A case of isolated intraocular recurrence of acute lymphoblastic leukemia

Full Text

С развитием диагностических и терапевтических возможностей в гематологии выживаемость пациентов с острым лейкозом1 значительно повысилась. Это привело к увеличению количества различных глазных проявлений в виде редких признаков рецидивирования лейкоза и побочных эффектов от лечения. При лейкозе ткани глаза могут поражаться в связи с прямой инфильтрацией, кровоизлияниями, ишемией или токсичностью препаратов. Эти основные проявления лейкемического поражения глаза можно объяснить наличием анемии, гипоксии, вязкостью крови, компрессией массами клеток или прямой инфильтрацией опухоли.

Таким образом, офтальмологические проявления лейкоза можно разделить на две основные категории: первичные [1], или прямая лейкемическая инфильтрация различных локализаций, и вторичные [2], т. е. связанные с сопутствующими нарушениями гемостаза/гемопоэза и побочными эффектами от лечения. Прямое вовлечение глаза в течение основного заболевания значительно чаще регистрируется при остром лейкозе, чем при хроническом [17].

Выявление разнообразных глазных проявлений важно для оценки течения и прогноза гемобластоза. К сожалению, данные исследований показали, что вовлечение глаза связано с неблагоприятным прогнозом при острых лейкозах [22]. Поэтому важно принимать во внимание офтальмологический статус во время диагностики и ведения пациента с онкогематологическим заболеванием.

Под нашим наблюдением находилась пациентка В., 1990 г. р., с диагнозом «острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), В-common вариант, нейролейкемия, генерализованная лимфоаденопатия, группа высокого риска», установленным в 2011 г. в возрасте 21 года. Лечение проводилось по национальному протоколу ОЛЛ-2009 с 2011 по 2014 г. с достижением ремиссии после первого индукционного курса. Первый изолированный костномозговой рецидив заболевания возник в мае 2015 г. (через 10 месяцев после окончания поддерживающей терапии). Проведена вторая линия терапии с достижением клинико-гематологической ремиссии в июне 2015 г. Второй ранний рецидив с поражением костного мозга, молочных желёз, центральной нервной системы (ЦНС) диагностирован в августе 2015 г., после окончания третьего курса высокодозной химиотерапии. Третья клинико-гематологическая ремиссия достигнута после резервной схемы химиотерапии с использованием флюдарабина в октябре 2015 г. Минимальная остаточная болезнь методом проточной цитометрии не выявлялась.

С целью консолидации ремиссии 25 ноября 2015 г. проведена аллогенная трансплантация костного мозга (аллоТКМ) от совместимого неродственного донора. Третий рецидив с поражением костного мозга и ЦНС зарегистрирован в январе 2016 г., на 50-й день после аллоТКМ. По жизненным показаниям, учитывая резистентность к проводимой терапии, в рамках программы расширенного клинического доступа начата терапия с использованием блинатумомаба (Blincyto®) — генно-инженерного антитела, биспецифичного активатора Т-клеток (CD19 и CD3). Первый курс блинатумомаба в сочетании с эндолюмбальными введениями цитостатиков проведён с 20 января 2016 г. Из осложнений после начала введения: тумор-лизис синдром, ДВС-синдром, синдром выброса цитокинов, отёк лёгких, нестабильная гемодинамика, рецидивирующее лёгочное кровотечение. В феврале достигнута четвёртая полная клинико-гематологическая ремиссия, минимальная остаточная болезнь методом проточной цитометрии не выявлялась, гемопоэз донорский. С целью индукции реакции «трансплантат против лейкоза» выполнено введение донорских лимфоцитов 5 · 105 CD3+/кг. При контрольном обследовании в апреле 2016 г. подтверждено сохранение клинико-гематологической ремиссии, полный донорский химеризм.

Учитывая высокий риск рецидива заболевания, с начала апреля 2016 г. проведён второй курс блинатумомаба длительностью 28 дней. Пациентка перенесла его удовлетворительно. Рестадирование от 12 мая 2016 г. — полная клинико-гематологическая ремиссия, минимальная остаточная болезнь в костном мозге методом проточной цитометрии не выявлялась, гемопоэз донорский. Выполнено введение донорских лимфоцитов 1 · 106 CD3+/кг.

С 23 мая 2016 г. пациентка отмечает резкое снижение остроты зрения в левом глазу (0,1 при правильном положении головы, 0,5–0,6 при вынужденном положении головы), тёмное пятно перед взором. При офтальмоскопическом осмотре выявлен очаг плотного ретинального отёка с множеством штрихообразных кровоизлияний на его поверхности диаметром около 4–5 мм по ходу нижневисочной сосудистой аркады (рис. 1, а), при оптической когерентной томографии (ОКТ) плотный интраретинальный отёк, субфовеолярная отслойка нейроэпителия (рис. 1, b). В переднем отрезке изменений не обнаружено (рис. 1, c). Возникает предположение о лейкемическом генезе (экстрамедуллярный лейкемический очаг) описанного образования, запланировано дообследование.

 

Рис. 1. Фото глазного дна левого глаза. Oчаг плотного ретинального отёка с множеством штрихообразных кровоизлияний по ходу нижневисочной сосудистой аркады (a); фото переднего отрезка левого глаза. В переднем отрезке изменений нет (b); оптическая когерентная томограмма сетчатки левого глаза. Плотный интраретинальный отёк, субфовеолярная отслойка нейроэпителия (c)

 

В июне 2016 года в условиях гематологического отделения проведено дополнительное обследование и определена дальнейшая тактика ведения. Имеется подозрение на рецидив заболевания с поражением ЦНС с вовлечением сетчатки левого глаза. Повторно осмотрена офтальмологом. Проводится дифференциальный диагноз между опухолевым очаговым поражением сетчатки на фоне основного онкогематологического заболевания и тромбозом ветви артерии сетчатки.

По результатам исследований костномозговой рецидив не подтверждён, наличие экстрамедуллярных очагов по данным позитронно-эмиссионной томографии, совмещённой с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) с фтордезоксиглюкозой 18, не выявлено. Также выполнена ПЭТ головного мозга с метионином — данных за специфическое поражение вещества костного мозга не получено. В ликвограмме бластных клеток нет. Магнитно-резонансная томография (МРТ) орбит без патологии.

Однако, учитывая высокий риск нейрорецидива, с целью контроля ОЛЛ гематологами возобновлена специфическая иммунотерапия блинатумумабом (10.06.16–08.07.16), введены донорские лимфоциты 5 · 106 CD3+/кг.

Также с целью профилактики нейролейкоза выполнены интратекальные введения цитостатиков (триплет — метотрексат, цитозар, дексаметазон), на фоне которых высота и плотность отёка на глазном дне постепенно снижались, однако нарастали перифокальная реакция в виде увеличения зоны отслойки нейроэпителия, наблюдались расширение сосудов радужки, отёк роговицы. Это сопровождалось снижением зрения до движения руки у лица. Было зарегистрировано повышение внутриглазного давления (ВГД) и назначена гипотензивная терапия с положительным эффектом.

По окончании курса химиотерапии с целью дополнительной верификации изменений на сетчатке выполнены исследования: фото, когерентная томография сетчатки, флуоресцентная ангиография (рис. 2, 3).

 

Рис. 2. Фото глазного дна левого глаза. Частичный регресс очага на сетчатке левого глаза на момент окончания курса системной и интратекальной химиотерапии (a); оптическая когерентная томография сетчатки левого глаза. Частичный регресс отёка сетчатки на момент окончания курса системной и интратекальной химиотерапии (b)

 

Рис. 3. Флюоресцентная ангиография сетчатки левого глаза на момент окончания курса системной и интратекальной химиотерапии

 

Учитывая отсутствие данных за рецидив нейролейкоза и имеющиеся ранее нарушения гемостаза на фоне лечения блинатумомабом, изменения по ходу нижневисочного сосудистого пучка расценены как последствия острого нарушения артериальной перфузии с последующим присоединением нарушения венозного возврата за счёт плотного ретинального отёка. На флюоресцентной ангиографии имеются признаки ретинальной ишемии по периферии глазного дна (рис. 4). Изменённые сосуды радужки левого глаза, из которых наблюдается активное просачивание красителя, расценены как расширенные, в ответ на периферическую ретинальную ишемию, собственные сосуды, хотя полностью исключить наличие неоваскуляризации радужки сложно (рис. 5). Пациентке назначены местно кортикостероиды и продолжение гипотензивной терапии с целью улучшения ретинальной перфузии и контроля ВГД. Рекомендована антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами.

 

Рис. 4. Флюоресцентная ангиография левого глаза. Ретинальная ишемия на периферии глазного дна

 

Рис. 5. Активное просачивание красителя из изменённых сосудов радужки левого глаза

 

В результате контрольного гематологического обследования от 08.07.16 была зарегистрирована полная клинико-гематологическая ремиссия, минимальная остаточная болезнь в костном мозге методом проточной цитометрии не выявлялась, гемопоэз донорский. Назначена поддерживающая химиотерапия 6-меркаптопурином (50 мг в сутки).

По результатам рестадирования от 03.08.16 — минимальная остаточная болезнь по иммунофенотипированию не определялась. Осуществленно введение донорских лимфоцитов с эскалацией дозы до 1 · 107 CD3+/кг. Перенесла удовлетворительно. В конце августа выполнена очередная люмбальная пункция с введением триплета (метотрексат, цитозар, дексаметазон), без осложнений.

Рестадирование от 14.09.16 – без изменений, выполнены очередное введение донорских лимфоцитов 1 · 107 CD3+/кг, профилактическое интратекальное введение триплета. Продолжена поддерживающая терапия 6-меркаптопурином.

В июле – сентябре отмечался постепенный регресс очага по ходу нижневисочного сосудистого пучка (уменьшение кровоизлияний, экссудации, отёка сетчатки), который сопровождается улучшением зрения (абсолютная острота зрения увеличивается с 0,05 до 0,8). Обращает на себя внимание утолщение сетчатки в зоне очага в августе с последующим полным регрессом отёка в сентябре (рис. 6, 7), что, возможно, связано с повторным введением триплета интратекально. Со стороны периферических изменений глазного дна и переднего отрезка глазного яблока отрицательной динамики не было отмечено (рис. 8).

 

Рис. 6. Флюоресцентная ангиография сетчатки левого глаза в динамике. Повышенное накопление красителя в области очага с последующей нормализацией рисунка на фоне интратекальной химиотерапии (a — июль, b — август, c — сентябрь)

 

Рис. 7. Оптическая когерентная томограмма сетчатки левого глаза в динамике (а — июль, b — август, c — сентябрь, d — ноябрь). Утолщение сетчатки в зоне очага в августе с последующим полным регрессом отёка с наростанием атрофических изменений нейроэпителия (d)

 

Рис. 8. Флюоресцентная ангиография, периферические отделы сетчатки левого глаза. Незначительное увеличение количества микроаневризм при отсутствии другой динамики (a — август; b – сентябрь; c — ноябрь)

 

В октябре 2016 г. пациентка заметила ухудшение зрения на левом глазу и обратила внимание на расширение зрачка. Офтальмолог выявил повышение ВГД до 29 мм рт. ст. на фоне местной комбинированной гипотензивной терапии.

В начале ноября 2016 г. зарегистрирован мидриаз 5,0 × 4,0 мм в виде вертикального овала, расширенные собственные сосуды радужки, новообразованные сосуды в углу передней камеры, больше с височной стороны, на фоне терапии сохранилось повышенное ВГД до 30 мм рт. ст. Со стороны глазного дна отмечалось уменьшение отёка сетчатки и значительное уменьшение количества кровоизлияний в области очага по ходу нижневисочного сосудистого пучка при нарастании атрофических изменений в нейроэпителии (рис. 7, d). По периферии глазного дна отмечалось незначительное увеличение количества микроаневризм при отсутствии другой динамики (рис. 8, b, c).

Изменения расценены как нарастание ишемии с развитием неоваскулярной глаукомы левого глаза. В ноябре – декабре выполнена лазерная коагуляция сетчатки (ЛКС) (рис. 9). В ранние сроки после первого сеанса ЛКС отмечался подъём ВГД до 40–45 мм рт. ст. В данный период пациентка получала интратекальное введение цитостатиков, после чего в комбинации с гипотензивными препаратами давление нормализовалось. К началу декабря ВГД сохранялось на нормальном уровне, регистрировался полный регресс неоваскуляризации в углу передней камеры левого глаза и уменьшение дилатации собственных сосудов радужки. Со стороны очага по ходу нижневисочного сосудистого пучка значимой динамики не отмечено. Бластные клетки в ликворе отсутствовали.

 

Рис. 9. Фото периферических отделов сетчатки левого глаза, «зрелые» лазеркоагуляты от 06.02.17

 

В середине января 2017 г. пациентка заметила ухудшение зрения, появились боль, покраснение в левом глазу. Зафиксирован подъём ВГД до 48 мм рт. ст. и появление уровня гипопиона в передней камере (рис. 10, а), глазное дно видно в тумане, тем не менее визуализируется отсутствие активности очага (рис. 10, b). 20 января пациентка госпитализирована в офтальмологический стационар. После промывания передней камеры произведен анализ псевдогипопиона на бластные клетки.

 

Рис. 10. Фото переднего отрезка левого глаза. Псевдогипопион (а); фото глазного дна левого глаза. Очаг на сетчатке неактивен (b)

 

При цитофлюорометрическом исследовании экссудата влаги передней камеры выявлены бластные клетки (95,2 % ядросодержащих клеток (ЯСК), с В-линейным иммунофенотипом). На МРТ орбиты структурных патологических и объемных образований нет.

При переводе в гематологический стационар в передней камере левого глаза определяется экссудат белого цвета, заполняющий 1/3, радужка отёчная, в ткани радужки кровоизлияния, расширенные собственные сосуды во всех квадрантах (рис. 10, а).

Таким образом, верифицирован IV изолированный экстрамедуллярный рецидив с поражением левого глаза. С 27.01.17 в условиях гематологического стационара проведён третий курс химиотерапии с использованием высоких доз метотрексата и цитозин-арабинозина интратекально. На фоне общего лечения в сочетании с местным применением кортикостероидов и гипотензивных препаратов отмечались постепенный регресс псевдогипопиона, нормализация внутриглазного давления с последующей отменой капель. С целью закрепления стабилизации процесса в глазном яблоке в апреле 2017 г. выполнена конформная лучевая терапия на область левого глазного яблока и орбиты на приборе ELEKTA AXESSE II тормозным излучением E = 6 МэВ через 5 полей сложной конфигурации в режиме обычного фракционирования (разовая очаговая доза 2 Гр) до суммарной очаговой дозы 24 Гр.

На момент последнего осмотра (июнь 2017 г.) на глазном дне имеются остаточные изменения во внутренних слоях сетчатки в зоне очага по ходу нижней сосудистой аркады (рис. 11), лазеркоагуляты на периферии, регресс псевдогипопиона (остаточная опалесценция по данным лазерной фотометрии 15,3 ф/мс) и кровоизлияний на радужке (рис. 12).

 

Рис. 11. Оптическая когерентная томограмма сетчатки левого глаза. Остаточные изменения во внутренних слоях сетчатки в зоне очага по ходу нижней сосудистой аркады

 

Рис. 12. Фото глазного дна левого глаза. Регресс инфильтрата (a, b); фото переднего отрезка левого глаза. Регресс псевдогипопиона и кровоизлияний на радужке (c)

 

Пациентка продолжает находиться под динамическим наблюдением офтальмологов и гематологов. Сохраняется полная клинико-гематологическая ремиссия. Офтальмологический статус левого глаза стабилен, местная гипотензивная терапия отменена, внутриглазное давление нормализовано, острота зрения 0,9, при периметрии определяется парацентральная скотома, соответствующая зоне очага на сетчатке в стадии регресса. Правый глаз здоров.

Обсуждение

Прямая лейкемическая инфильтрация органа зрения может быть на уровне сосудистой оболочки, сетчатки, орбиты, а также зрительного и других черепно-мозговых нервов. Клинически очевидная инфильтрация радужки бластными клетками не частое явление. По данным литературы, рецидив лейкоза в переднем сегменте глаза встречается в 0,2–2 % случаев общей заболеваемости [2, 5, 14, 24]. У взрослых пациентов подобная локализация экстрамедуллярного очага обнаруживается менее чем в 1 % случаев [26, 28]. Как правило, инфильтрация радужки происходит параллельно с вовлечением хориоидеи и цилиарного тела. Клинически процесс инфильтрации радужки характеризуется изменением её цвета и рисунка, что связано с диффузным или узелковым утолщением ткани, наличием псевдогипопиона серого/жёлтого цвета часто с прожилками крови, также возможен рубеоз [4, 13, 16]. При гистологическом исследовании радужной оболочки обнаруживается диффузная инфильтрация лейкемическими клетками её корня и сфинктера [3]. ВГД значительно повышается, что проявляется признаками и симптомами острой глаукомы с нормальной глубиной передней камеры [27]. Предполагается, что повышенный уровень ВГД обусловлен инфильтрацией трабекулярной сети [25]. Таким образом, экстрамедуллярный рецидив острого лейкоза может маскироваться под гипопион-увеит [4, 9, 25, 26]. Лечение этого состояния проводится совместно гематологами и офтальмологами. Применяются местные кортикостероиды, гипотензивные препараты, гематологи назначают химио- и лучевую терапию [11].

Лейкемическая инфильтрация хориоидеи нередко выявляется только при патогистологическом исследовании, в то время как клинически чаще регистрируется вовлечение сетчатки в гематологическое заболевание. Инфильтрация хориоидеи лейкозными клетками имеет тенденцию к периваскулярной локализации, но может быть и диффузной [3]. Пигментный эпителий сетчатки над зоной инфильтрации может иметь признаки вторичных изменений, включая атрофию и гипертрофию. По причине инфильтрации могут также наблюдаться вторичная атрофия фоторецепторов, друзообразование или серозная отслойка сетчатки [19].

Сетчатка поражается при лейкозе чаще, чем любая другая ткань глаза. По данным литературы, до появления эффективной химиотерапии до 69 % всех пациентов с лейкозом имели связанные с основным заболеванием изменения на сетчатке [1]. Инфильтраты и агрегаты лейкемических клеток в сетчатке, как правило, локализуются периваскулярно, обычно, но не всегда сочетаются с кровоизлияниями [15]. Большие лейкемические инфильтраты могут привести к полной отслойке сетчатки. Внутренняя пограничная мембрана обычно действует как эффективный барьер для дальнейшего проникновения инфильтрирующих лейкемических клеток в витреальную полость, поэтому стекловидное тело часто остаётся прозрачным [15]. Эктрамедуллярный очаг в сетчатке может быть зарегистрирован как изолированный рецидив [23].

У пациентки с острым лимфобластным лейкозом мы наблюдали последовательность событий в левом глазу. Вероятно, первичный очаг на глазном дне был связан с активностью лейкемических клеток, насмотря на зарегистрированную клинико-гематологическую ремиссию. Как известно, в период криза бластные клетки могут сохраняться в тканях глаза даже на фоне химиотерапии и никак не проявлять себя до определённого времени. В результате химиотерапии достигается клинико-гематологическая ремиссия, бластные клетки в периферическом кровотоке и в ликворе не определяются. В офтальмологической литературе, в том числе посвящённой наблюдению и лечению пациентов с лейкемической инфильтрацией, глазное яблоко образно сравнивается с «фармакологическим заповедником» [21]. В период химиотерапии глаз может оставаться «заповедником» для циркулирующих бластных клеток, что связано с тем, что внутривенные химиопрепараты крайне плохо проникают через гематоофтальмический барьер [21]. Также область глаз обычно защищается во время облучения центральной нервной системы. Таким образом, происходит эрадикация бластных клеток в крови и костном мозге, регистрируется клинико-гематологическая ремиссия, но опухолевые клетки остаются недосягаемыми для лечебного воздействия в тканях глазного яблока. Анализ сроков рецидива указывает на то, что бласты сохраняются в глазном яблоке во время лечения, но, как правило, не делятся до тех пор, пока имеется сдерживающий эффект химиотерапии. Однако в литературе описаны случаи внутриглазного рецидивирования и на фоне химиотерапии [6]. Сформировавшиеся внутриглазные лейкемические инфильтраты практически не поддаются лечению с помощью внутривенного введения химиопрепаратов. Есть исследования, демонстрирующие, что даже при интратекальном введении химиотерапевтических препаратов, не всегда устанавливается их необходимая концентрация в глазу [7]. С целью достижения регресса внутриглазной инфильтрации рекомендуется проведение местного облучения наряду с системной и высокодозной интратекальной химиотерапией [18, 20]. Тем не менее, несмотря на клиническое разрешение инфильтратов на фоне такого комбинированного лечения, в ходе посмертного гистологического исследования обнаруживают скопления лейкемических клеток [9].

Таким образом, бластные клетки имеют возможность сохраняться в тканях сетчатки и хориоидеи и в определённое время активизироваться, что, вероятно, и произошло у нашей пациентки. На фоне роста экстрамедуллярного очага имело место сдавление сосудов сетчатки и хориоидеи, сформировался плотный отёк, нарушилась целостность мелких сосудов, возникли кровоизлияния. Последующий регресс очага происходил на фоне интратекального введения триплета (метатрексат, цитозар, дексаметазон) в июне 2016 г. Уменьшение толщины сетчатки в очаге шло параллельно с распространением на макулярную зону отслойки нейроэпителия, что сопровождалось временным снижением остроты зрения. Нарастание перифокального отёка, по-видимому, связано с выделением провоспалительных и вазопролиферативных факторов при гибели бластных клеток в опухолевом очаге на фоне эффективного действия цитостатиков. В июле 2016 г. на флюоресцентной ангиографии левого глаза на периферии сетчатки были обнаружены ишемия, микроаневризмы, расширенные собственные сосуды радужки, что может быть также связано с действием вазопролиферативных факторов.

В ноябре 2016 г. было принято решение о лазеркоагуляции в связи с некомпенсируемым на фоне комбинированной капельной терапии повышением внутриглазного давления и обнаружением новообразованных сосудов в углу передней камеры с височной стороны. Был сделан вывод о том, что изменения на глазном дне левого глаза связаны с нарушением ретинального кровотока, так как изменения на периферии глазного дна укладывались в картину ишемической ретинопатии, а изменения переднего отрезка были расценены как проявления ответа на периферическую ретинальную ишемию. В литературе есть данные, указывающие на возможность формирования очагов ишемии, микроаневризм, новообразованных сосудов на периферии сетчатки на фоне основного заболевания, что связывают как с повышенной вязкостью крови (нечёткая корреляция по времени), так и со способностью опухолевых клеток продуцировать VEGF2 [8, 10, 12]. В нашем случае могло иметь место сочетанное влияние перечисленных факторов и результата частичной окклюзии сосудов при сдавлении их очагом бластных клеток на формирование зон ишемии и микроаневризм на периферии. Таким образом, последовательность событий привела к неконтролируемому повышению внутриглазного давления осенью 2016 г. Выполнены периферическая лазеркоагуляция сетчатки зон ишемии и интратекальное введение цитостатиков (с учётом возможной инфильтрацией бластными клетками угла передней камеры как причины повышенного ВГД). ВГД стабилизировалось в короткие сроки на фоне проведённого лечения, а также гипотензивной терапии, зарегистрирован регресс новообразованных сосудов в углу передней камеры.

Через несколько месяцев пациентка обратилась повторно с явлениями гипопион-увеита, резким подъёмом ВГД. Выполнен забор влаги и уже точно установлена лейкемическая этиология процесса. Назначена этиотропная терапия, в том числе интратекальное введение триплета, что привело к полному регрессу гипопион-увеита с нормализацией ВГД. Для консолидации ремиссии выполнено облучение глазного яблока.

Важно отметить, что все описанные события протекали на фоне полной гематологической ремиссии, что подтверждает возможность развития изолированного внутриглазного рецидива. Офтальмологи должны знать о риске относительно редкого глазного рецидива после окончания (или даже во время) химиотерапии на фоне полной гематологической ремиссии при остром лейкозе. Понимание вероятности рецидива в данный период должно привести к ранней диагностике и адекватному лечению таких пациентов, чтобы дать этой традиционно плохой прогностической категории лиц шанс на излечение. Многие авторы предлагают агрессивную местную лучевую терапию вне зависимости от локализации лейкемического инфильтрата в глазу. Однако отмечается, что достаточно сложно подобрать точную дозировку. Экстрамедуллярный рецидив может предшествовать гематологическому, который, к сожалению, не всегда получается предотвратить даже при своевременном возобновлении активного лечения.

Конфликт интересов отсутствует.

Концепция и структура построения статьи, сбор и обработка материалов: Н.В. Чистякова, Ф.Е. Шадричев, Т.И. Кузнецова.

Анализ полученных результатов и написание текста: Н.В. Чистякова, Ф.Е. Шадричев.

About the authors

Natalia V. Chistyakova

Scientific Research Institution of Pediatric Oncology, Hematology and Trasplantology n.a. R.M. Gorbacheva clinic

Author for correspondence.
Email: shadrichev_dr@mail.ru

MD, candidate of medical sciences, ophthalmologist

Russian Federation, Saint Petersburg

Fedor E. Shadrichev

St. Peterburg territorial diabetology center

Email: shadrichev_dr@mail.ru

MD, candidate of medical sciences, head of the ophthalmology department

Russian Federation, Saint Petersburg

Tatiana I. Kuznetsova

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: brionika@gmail.com

MD, ophthalmologist

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files