Зрительные функции у пациентов с цитомегаловирусным увеитом и ВИЧ-инфекцией

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Цитомегаловирусное (ЦМВ) поражение органа зрения — ведущая причина утраты зрительных функций, ассоциированная с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [1]. В связи с проведением профилактики туберкулеза, токсоплазмоза, пневмоцистной и грибковой инфекций, цитомегаловирусный увеит (ЦМВ-увеит) определён как основной фактор, приводящий к слепоте. Её частота в период до изобретения антиретровирусной терапии (АРВТ) в клинической практике соответствовала 52–97 % [2]. Кроме того, в тот период цитомегаловирусная инфекция нередко была причиной летального исхода у ВИЧ-инфицированных пациентов. Разработка АРВТ, её широкое применение и доступность привели к снижению смертности от СПИДа и увеличению продолжительности жизни, а также уменьшению заболеваемости ВИЧ-инфекцией [3]. Применение АРВТ и этиотропных препаратов лечения цитомегаловирусной инфекции позволяют купировать воспалительный процесс в оболочках глаза, но в то же время на первый план выходит вопрос о сохранении зрения и повышении качества жизни больных. При этом необходимо учитывать, что поражённость населения ВИЧ-инфекцией наиболее высока в возрастной группе 35–45 лет, наиболее социально активной [4]. Эффективное лечение пациентов с ВИЧ изменило представление о клинической картине ВИЧ-ассоциированной офтальмопатологии, в частности цитомегаловирусной этиологии. Данные о некротическом ретините стали дополняться сообщениями о сопутствующей отслойке сетчатки, катаракте, кистозном макулярном отёке [3, 5, 6]. Сведения, представленные в литературе, ограничиваются преимущественно описанием острых состояний, клинических случаев, результатов обследования в условиях стационара [3, 7–9]. Отсутствие отечественных данных многолетнего наблюдения пациентов, имеющих коинфекции ВИЧ и ЦМВ, предопределили актуальность исследования.

Цель работы — определить частоту, структуру клинических форм и оценить зрительные функции у ВИЧ-инфицированных пациентов с ЦМВ-увеитом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа была выполнена в Санкт-Петербургском Центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями (далее — Центр) и на кафедре офтальмологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Поскольку частота ЦМВ-увеита в когорте ВИЧ-инфицированных составила 1,65 % [10], для проведения исследования рассчитан объём необходимой выборки — 66 пациентов. Из исследуемых ВИЧ-инфицированных пациентов с ЦИВ-увеитом была сформирована группа наблюдения согласно критериям включения: ВИЧ-инфекция, подтверждённая реакцией иммунного блоттинга, ЦМВ-увеит, положительная полимеразная цепная реакция (ПЦР) цельной крови real-time к ДНК ЦМВ, подписанное информированное согласие на включение в исследование.

При проведении работы все пациенты были обследованы фтизиатром и инфекционистом, лабораторно-инструментальное исследование включало диаскинтест, флюорографию, а также определение антител методом иммуноферментного анализа и ПЦР к ДНК токсоплазмы. Туберкулез и токсоплазмоз как возможные этиологические факторы были исключены.

При проведении работы использовали традиционные офтальмологические методы обследования пациента: визометрию (учитывали максимально корригированную остроту зрения в состоянии ремиссии), периметрию, биомикроскопию, офтальмоскопию. Анализировали лабораторные данные: содержание РНК ВИЧ и ДНК ЦМВ методом real-time ПЦР, количество CD4-лимфоцитов в крови при первичном обращении в Центр и при выявлении ЦМВ-увеита. Дополнительно изучали заключения оптических когерентных томографий, которые были проведены в других медицинских учреждениях по направлениям офтальмолога Центра.

Группа исследования составила 66 человек (97 глаз), из них мужчин было 27 (40,9 %), женщин — 39 (59,1 %). Средний возраст составил 39,6 ± 3,91 года. Превалировал половой путь передачи (51 человек, 77,3 %), в 46 случаях — половой гетеросексуальный. У всех пациентов была зарегистрирована стадия 4В ВИЧ-инфекции по классификации В.В. Покровского (2006). Длительность наблюдения офтальмологом с диагнозом ЦМВ-увеит варьировала от 6 мес. до 13 лет [медиана 45,5 мес., 95 % доверительный интервал (ДИ) 31,98–58,46].

Статистическую обработку проводили методами параметрической и непараметрической статистики с помощью программы R (R Development Core Team (2009). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Австрия) и SAS Enterprise Guide.

Производили расчёт медианы и 95 % ДИ медианы методом бутстрепа (пакет Roger D. Peng (2008). simpleboot: Simple Bootstrap Routines. R package version 1.1-3), 95 % ДИ для долей с помощью углового отклонения Фишера, post-hoc-анализ с коррекцией по Холму, дисперсионный анализ и построение регрессионного дерева.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

CD4-лимфоциты, являясь клетками-мишенями для ВИЧ, наиболее точно характеризуют состояние иммунитета ВИЧ-инфицированного больного. Нормальные значения этого показателя равняются 570–1100 кл/мкл. Состояние СПИДа возникает при тяжелом угнетении иммунитета, в то время как ЦМВ-увеит развивается у больных, имеющих критическую иммуносупрессию. В группе исследования к моменту выявления ЦМВ-увеита медиана количества CD4-лимфоцитов составила 34 кл/мкл (95 % ДИ медианы 21,8–45,6 кл/мкл). Поскольку у некоторых больных ЦМВ-увеит развивался после начала АРВТ и подавления репликации ВИЧ в крови, то при первичном обращении за медицинской помощью в связи с ухудшением общего состояния это количество было ещё меньше — 29 кл/мкл (табл. 1).

 

Таблица 1. Иммуновирусологические показатели группы исследования

Table 1. Immunovirusological indices of the study group

Показатель	Медиана	95 % доверительный интервал медианы	Минимум	Максимум
Содержание CD4-лимфоцитов в крови при обращении к инфекционисту, клеток/мкл (n = 45)	29	17,4–41,5	0	867
Содержание CD4-лимфоцитов в крови при развитии цитомегаловирусного увеита, клеток/мкл (n = 63)	34	21,8–45,6	1	673
Содержание РНК ВИЧ в крови при обращении к инфекционисту, копий/мкл (n = 61)	104922	192235–604375	0	5964000
Содержание ДНК цитомегаловируса в крови при развитии цитомегаловирусного увеита, lg копий/мкл на 105 клеток (n = 51)	2,43	1,82–2,91	0,7	9,65

 

Содержание ДНК ЦМВ в цельной крови было умеренным и составило 2,43 lg копий/10⁵ клеток (n = 51). У 15 пациентов была положительная качественная ПЦР к ДНК ЦМВ. Виремия ВИЧ выражена значительно, количество копий РНК ВИЧ в крови составило 353 518 копий/мл (медиана).

Эти показатели свидетельствуют о позднем обращении пациентов за медицинской помощью. К этому моменту больные уже были инфицированы ВИЧ длительный период времени, лабораторные данные соответствовали клиническим. Давность инфицирования превышала 5 лет у 35 пациентов (53 %), более 10 лет — у 13 (19,7 %), более 15 лет — у 13 (19,7 %).

При проведении работы с учётом распространённости поражения на момент выявления заболевания было выделено несколько клинических форм (табл. 2).

 

Таблица 2. Структура клинических форм цитомегаловирусного увеита

Table 2. Structure of clinical forms in CMV-uveitis

Формы заболевания	Количество глаз	95 % доверительный интервал
Очаговый (фокальный) хориоретинит, периферическая локализация	19 (19,6 %)	12,35–28,05
Очаговый (фокальный) хориоретинит, центральная локализация	12 (12,4 %)	6,63–19,66
Диффузный хориоретинит, периферическая локализация	2 (2,06 %)	0,21–5,88
Диффузный хориоретинит с распространением на макулярную область	34 (35,1 %)	25,96–44,83
Диффузный нейрохориоретинит с распространением на макулярную область	13 (13,4 %)	7,39–20,86
Панувеит	17 (17,5 %)	10,36–25,62

 

Основной формой заболевания является хориоретинит (82,5 %, 95 % ДИ 72,48–90,64 %), однако встречались и генерализованные поражения — панувеит. Несмотря на то что он встречался только в 17,5 % глаз, при восстановлении иммунитета на фоне АРВТ возникали обострения в форме панувеита в каждом третьем случае (33 глаза, 34,02 %, 95 % ДИ 24,95–43,68 %). В этих случаях пациенты предъявляли жалобы на покраснение, боль в глазу, ухудшение зрения и туман перед глазами. Клинически определялись: ухудшение остроты зрения, смешанная инъекция, мелкие преципитаты на эндотелии роговицы, отёк радужки, цилиарная болезненность, гипотония, воспалительный выпот в стекловидное тело, а в некоторых случаях — новые хориоретинальные очаги или активизация уже существовавших ранее.

Поражение при ЦМВ-увеите было представлено хориоретинальными очагами с тенденцией к их слиянию, не имеющими чётких границ и округлых форм, нередко занимающими большие площади. Чаще всего встречались участки повреждённой ткани неправильной формы с выраженным перифокальным отёком, нередко распространяющиеся вдоль крупных сосудистых ветвей. На фотографии глазного дна одного из пациентов определяются перивазальные очаги с нечёткими контурами, отёк сетчатки, распространяющийся в сторону макулярной зоны, твёрдые экссудаты, преретинальные геморрагии, в том числе большой площади (рис. 1).

 

Рис. 1. Фото глазного дна пациента при выявлении заболевания. Пример диффузного хориоретинита

Fig. 1. Fundus photo of the patient at the detection of the disease. An example of diffuse chorioretinitis

 

При выявлении характерных сливных очагов хориоретинит считали диффузным. Локализованные поражения сетчатки и сосудистой оболочки отмечены в 32 % случаев (31 глаз), однако преобладали диффузные и генерализованные формы (66 глаз, 68,0 %, 95 % ДИ 58,42–76,87 %). Наиболее часто встречался диффузный хориоретинит с распространением на макулу, зарегистрированный в каждом третьем случае.

При обращении у некоторых пациентов определялся макулярный отёк, после регрессии которого на фоне восстановления иммунитета формировалась эпиретинальная мембрана. При макулярной локализации хориоретинальных очагов на фоне проводимого этиотропного лечения развивалась атрофия с дисперсией пигмента (рис. 2), но иногда формировались грубые суб- и интраретинальные рубцы.

 

Рис. 2. Оптическая когерентная томография макулярной зоны пациента через 1 год после завершения этиотропного лечения

Fig. 2. Optical coherence tomography of the macular area of patient 1 year after completion of etiotropic treatment

 

При проведении дисперсионного анализа выявлено, что основной фактор, влияющий на остроту зрения, — форма заболевания (p < 0,001). Уровень CD4-лимфоцитов, количество РНК ВИЧ и ДНК ЦМВ в крови при выявлении заболевания, а также возраст не оказывали значимого влияния.

В 45,4 % случаев она не превышала 0,3 (95 % ДИ 35,65–55,33) и соответствовала критериям слабовидения, а в 39,2 % была меньше 0,05 (95 % ДИ 29,76–49,06). Таким образом, примерно в трети наблюдений развивалась слепота (по классификации Всемирной организации здравоохранения, 1977).

Post-hoc-анализ остроты зрения на момент последнего офтальмологического осмотра с коррекцией по Холму (p < 0,05), необходимой при множественных сравнениях, подтверждает целесообразность такого подхода при определении формы заболевания (табл. 3).

 

Таблица 3. Максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) при цитомегаловирусном увеите, распределение по группам

Table 3. Best corrected visual acuity (BCVA) in CMV-uveitis, distribution by groups

Формы заболевания	МКОЗ ± стандартное отклонение
Очаговый (фокальный) хориоретинит, периферическая локализация (n = 19)	0,82 ± 0,22
Очаговый (фокальный) хориоретинит, центральная локализация (n = 12)	0,56 ± 0,36
Диффузный хориоретинит, периферическая локализация (n = 2)	0,75 ± 0,35*
Диффузный хориоретинит с распространением на макулярную область (n = 34)	0,23 ± 0,31
Диффузный нейрохориоретинит с распространением на макулярную область (n =13)	0,004 ± 0,001
Панувеит (n = 17)	0,03 ± 0,12**

* Не выявлено значимых различий при сравнении с остротой зрения в группах очаговых хориоретинитов центральной и периферической локализаций. ** Не выявлено значимых различий при сравнении с остротой зрения в группах диффузного хориоретинита с распространением на макулярную область и диффузного нейрохориоретинита с распространением на макулярную область.

 

Выявлены значимые отличия остроты зрения каждой группы. Для прогнозирования остроты зрения при ЦМВ-увеите у ВИЧ-инфицированных использовалась нелинейная модель с построением регрессионного дерева (рис. 3).

 

Рис. 3. Регрессионное дерево прогнозирования остроты зрения. 0 — очаговый хориоретинит, периферическая локализация; 1 — очаговый хориоретинит, центральная локализация; 2 — диффузный хориоретинит, периферическая локализация; 3 — диффузный хориоретинит с распространением на макулярную область; 4 — диффузный нейрохориоретинит с распространением на макулярную область; 5 — панувеит

Fig. 3. Regression tree of visual acuity prediction. 0 — focal chorioretinitis, peripheral localization; 1 — focal chorioretinitis, сentral localization; 2 — diffuse chorioretinitis, peripheral localization; 3 — diffuse chorioretinitis with spread to the macular area; 4 — diffuse neurochorioretinitis with spread to the macular area; 5 — panuveitis

 

Ведущий регрессионный критерий — клиническая форма заболевания. Правый лист регрессионного дерева представлен локализованными формами и диффузным хориоретинитом периферической локализации. Прогнозируемая острота зрения будет в этом случае наиболее высокая (0,81). При изолированном поражении центральной области сетчатки важным становится возраст: пациенты моложе 34 лет имеют лучший зрительный прогноз. Левый лист регрессионного дерева представлен диффузными и генерализованными формами. При панувеите, а также при диффузном нейрохориоретините с поражением макулы острота зрения составляет 0,018. При диффузных хориоретинитах, захватывающих центральную ямку, больные старше 40 лет имеют благоприятный зрительный прогноз при уровне CD4-лимфоцитов в крови более 25 клеток/мкл. В этих случаях острота зрения может достигнуть 0,49. Более молодые пациенты или пациенты с более низким содержанием CD4-лимфоцитов будут иметь остроту зрения 0,092 и 0,023 соответственно.

Нарушения периферического зрения при проведении компьютерной периметрии были выявлены в 80 случаях (82,5 %, 95 % ДИ 74,35–89,37 %), то есть у подавляющего большинства пациентов. Поле зрения не было изменено только у 15,2 % пациентов (10 больных, 11 глаз). В этих случаях хориоретинальные изменения были минимальны, и отсутствовали жалобы как активные, так и выявляемые при сборе анамнеза. Офтальмоскопическая картина соответствовала перивазальным «ватным» экссудатам или минимальному поражению сетчатки с преобладанием отёчных изменений при развёрнутой картине хориоретинита на контралатеральном глазу.

Золотым стандартом диагностики ЦМВ-увеита является положительная ПЦР водянистой влаги или стекловидного тела [7, 11–13]. Однако легко осуществимые в условиях офтальмологического стационара диагностические процедуры трудно выполнимы при наблюдении и лечении пациентов офтальмологами-консультантами в больницах инфекционного профиля. В связи с этим диагноз, к сожалению, в большинстве случаев по-прежнему основывается на клинических параметрах, о чём свидетельствуют как отечественные, так и зарубежные авторы [3, 7–9, 14, 15]. В таких случаях врачи ориентируются на офтальмоскопическую картину и косвенные признаки: сопутствующую подтверждённую патологию ЦМВ-этиологии (пневмонит, энцефалит, колит) и положительную ПЦР крови к ДНК ЦМВ [7, 12, 13, 16, 17]. Предпринимаются попытки установить диагностический титр ДНК ЦМВ для выявления этиологии увеита у ВИЧ-инфицированных пациентов [17]. По-прежнему находит своё применение распространённая практика исследования крови методом иммуноферментного анализа или иммунофлуоресцирующих антител как к различным инфекционным агентам, так и ЦМВ, несмотря на невозможность исключения других очагов соответствующей инфекции в организме [3, 7–9, 18].

Всеобъемлющая классификация увеитов считается одним из самых сложных вопросов в офтальмологии. Отсутствие утверждённых на данный момент федеральных клинических рекомендаций по увеитам инфекционного генеза приводит к использованию в клинической практике различных подходов. В классификации, предложенной Н.С. Зайцевой и Л.А. Кацнельсоном (1984), по локализации процесса выделяют очаговый, мультифокальный и диссеминированный хориоретинит, а также нейрохориоретинит [19]. Международная классификация увеитов от Uveitis Nomenclature Working Group предусматривает в разделе по анатомическому принципу сходное деление: фокальный, мультифокальный и диффузный хориоретинит, нейрохориоретинит [20]. Эта классификация легла в основу Федеральных клинических рекомендаций «Неинфекционные увеиты у взрослых, 2019» [21]. В то же время такой подход не в полной мере позволяет прогнозировать зрительные функции ВИЧ-инфицированного пациента при увеите ЦМВ-этиологии, поскольку в этом случае поражение изначально склонно к распространению, чаще всего определяется одна область поражения большой площади (реже несколько), неправильной формы, занимающая целый квадрант и более, возникшая в результате слияния нескольких очагов или постепенного увеличения одного. Уточнение локализации поражения даёт оценку нарушениям зрительных функций и тем самым делает формулировку диагноза более полной.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основной формой ЦМВ-увеита у ВИЧ-инфицированных является хориоретинит. При этом преобладали диффузные и генерализованные формы поражения увеита (68 %), в половине случаев с вовлечением макулы. Развитие обострений заболевания в каждом третьем случае протекает как панувеит. Локализация хориоретинального процесса преимущественно диффузного характера предопределяла остроту зрения, которая более чем в трети случаев соответствовала критериям слепоты по классификации Всемирной организации здравоохранения (1977).

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: Т.Д. Сизова — концепция и дизайн исследования, сбор данных, их анализ и интерпретация, редактирование; В.М. Хокканен — концепция и дизайн исследования, интерпретация результатов анализа данных, редактирование; Н.Г. Зумбулидзе — интерпретация результатов анализа данных, редактирование; Э.В. Бойко — дизайн исследования, редактирование.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. Contribution of each author: T.D. Sizova — concept and design of the study, data collection and processing, analysis and interpretation, editing of the article; V.M. Khokkanen — concept and design of the study, analysis results interpretation, editing of the article; N.G. Zumbulidze — analysis results interpretation, editing of the article; E.V. Boiko — concept and design of the study, editing of the article.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Об авторах

Татьяна Дмитриевна Сизова

Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: tanja_sizova@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-4089-1242
SPIN-код: 2939-5495

врач-офтальмолог, аспирант

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Валентина Михайловна Хокканен

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: valentina.khokkanen@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8096-5088
SPIN-код: 6536-4889

д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры офтальмологии

Россия, Санкт-Петербург

Наталия Гурамовна Зумбулидзе

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: guramovna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7729-097X
SPIN-код: 4439-8855

канд. мед. наук, доцент кафедры офтальмологии

Россия, Санкт-Петербург

Эрнест Витальевич Бойко

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова; Санкт-Петербургский филиал Межотраслевого научно-технического комплекса «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова

Email: boiko111@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-7413-7478
SPIN-код: 7589-2512

д-р мед. наук, профессор, заслуженный врач РФ; член-корр. Военно-медицинской академии; заведующий кафедрой офтальмологии; директор

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы