The influence of local IOP-lowering therapy on the anterior segment tissues and outcome of glaucoma filtering surgery

Full Text

Согласно современным алгоритмам терапии открытоугольной глаукомы снижение офтальмотонуса следует начинать с монотерапии местным инстилляционным препаратом, добавляя новое лекарственное средство или фиксированную комбинацию при недостаточном гипотензивном эффекте [25]. Неэффективность местной терапии может быть показанием для лазерного лечения, не гарантирующего прекращения инстилляций гипотензивных препаратов. Таким образом, антиглаукомные операции, как правило, выполняются после длительной местной гипотензивной терапии, которая воздействует на конъюнктиву в течение многих и даже десятков лет. Длительная комбинированная местная терапия индуцирует субклиническое или клинически воспаление с гиперэкспрессией маркеров воспаления в конъюнктиве [21, 30]. Следовательно, хронический воспалительный процесс в конъюнктиве, имеющий место в предоперационном периоде, может способствовать более выраженному рубцеванию после операции. В 2008 г. Европейское глаукомное общество включило длительное использование местных гипотензивных препаратов в перечень факторов риска неудачных исходов фильтрующей хирургии глаукомы [25]. Учитывая вышеизложенное, изучение взаимосвязи между изменением метаболизма тканей переднего отрезка глаза под влиянием препаратов местного действия и исходами антиглаукомных вмешательств представляет большой интерес и в будущем может стать ключевым фактором повышения эффективности гипотензивной хирургии.

Результаты ряда исследований свидетельствуют о более высокой частоте конъюнктивальной патологии при глаукоме на фоне длительной местной терапии [1–5, 10, 13, 24, 29, 32, 36]. Клинические проявления наблюдаются с частотой до 50 %, что существенно выше, чем у лиц без глаукомы. Кроме того, в ходе ряда исследований установлено, что частота глазной симптоматики зависит от наличия в составе капель консерванта [29, 36] и количества используемых препаратов [32], а прекращение инстилляций существенно снижает выраженность клинических проявлений [36, 45]. Опубликованы данные о развитии субконъюнктивального фиброза у пациентов, длительное время находящихся на местной терапии, что обусловлено увеличением количества фибробластов в субэпителиальной строме вследствие повышения числа провоспалительных клеток [16, 22, 41]. Показано, что продолжительные инстилляции гипотензивных препаратов могут провоцировать укорочение сводов конъюнктивы [40], способное привести к выраженному рубцеванию конъюнктивы и помутнениям роговицы [44].

Результаты гистологических исследований образцов тканей переднего отрезка, взятых в процессе выполнения антиглаукомной операции, указывают на наличие воспаления в эпителии и строме конъюнктивы. М. Sherwood et al. (1989) сравнили две группы пациентов — после первичной хирургии глаукомы и после длительной местной терапии, показав существенное увеличение численности макрофагов, лимфоцитов, тучных клеток и фибробластов в конъюнктиве и теноновой капсуле и существенное снижение численности эпителиальных бокаловидных клеток во второй группе [41]. Согласно ряду отечественных исследований, глаукомный процесс может коррелировать с провоспалительными процессами деградации и апоптоза тканей переднего отрезка глаза [7, 8]. В.Ф. Шмырева (1993) исследовала биоптаты конъюнктивы при глаукоме и возрастной катаракте, отметив чаще встречающиеся патологически изменённые сосуды (в 1,5 раза) и признаки фиброза межклеточного матрикса (в 2 раза при глаукоме в сравнении с контролем) [6]. В ходе исследования D. Broadway (1994) было установлено, что длительная местная гипотензивная терапия продолжительностью более трёх лет вне зависимости от вида препарата способствует развитию субклинического воспаления в конъюнктиве. В случае применения двух и более препаратов наблюдается существенное уменьшение численности бокаловидных клеток и увеличение численности светлых клеток, макрофагов и лимфоцитов в эпителии, а также увеличение численности фибробластов, макрофагов, тучных клеток и лимфоцитов в строме [21]. Использование даже одного вида капель в течение трёх лет и более также ассоциировано с развитием воспаления и инфильтрацией фибробластами, что напрямую коррелирует с повышенным риском неэффективности хирургического вмешательства [22]. Обследуя пациентов, находящихся на длительной местной терапии, R. Nuzzi (1995) подтвердил факт существенного утолщения слоёв эпителиальных клеток, увеличения численности фибробластов в субэпителиальном и глубоком соединительнотканном слое и уплотнение соединительной ткани, в которой возрастает содержание коллагеновых волокон, упорядоченных в виде завитков, и усиливается экспрессия маркеров воспаления [33]. По данным C. Baudouin (1999), результаты иммуногистологических исследований образцов конъюнктивы и трабекулы пациентов, готовящихся к антиглаукомной операции, свидетельствуют о том, что на фоне медикаментозной терапии имеет место более выраженная экспрессия маркеров активации фибробластов и маркеров воспаления, чем в его отсутствие. Более того, в случае сочетанной терапии наблюдается более активная экспрессия маркеров по сравнению с монотерапией [16]. D. Pozarowska (1999), изучая образцы конъюнктивы, взятые интраоперационно, также выявила признаки воспалительной инфильтрации конъюнктивы, утолщение эпителия, снижение численности бокаловидных клеток, пролиферацию фибробластов, отложение коллагена и фиброз [38].

В ряде исследований офтальмологи использовали метод импрессионной цитологии, позволяющий получить эпителиальные клетки конъюнктивы минимально инвазивным способом. В ряде публикаций прослеживается взаимосвязь между местной гипотензивной терапией и изменениями состояния тканей переднего отрезка глаза, выявленными с помощью данного метода. На фоне продолжительных инстилляций гипотензивных капель J. Brandt (1991) обнаружил метаплазию конъюнктивы, выраженность которой зависела от количества используемых препаратов [18]. По данным S. Hong (2006), местная терапия также обусловливает увеличение численности клеток, подвергшихся метаплазии [27].

Предложены иммуноцитологические методы, с помощью которых в мазках-отпечатках можно количественно оценить экспрессию HLA-DR — маркера воспаления, который вырабатывается при воспалительных процессах. С помощью одного из таких методов C. Baudouin продемонстрировал, что в мазках — отпечатках конъюнктивы пациентов с глаукомой, которые получают местную медикаментозную терапию, имеет место более выраженная экспрессия провоспалительных антигенов HLA-DR и CD23 (низкоаффинного рецептора IgE). При этом взаимосвязи с тем или иным специфическим препаратом или комбинациями антиглаукомных капель не выявлено [11].

С помощью импрессионной цитологии и проточной цитометрии удалось выяснить, что при глаукоме в эпителии идёт активная гиперэкспрессия антигенов HLA-DR класса II, ICAM-1 и интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10, хотя клинической симптоматики она не даёт [12, 14, 35]. На фоне инстилляций капель, содержащих консерванты, и нескольких видов препаратов повышается уровень экспрессии маркеров воспаления и цитокинов. M. Souchier (2006), изучив мазки — отпечатки конъюнктивы больных с глаукомой на предмет экспрессии фактора семейства трилистника TFF-1, MUC5AC и HLA-DR, установил, что при глаукоме уровень их экспрессии существенно выше, чем в контрольной группе [43].

По данным C. Baudouin (2008), импрессионная цитология также позволяет исследовать маркеры, ассоциированные с Тх1/Тх2-профилем воспаления при различной патологии переднего отрезка глаза, когда профиль воспаления оценивают по экспрессии CCR5 и CCR4 [14]. Уровень экспрессии CCR4 и CCR5 в конъюнктиве при глаукоме достаточно высокий, что указывает на одновременное вовлечение в патологический процесс, спровоцированный инстилляциями местных препаратов, и Тх1-зависимого (неаллергического), и Тх2-зависимого (аллергического) воспаления. Это свидетельствует о ряде процессов, происходящих в тканях переднего отрезка глаза при глаукоме: аллергические и токсические реакции, прямая активация провоспалительных клеток, разрушение бокаловидных и эпителиальных клеток и их дальнейшая стимуляция воспалительного характера.

Результаты других исследований позволяют выдвинуть гипотезу о том, что местная терапия, возможно, по причине содержания консервантов может играть определённую роль в созревании катаракты [33], а также в увеличении частоты встречаемости кистозного макулярного отёка, диагностируемого по результатам ангиографии, после оперативного вмешательства по поводу катаракты [17]. Гибель клеток и выработка сигналов каскада воспаления, имеющие место в подлежащих структурах (тенонова капсула, субконъюнктивальное пространство и даже трабекулярная сеть), могут принимать непосредственное участие в индукции послеоперационного воспаления и фиброза и обусловливать последующее повышение внутриглазного давления.

В большинстве случаев причиной неэффективности антиглаукомных вмешательств является фибропластический процесс в конъюнктиве вокруг фильтрационной подушки в раннем послеоперационном периоде. В результате избыточного рубцевания, которое характеризуется развитием воспалительного процесса, пролиферацией фибробластов и отложением компонентов внеклеточного матрикса, нарушается отток водянистой влаги в субконъюнктивальное пространство. В группах повышенного риска неудачного исхода хирургии глаукомы фиброзный процесс в послеоперационном периоде идёт более активно, что напрямую связано с воспалением конъюнктивы, спровоцированным длительным применением антиглаукомных препаратов, в предоперационном периоде [20].

Ещё в 1990 г. M. Lavin установил, что частота успешных исходов трабекулэктомии отрицательно коррелирует с длительной местной гипотензивной терапией [31]. D. Broadway оценивал влияние различных антиглаукомных препаратов, использовавшихся в течение долгого времени, на состояние конъюнктивы и исходы хирургии глаукомы фильтрующего типа. Было показано, что между количеством применяемых препаратов и продолжительностью лечения, выраженностью инфильтрации конъюнктивы воспалительными клетками и фибробластами и риском неудачного исхода фильтрующей хирургии существует чёткая взаимосвязь [21, 22]. И хотя эти данные были получены в то время, когда на фармацевтическом рынке ещё не было современных, более эффективных препаратов, даже в настоящее время примерно половина пациентов с глаукомой вынуждена пользоваться двумя или более гипотензивными препаратами, а оперативное вмешательство, как правило, проводится после длительного местного лечения с применением нескольких лекарственных средств. Если в консервативной терапии глаукомы за два последних десятилетия достигнут существенный прогресс, то частота успешных исходов хирургии фильтрующего типа практически не изменилась [26].

Помимо оценки факторов риска неэффективности хирургии глаукомы в зависимости от офтальмологического анамнеза и местной терапии, рекомендуется при дооперационном осмотре оценивать состояние конъюнктивы и субконъюнктивального слоя, степень васкуляризации и наличие признаков воспаления, впрочем, достоверных прогностических маркеров удачного или неудачного исхода хирургии по сей день не существует. С целью оценки выраженности воспалительного процесса в предоперационном периоде D. Broadway проводил биопсию конъюнктивы. Он установил, что применение флуорометолона в течение месяца перед хирургическим вмешательством способствует уменьшению размеров воспалительных инфильтратов и улучшает исходы операций [23]. С. Baudouin (2002) определял выраженность воспаления в эпителии конъюнктивы посредством импрессионной цитологии и выяснил, что инстилляции НПВС подавляют воспалительный процесс в предоперационном периоде, но корреляция с частотой успешных исходов была не достоверна [15]. Тем не менее, по данным I. Stalmans (2010), обе стратегии могут быть эффективны в плане улучшения прогноза хирургии глаукомы [19].

В ходе ряда исследований была дана оценка гистологических изменений конъюнктивы в зоне вокруг фильтрационной подушки. Так, по данным M. Shield (1993), конъюнктивальный эпителий имеет нерегулярную толщину и содержит множество внутриэпителиальных микрокист [42]. Сообщается также о так называемом спонгиозе эпителия конъюнктивы, при котором между эпителиальными клетками чётко визуализируются свободные пространства [28, 37]. Аналогичные наблюдения были сделаны и в процессе последующего исследования, результаты которого свидетельствуют о том, что водянистая влага может проходить через конъюнктиву. Поэтому микрокисты предлагается рассматривать в качестве благоприятного прогностического фактора хорошего функционирования фильтрационной подушки, поскольку они могут играть роль каналов для пассажа водянистой влаги [34, 39, 46]. С помощью импрессионной цитологии с использованием методики иммунофлуоресценции и конфокальной микроскопии N. Amar (2008) продемонстрировал, что в поверхностном слое функционирующих фильтрационных подушек присутствуют многочисленные бокаловидные клетки с характерными морфологическими изменениями, но растворимый муцин (MUC5AC) либо отсутствует вообще, либо присутствует в очень малом количестве, в то время как бокаловидные клетки на границе фильтрационных подушек прокрашиваются более гомогенно. Эти «пустые» клетки, по-видимому, соответствуют микрокистам, визуализируемым клинически или посредством конфокальной микроскопии in vivo, причём их численность в поверхностных слоях нефункционирующих фильтрационных подушек минимальна. Следовательно, отсутствие бокаловидных клеток и/или микрокист является прогностическим фактором неудачного исхода фистулизирующей хирургии [9].

Заключение

Таким образом, состояние тканей переднего отрезка глаза, особенно конъюнктивы и субконъюнктивы, имеет большое значение для результатов хирургии глаукомы: с одной стороны, на их состояние влияет местная терапия в предоперационном периоде, а с другой — они определяют функциональность фильтрационной подушки и выраженность рубцевания. Длительное применение гипотензивных препаратов до операции отрицательно сказывается на состоянии эпителия конъюнктивы и субэпителиального слоя даже на субклиническом уровне. Со временем слабовыраженный воспалительный процесс усиливается, потенцируя послеоперационное рубцевание, что зачастую приводит к избыточному отложению коллагена и ускоренной миграции фибробластов, что особенно актуально при далекозашедшей глаукоме и потребности в комбинированной местной гипотензивной терапии, когда вероятность последующего оперативного вмешательства достаточно высока.

About the authors

Sergej Yu. Petrov

Scientific Research Institute of Eye Diseases

Author for correspondence.
Email: post@glaucomajournal.ru

PhD, leading research associate, Glaucoma Department

Russian Federation, Moscow

Dzhamilya N. Lovpache

Moscow Helmholtz Research Institute of Eye Diseases

Email: dlovpache@mail.ru

PhD, senior research associate, Glaucoma Department

Russian Federation, Moscow

Igor' A. Loskutov

Scientific Clinical Center of Russian Railways

Email: loskoutigor@mail.ru

Professor, DMedSc, Head of the Clinical Center

Russian Federation, Moscow

Daria M. Safonova

Scientific Research Institute of Eye Diseases

Email: dmsafonova@gmail.com

PhD, Junior Research Associate, Phacoemulsification and Intraocular Correction Department

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files