Анализ отдалённых результатов коллагенового кросслинкинга роговицы у пациентов с эктатическими формами дистрофий роговицы

Полный текст

Введение

Ключевой патогенетический механизм развития и прогрессирования эктатических форм дистрофий роговицы заключается в изменении биохимических и биомеханических свойств коллагенового каркаса роговицы. Сравнение биомеханических характеристик нормальных роговиц и роговиц пациентов с эктазиями показывает изменение белковой структуры коллагена в болеющей роговице по сравнению с интактной. Именно этот феномен послужил основой для поиска возможности воздействия на образование новых поперечных связей между структурными элементами тканей. В химии полимеров кросслинкинг является доказанной технологией увеличения упругости и прочности материалов [13].

Актуальность

В современной офтальмологии весьма актуален вопрос об исследовании, обосновании результативности и внедрении в клиническую практику новых, более эффективных и малоинвазивных методов лечения любых форм патологии роговицы, включая эктатические формы дистрофий [1]. Все эктатические заболевания роговицы можно разделить на первичные и вторичные. К первичным видам эктазий относятся такие заболевания, как кератоконус, кератоглобус, пеллюцидная маргинальная дегенерация роговицы (кератоторус). Вторичные (ятрогенные) эктазии — это заболевания роговицы, индуцированные применением рефракционных лазерных операций, таких как лазерный кератомилёз, фоторефракционная кератэктомия, фототерапевтическая кератэктомия [19], передняя радиальная кератотомия, различные виды трансплантации роговицы.

Существует также группа невоспалительных периферических истончений роговицы, связанных с возрастными изменениями или ассоциированных с системными заболеваниями. К ним относятся краевая дегенерация Терьена, краевое истончение вследствие высыхания, а также истончения, ассоциированные с системными заболеваниями, такими как склеродермия, ревматоидный артрит, гранулёматоз Вегенера.

Зарегистрированная частота встречаемости эктатических заболеваний роговицы составляет 1 на 2000 в общей популяции. Этот вид патологии обычно диагностируют в молодом возрасте. В 20 % случаев быстрое прогрессирование процесса требует проведения проникающей кератопластики. В последнее время расширяются сферы применения фотодинамической терапии в медицине, в частности в офтальмологии. Разработанный и внедрённый в практику T. Seiler et al. в 2003 г. кросслинкинг роговичного коллагена (КРК) с применением рибофлавина в качестве фотосенсибилизатора и инициатора фотохимической модификации монохроматического ультрафиолетового излучения получил признание как единственный метод лечения, способствующий замедлению прогрессирования кератоконуса вследствие улучшения биомеханических свойств роговицы [20, 21]. Существует возможность использования модифицированных параметров кросс линкинга, которые позволяют сократить время операции с сохранением всех биомеханических последствий со стороны роговицы (длина волны — 365 нм, плотность потока мощности — 9 мВт/см2 и время воздействия — 10 мин) [3].

Биомеханика роговицы

Биомеханические свойства роговицы связаны главным образом со стромой, поскольку она составляет 90 % от общей толщины. Основными компонентами стромы являются макромолекулы коллагена, которые собираются в длинные фибриллы с равномерным диаметром (31–34 нм), организованные в стабилизированные волокна, называемые ламелями (толщина — 1–2 мкм и ширина — 100–200 мкм). Фибриллы достигают своей специфической твёрдости из-за физиологических сшивок между молекулами коллагена. КРК ферментативно регулируется лизилоксидазой, которая катализирует аминогруппы аминокислот (таких как лизин) в альдегидные группы. Эти альдегидные группы создают ковалентные мостики либо между собой, либо с другими аминогруппами кислот в одной или разных фибриллах. У пациентов с кератоконусом обнаружены дефекты в кодирующем лизилоксидазу гене. Слишком высокий уровень рН в слезе также вызывает изменение активности лизилоксидазы. В некоторых исследованиях показано снижение уровней ингибиторов протеазы, что приводит к более высокой ферментативной активности [5, 7, 9].

Пространственное расположение роговичных коллагеновых волокон является ещё одним важным фактором, который влияет на биомеханические свойства и форму роговицы. Модуль упругости увеличивается с ростом плотности ветв ления коллагеновых волокон, и, следовательно, биомеханические свойства зависят от взаимосвязей коллагенового волокна. Эта особенность наиболее важна в третьем слое роговицы — строме, что делает её мишенью для проведения КРК [16, 19].

Обоснование биохимических механизмов эффективности кросслинкинга роговичного коллагена

Цель КРК заключается в ускорении физиологического механизма гликирования белка. Доказано, что КРК создаёт связи между молекулами коллагена, чтобы укрепить переднюю строму роговицы. Монохроматическое ультрафиолетовое излучение играет роль катализатора. Рибофлавин (витамин В2) действует как фотосенсибилизатор, который поглощает энергию фотонов, что приводит к его активации, тем самым возникают ковалентные связи между аминогруппами либо внутри молекул коллагена, либо между протеогликановыми белками и коллагеном [16]. Долговременная фотохимическая реакция, обусловленная взаимодействием рибофлавина и низкоинтенсивного ультрафиолетового излучения, приводит к консолидации коллагена α- и β-цепей в более крупные полимеры, а также способствует модификации основных протеогликановых белков (кератокан, люмикан, мимба и декорин) в полимеры с более высокой молекулярной массой. Кроме того, поперечные связи образуются между белками ядер коллагена протеогликанов. Эта реакция поглощает молекулы кислорода и генерирует свободные от кислорода радикалы рибофлавином [18].

Другим потенциальным механизмом ex vivo КРК является увеличение продуцирования фибронектина и трансглутаминазы ткани (фермента, который пересекает белки внеклеточного матрикса) в кератоцитах человека, обработанных при КРК [22].

В нескольких клинических испытаниях была подчёркнута эффективность и безопасность этой процедуры при прогрессирующем течении кератоконуса. Повышенная упругость при сохранении прозрачности роговицы была продемонстрирована ex vivo с помощью КРК [11]. Возрастает также устойчивость к ферментативной деградации. Устойчивость результатов ещё не была продемонстрирована из-за физиологического обновления молекул роговичного коллагена каждые 2–3 года. Следовательно, не вполне решённым остаётся вопрос о том, будет ли результат проведённого лечения стабильным, или изменение структуры и прочностных свойств роговицы носит временный характер, как дальше строить стратегию наблюдения за пациентами и какие консервативные методы лечения применять для поддержания достигнутого положительного эффекта [15]. Стандартные и модифицированные протоколы ведения пациентов после КРК должны быть тщательно пересмотрены в исследованиях с более длительным наблюдением. В неконтролируемом ретроспективном исследовании F. Raiskup-Wolf et al. [2], которое проводилось на протяжении 6 лет у большой группы пациентов с кератоконусом, показано, что процесс уплощения роговицы продолжается в течение нескольких лет и остаётся стабилизированным [14].

В ряде работ установлено, что в 90 % случаев происходит упрочнение каркаса роговицы и прекращение прогрессирования кератоконуса, зафиксировано также значительное улучшение остроты зрения с оптимальной коррекцией [8, 20].

Цель исследования — анализ отдалённых результатов применения кросслинкинга роговичного коллагена при различных эктатических заболеваниях роговицы.

Материалы и методы

Был проведён анализ наблюдений за пациентами с эктатическими заболеваниями роговицы до и после КРК в течение 6 лет. Под наблюдением находилось 50 человек (51 глаз) в возрасте от 13 до 45 лет (средний возраст — 26,53 ± 7,69 года). Все пациенты были разделены на три группы в зависимости от эктатического поражения роговицы: группа пациентов с диагнозом «первичный кератоконус», группа пациентов с диагнозом «пеллюцидная маргинальная дегенерация (ПМД) роговицы и вторичные кератоэктазии». В группу с первичным кератоконусом отобрано 30 человек (31 глаз), в группу ПМД — 10 человек (10 глаз). В третьей группе у пациентов с вторичным кератоконусом анализировали результаты лечения 10 пациентов (10 глаз).

Для анализа использовали максимальные показатели корригированной остроты зрения при первом и при последнем осмотре после КРК. Оценивали величину индекса асимметрии поверхности роговицы (SAI) как наиболее достоверного показателя эктатических процессов, происходящих в роговице до и после КРК в течение 6 лет.

Всем пациентам выполнено комплексное обследование, включавшее биомикроскопию, офтальмоскопию, офтальмометрию, рефрактометрию, визометрию, тонометрию, периметрию. Для анализа использовали данные с первого и последнего приемов в течение 6 лет. В среднем КРК проводили в первый или второй год наблюдения, затем осуществляли мониторинг изменений роговицы после КРК в течение 4–5 лет. Особое внимание уделяли выполнению кератотопографии на кератотопографе TOMEY TMS-4. Процедуру КРК выполняли на приборе UV X версии 1000 компании IROC INNOCROSS с использованием 0,1 % раствора рибофлавина на декстралинке с длиной волны 365 нм, плотностью потока мощности 3 мВт/см2, интенсивностью 3 мВт/см.

Результаты

На основании данных исследований было выявлено статистически значимое повышение остроты зрения после КРК у пациентов с первичным кератоконусом и вторичной эктазией. Однако у пациентов с пеллюцидной маргинальной дегенерацией роговицы статистически значимого повышения зрительных функции не зафиксировано, что обусловлено особенностями течения заболевания (табл. 1).

 

Таблица 1. Сравнение максимальной корригированной остроты зрения и индекса асимметрии роговицы у пациентов с эктатическими формами дистрофий роговицы до и после коллагенового кросслинкинга роговицы

Table 1. Comparison of best corrected visual acuity and corneal asymmetry index in patients with ectatic forms of corneal dystrophy before and after collagen corneal cross-linking

Нозологические формы	Показатели
	максимальная корригированная острота зрения до КРК	максимальная корригированная острота зрения после КРК	индекс асимметрии роговицы до КРК	индекс асимметрии роговицы после КРК
Первичный кератоконус	0,56 ± 0,29	0,79 ± 0,28	3,32 ± 1,68	2,27 ± 1,33
Пеллюцидная маргинальная дегенерация роговицы	0,54 ± 0,25	0,51 ± 0,32	1,89 ± 0,96	1,79 ± 0,81
Вторичные эктазии	0,5 ± 0,26	0,74 ± 0,31	6,44 ± 1,29	3,63 ± 1,23
Примечание: КРК — кросслинкинг роговичного коллагена

 

Выявлено статистически достоверное снижение индекса асимметрии роговицы во всех группах. Полученные данные говорят об эффективности КРК при анализе отдалённых результатов, что подтверждает и работа F. Raiskup-Wolf et al. [14]. Также был проведён анализ на наличие корреляции между значениями максимальной корригированной остроты зрения и индексом асимметрии роговицы. Была установлена отрицательная корреляция во всех группах, что говорит об отсутствии взаимозависимости между значениями максимальной корригированной остроты зрения и индекса асимметрии роговицы (рис. 1–3).

 

Рис. 1. Значение индекса асимметрии роговицы до и после кросслинкинга роговичного коллагена при первичном кератоконусе

 

Рис. 2. Значение индекса асимметрии роговицы до и после кросслинкинга роговичного коллагена при пеллюцидной маргинальной дистрофии роговицы

 

Рис. 3. Значение индекса асимметрии роговицы до и после кросслинкинга роговичного коллагена при вторичном кератоконусе

 

Обсуждение результатов

Теоретическое обоснование целесообразности применения фотодинамической терапии в лечении патологии роговицы и внедрение этого метода в практику способствовало существенному прогрессу в лечении сложной патологии роговицы. Цепи фотохимических процессов, которые приводят к изменению биомеханических свойств роговицы, послужили поводом к расширению показаний для проведения коллагенового кросс линкинга роговицы не только при эктатических формах дистрофий роговицы. В настоящее время известно значительное количество модификаций кросслинкинга и продолжаются поиски иных вариантов параметров излучения, а также других фотосенсибилизаторов. В литературе последних лет встречаются указания о целесообразности применения излучения c большей длиной волны, которое менее агрессивно в отношении мутагенности и канцерогенеза, а также использования других химических агентов для инициации фотохимических процессов полимеризации и образования поперечных связей волокон коллагена роговицы. В связи с относительной новизной этого метода лечения в литературе представлено довольно незначительное количество сведений об отдалённых результатах его применения.

Заключение

Проведённое исследование позволило установить наличие положительных результатов в лечении первичного кератоконуса и вторичной эктазии роговицы, выражающихся как в приостановке прогрессирования, так и, нередко, в полной стабилизации патологического процесса. В некоторых случаях наблюдаются значительные изменения данных кератотопографии и оптической силы роговицы, которые приводят к достоверному улучшению зрительных функций и способствуют эффективному использованию серийно выпускаемых и широкодоступных средств оптической коррекции зрения. В некоторых случаях удаётся полностью реабилитировать таких пациентов в профессиональной сфере деятельности и улучшить качество их жизни. Однако при ПМД значительного улучшения максимальной корригированной остроты зрения в некоторых случаях достигнуто не было. За последние годы процедура кросслинкинга претерпела значительные изменения, в основном коснувшиеся совершенствования оригинальной авторской методики и заключающиеся в ускорении самой процедуры, увеличении мощности излучения, в изменении параметров воздействия при сохранении экспозиционной дозы. В результате кросслинкинга роговичного коллагена улучшается качество зрения у пациентов с эктатическими заболеваниями роговицы, что создаёт благоприятные перспективы дальнейшего совершенствования как самого метода, так и определения времени для наиболее эффективного его применения.

Вывод

Коллагеновый кросслинкинг роговицы представляет собой эффективный инструмент, позволяющий задержать прогрессирование и достичь стабилизации течения различных эктатических форм патологии роговицы. Дополнительным положительным эффектом применения этого метода является повышение зрительных функций и улучшение качества жизни пациентов.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов: С.Ю. Астахов, С.А. Новиков — концепция и дизайн исследования;

О.А. Фролов, П.А. Данилов — сбор, обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста.

Об авторах

Олег Алексеевич Фролов

Диагностический центр № 7 (глазной) для взрослого и детского населения

Автор, ответственный за переписку.
Email: oleg524@mail.ru

заведующий отделением сложной оптической коррекции

Россия, Санкт-Петербург

Сергей Юрьевич Астахов

ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: astakhov73@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой офтальмологии с клиникой

Россия, Санкт-Петербург

Павел Анатольевич Данилов

ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: pdanilov1989@gmail.com

аспирант кафедры офтальмологии с клиникой

Россия, Санкт-Петербург

Сергей Александрович Новиков

ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: serg2705@yandex.ru

д-р мед. наук, профессор, кафедра офтальмологии с клиникой

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы