 34,4%), липогенный (только изменения плотности орбитальной клетчатки) — у 5 пациентов (6 орбит, 4,7%).

До принятия решения о тактике лечения все пациенты обследованы эндокринологом и проведены лабораторные исследования (определение содержания тиреотропного гормона (ТТГ), свободных Т₃ и Т₄, антитела к рецептору ТТГ в сыворотке крови). Лечение пациентов начинали только при подтверждённом стабильном лабораторном эутиреозе. Для оценки эффективности лечения повторное клинико-инструментальное исследование проводили через 6 мес. и через 1 год после окончания лечения. Длительность наблюдения пациентов составила от 7 до 9 лет (в среднем 86,2±8,7 мес.).

Статистические методы

Обработку данных проводили при помощи программ Excel, IBM SPSS Statistics 26. В зависимости от нормальности распределения исследуемых показателей использовали методы параметрического (определение средней арифметической, среднего квадратического (стандартного) отклонения) и непараметрического анализа (определение медианы (Ме) и интерквартильного размаха [IQR]). Для анализа данных «до–после» использовали парный t-критерий, критерий Уилкоксона. Различия считались статистически значимыми при значении p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки

Последовательность выборки приведена на рис. 1.

 

Рис. 1. Последовательность формирования выборки исследования.

Fig. 1. Study sampling sequence.

 

Характеристики выборки

Сравнение провести невозможно по причине отсутствия описания характеристик лиц, не включенных в исследование.

Основные результаты исследования

При оценке динамики клинических симптомов, включая Шкалу клинической активности ЭОП (CAS), получены статистически значимые данные, свидетельствующие об уменьшении активности заболевания у всех 84 пациентов после проведённого комплексного консервативного лечения: исчезновение болей при движении глаз (р <0,001), уменьшение отёка век (р=0,031) и гиперемии конъюнктивы (р <0,001), уменьшение отёка конъюнктивы (р=0,039) и полулунной складки (р <0,001). Также отметили исчезновение симптома Мебиуса (р=0,001), слезотечения и слезостояния (р=0,008), симптома «креста» (р=0,031), симптома Розенбаха (р=0,039).

Всем пациентам проводили контроль количества АТ к рТТГ до и после лечения. До лечения их концентрация составляла от 0,2 до 173,0 МЕ/л (18,94±37,57 МЕ/л), после лечения — 0,1–61,5 МЕ/л (7,4±12,63 МЕ/л). Включение в протокол лечения ЦФ позволило статистически значимо снизить содержание АТ к рТТГ (р=0,019, табл. 1). Доказано статистически значимое снижение содержания АТ к рТТГ на фоне проведённой комплексной консервативной терапии у 72,0% пациентов с активной стадией ЭОП (p=0,003).

 

Таблица 1. Содержание антител к рецепторам тиреотропного гормона (Mе [IQR]) Table 1. Thyroid-stimulating hormone receptor antibodies (Mе [IQR])
Показатель	До начала лечения	После лечения	p
Пациенты, не получавшие циклофосфамид, МЕ/л	2,6 [5, 1]	1,8 [1, 3]	0,079
Пациенты, получавшие циклофосфамид, МЕ/л	8,5 [28, 0]	4,5 [11, 8]	0,019

 

Для оценки динамики зрительных функций проанализированы показатели компьютерной периметрии до начала лечения и через 6 мес. после его завершения. Отмечено статистически значимое увеличение показателя MS и снижение показателя MD (табл. 2). В то же время для показателя sLV статистический анализ не выявил значимых изменений, отмечено снижение на уровне тенденции (р=0,056). Через 6 мес. и на протяжении периода наблюдения результаты инструментальных методов исследования фиксировали значительное улучшение функциональных показателей. Подтверждён положительный эффект в лечении ОН у 81 пациента (96,4%) со значимым улучшением показателей MS и MD.

 

Таблица 2. Сравнение показателей компьютерной периметрии в динамике на фоне лечения (M±SD) Table 2. Comparison of automated perimetry parameters over the treatment course (M ± SD)
Показатель	До начала лечения	После лечения	p
Средний порог светочувствительности сетчатки (MS), dB	16,45±6,64	19,11±5,42	0,002
Средняя потеря светочувствительности сетчатки (MD), dB	4,6±5,7	1,86±3,27	0,001
Примечание. *Различия показателей статистически значимы при p <0,05.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Конечной целью консервативной терапии активной стадии ЭОП являются снижение активности заболевания, восстановление зрительных функций (уменьшение тяжести заболевания), улучшение подвижности глаз и, в конечном счёте, уменьшение последующей потребности в реабилитационной хирургии [17]. При анализе доступной литературы отмечено, что в подавляющем количестве исследования посвящены только применению ГК, в отдельных публикациях — использованию иммуносупрессивных препаратов для лечения ЭОП, но работы, посвящённые комбинированному лечению, отсутствуют.

С середины прошлого века золотым стандартом консервативного лечения ЭОП остаётся ГК-терапия. Внедрение в клиническую практику метода пульс-терапии ГК (внутривенного ведения мегадоз препарата) расширило возможности лечения многих аутоиммунных заболеваний, в том числе и ЭОП. Данный метод стал основным в лечении активной стадии ЭОП среднетяжёлого и тяжёлого течения [9]. В нашем исследовании всем пациентам проведена комплексная консервативная терапия, включающая пульс-терапию ГК по протяжённой схеме. Стартовая доза метилпреднизолона не превышала 1 г, лечение продолжалось в течение 3 мес. по снижающей схеме, суммарная доза составила 6,5 г. Схему внутривенного введения метилпреднизолона рассчитывали индивидуально, оценивая возраст, тяжесть клинических проявлений ЭОП, соматическое состояние пациента, сопутствующую патологию. Для лечения аутоиммунных заболеваний, наряду с ГК, применяют другие препараты, обладающие противовоспалительной, цитотоксической или иммуносупрессивной активностью [18, 19]. В патогенезе ЭОП важную роль отводят изменениям работы иммунной системы и выработке аутоантител к рецепторам ТТГ (АТ к рТТГ), которые перекрестно реагируют с мягкими тканями орбиты (ретробульбарная клетчатка, экстраокулярные мышцы) и вызывают их воспаление [7]. АТ к рТТГ являются триггером каскада аутоиммунных реакций, с развитием отёка и увеличением в объёме мягких тканей орбиты, приводящих к экзофтальму, нарушению подвижности глаз, компрессии зрительного нерва и изъязвлению роговицы [20]. Поэтому во второй линии лечения ЭОП помимо ГК рекомендуют использовать препараты с иммуносупрессивным действием [19].

Существует мнение, что количество АТ к рТТГ выше 12 МЕ/л коррелирует с тяжестью и неблагоприятным течением ЭОП [21, 22], поэтому в схему комплексной консервативной терапии пациентов с активной стадией ЭОП включали циклофосфамид (ЦФ), который подавляет аутоиммунные реакции. Клинически подтверждено, что использование ЦФ в высоких дозах приводит к ремиссии у пациентов с разными типами аутоиммунных заболеваний, но, по мнению A.E. DeZern и соавт. [23], только у 10% больных не наблюдается рецидив в течение 5 лет после курса ЦФ. Длительность лечения ЦФ рассчитывали таким образом, чтобы совпадало по длительности с введением метилпреднизолона. В процессе лечения проводили мониторинг общего анализа мочи, клинического анализа крови, биохимических показателей крови (аспартатаминотрасферазы, аланинаминотрансферазы, креатинина). Среди наблюдаемых нами пациентов ни в одном случае не отмечено побочных эффектов, что, скорее всего, связано с интервальным введением препарата и малыми дозами ЦФ (0,009 мг/кг в сутки, курсовая доза достигала 5,9 г ЦФ).

После принятия решения о необходимости консервативной терапии каждому пациенту проводили дополнительные инструментальные исследования, результаты которых и определяли объём лечения. Так, комплекс электрофизиологических исследований позволял оценить состояние зрительного нерва, подтвердить и оценить тяжесть ОН. Выявленные нарушения проведения возбуждения по зрительному нерву диктовали необходимость включения в протокол лечения ноотропных препаратов, которые улучшают энергетический обмен в зрительном нерве, уменьшают апаптоз ганглиозных клеток, обладают антиоксидантным, антигипоксическим, нейротрофическим, а также ангиопротективным действием. Исследование кровотока в орбите позволяло не только подтвердить признаки ишемии, но и определить её степень, а значит оценить необходимость и обоснованность назначения корректоров микроциркуляции в глазу, сосудорасширяющих препаратов, которые выбирали исходя из соматического состояния пациента. Признаки нарушения функции глазодвигательных мышц (ограничение подвижности) и леватора (ретракция век) требовало назначения м- и х-холиномиметиков, в том числе антихолинэстеразных средств, а также препаратов, улучшающих обменные процессы в поперечно-полосатой мускулатуре. Все пациенты получали местную терапию, объём которой определяли исходя из степени поражения роговицы, включая корнеозащитые и слезозаместительные препараты.

По мнению H.B. Burch и соавт. [24], монотерапия ГК в режиме пульс-терапии ГК эффективна по отношению к восстановлению зрительных функций примерно в 43% случаев. В нашем исследовании повышение остроты зрения отмечено уже в первые 3 дня проведения комплексной консервативной терапии. Ни в одном случае не требовалось проведения декомпрессии орбиты по ургентным показаниям. После окончания лечения и на протяжении всего периода наблюдения у всех пациентов сохранялись высокие зрительные функции, что подтверждено показателями максимальной корригированной остроты зрения (в среднем 0,93±0,07), отмечено полное и длительное восстановление зрительных функций у 81 пациента (96,4%). У 3 пациентов субъективно и объективно зрительные функции значительно улучшились сразу после лечения, но при контроле через 6 мес. вновь отмечено их незначительное снижение в связи с рецидивом заболевания щитовидной железы и реактивацией ЭОП.

Как отечественные [25], так и зарубежные авторы [14, 26–28] представляют результаты лечения монотерапией ГК в режиме пульс-терапии разными схемами с эффективностью проводимой терапии в пределах 77–92%. Применение комплексной консервативной терапии позволяет достигнуть стабильного положительного клинического эффекта в 96,4% случаев (81 пациент) (рис. 2, 3). В нашем исследовании длительность ремиссии ЭОП составила более 7 лет (86,2±8,7 мес).

 

Рис. 2. Пациентка М., диагноз «OU — эндокринная офтальмопатия, активная стадия (CAS OU=6/7), тяжёлого течения»: a — внешний вид; b — компьютерная томография орбит; c — компьютерная периметрия. Visus OD=0,3 н/к, OS=0,3 sph +1,0=0,4 н/к. Проведен курс консервативной комплексной терапии.

Fig. 2. Patient M. diagnosed with OU active severe thyroid eye disease (CAS OU is 6/7): a, patient photo; b, orbital computed tomography; c, automated perimetry. Visus OD 0.3 non-correctable; OS 0.3, sph +1.0, 0.4 non-correctable. The patient received a course of combined medication therapy.

 

Рис. 3. Та же пациентка М., диагноз «OU — эндокринная офтальмопатия, неактивная стадия (CAS OU=6/7), тяжелого течения». Через год после курса консервативной комплексной терапии: а — внешний вид; b — компьютерная периметрия. Visus OD=1,0 OS=1,0.

Fig. 3. Same patient, OU inactive severe thyroid eye disease (CAS OU=6/7). One year after a course of combined medication therapy: a, patient photo; b, automated perimetry. One year after the course of conservative complex therapy: Visus OD 1.0, OS 1.0.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение эффективности консервативного лечения ЭОП доказало, что сочетание высокодозной ГК-терапии с ЦФ значительно повышает результативность лечения. Включение в протокол лечения пациентов с ЭОП препаратов, улучшающих кровоснабжение в орбите и трофику зрительного нерва, наряду с введением метилпреднизолона в режиме пульс-терапии, позволяет уже в первые дни проведения комплексной консервативной терапии у всех пациентов улучшить зрительные функции и отказаться от проведения ургентной декомпрессии орбиты, а также повысить конечную эффективность лечения до 96,4%. Положительный результат лечения сохранялся на протяжении всего периода наблюдения (свыше 7 лет) и подтверждён не только субъективными данными, но и инструментальными исследованиями.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. О.Г. Пантелеева — определение концепции, руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи; Ф.Х. Батырбекова — работа с данными, анализ данных, проведение исследования, написание черновика рукописи; С.В. Саакян — руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Одобрение этического комитета на проведение исследования не получали. Причина — заключение этического комитета на применение стандартных методов лечения не требуется, так как оно необходимо при каких-либо изменениях в способах лечения. Все пациенты, данные которых включены в исследование, при поступлении в стационар подписывали информированное добровольное согласие на использование результатов обследования и лечения в научных целях.

Согласие на публикацию. Авторы получили письменное информированное добровольное согласие пациента на публикацию персональных данных, в том числе фотографий, в научном журнале, включая его электронную версию (дата подписания 27.10.2022 г.).

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими организациями), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При проведении исследования и создании настоящей статьи авторы не использовали ранее полученные и опубликованные сведения (данные, текст, иллюстрации).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали внешний рецензент, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFO

Author contributions: O.G. Panteleeva: conceptualization, supervision, writing—review & editing; F.H. Batyrbekova: data curation, formal analysis, investigation, writing—original draft; S.V. Saakyan: supervision, writing— review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: No ethics approval was obtained, as we used standard treatment methods, and an ethics approval is required only when treatment protocols are modified. All participants provided written informed consent for the use of their clinical assessment and treatment data for research purposes on admission.

Consent for publication: Written informed consent was obtained from patient for the publication of personal data, including photographs (with faces obscured), in a scientific journal and its online version (signed on October 10, 2022).

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text, images, or data) was used in this study or article.

Data availability statement: All data obtained in this study are available in this article.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved external reviewer, a member of the editorial board, and the in-house scientific editor.

About the authors

Olga G. Panteleeva

Helmholtz National Medical Research Center for Eye Diseases

Author for correspondence.
Email: olgpanteleeva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6616-656X
SPIN-code: 6274-5824

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Fatima H. Batyrbekova

Helmholtz National Medical Research Center for Eye Diseases

Email: juldus07@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9502-2779
SPIN-code: 5536-1750

MD

Russian Federation, Moscow

Svetlana V. Saakyan

Helmholtz National Medical Research Center for Eye Diseases

Email: svsaakyan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8591-428X
SPIN-code: 4783-9193

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Corresponding member of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files