Влияние ретинальной перфузии на биоэлектрическую активность сетчатки при сквозных макулярных разрывах

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Идиопатический сквозной макулярный разрыв (ИСМР) — полнослойный дефект нейросенсорной сетчатки в области фовеа, являющийся одной из частых причин снижения зрения у людей старше 60 лет, преимущественно у женщин [1]. Данные о распространённости ИСМР варьируют в различных исследованиях, составляя с поправкой на пол и возраст до 7,9 случаев на 100 000 населения в год [2].

В патогенезе ИСМР ведущей причиной формирования разрыва считается витреомакулярный тракционный синдром при естественном течении задней отслойки стекловидного тела в условиях его аномальной адгезии в макулярной области [3]. Помимо сквозного дефекта в фовеа при ИСМР развиваются вторичные структурные изменения в окружающей разрыв сетчатке, такие как интраретинальные кистозные полости и отслойка нейроэпителия по краю разрыва. Многие аспекты патогенеза вторичных изменений сетчатки остаются предметом дискуссий, при этом их наличие и характер влияют на функциональное состояние сетчатки в макулярной области, в том числе при проведении хирургического лечения [3–5].

Внедрение метода оптической когерентной томографии-ангиографии (ОКТА) позволило in vivo изучить и описать особенности кровоснабжения сетчатки при различной патологии органа зрения, например при возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, ретинальных сосудистых окклюзиях и др. [6]. В то же время, сведения о капиллярной перфузии сетчатки при ИСМР ограничены, в том числе нет данных о возможном влиянии кровоснабжения отдельных участков и слоёв сетчатки на их функциональную активность.

Цель работы — изучить взаимосвязь сосудистой перфузии в поверхностном и глубоком капиллярных сплетениях и биоэлектрической активности сетчатки при идиопатических сквозных макулярных разрывах.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проведено в Санкт-Петербургском филиале ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Фёдорова» Минздрава России в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации (в редакции 2003 г.) в 2022 г. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на диагностическое обследование. Сформированы 2 группы: группа ИСМР (18 пациентов, 18 глаз) и группа сравнения (10 пациентов, 10 глаз) без изменений в сетчатке.

В работу включили пациентов с ИСМР I–IV стадии [1] старше 50 лет, не имевших в анамнезе и на момент осмотра воспалительных заболеваний органа зрения, глаукомы, сосудистых заболеваний сетчатки, дистрофических заболеваний макулы, макулярной неоваскуляризации, миопии более 6 дптр, а также помутнений оптических сред, препятствующих качественной визуализации и проведению функционального тестирования.

Помимо стандартного офтальмологического обследования всем пациентам проводили ОКТ и ОКТА на томографе Cirrus HD-OCT 5000 (Carl Zeiss Meditec, Jena, Германия). В каждом случае центр области сканирования располагали в центре фовеа, использовали протоколы сканирования в режиме ОКТ, макулярный куб 512–128, и радиальные линейные структурные сканы, в режиме ОКТА область 3 × 3 мм. При регистрации выбирали изображения с уровнем сигнала не менее 8/10. Сегментация слоёв выполнялась прибором автоматически, в отдельных случаях для повышения точности проводили ручную сегментацию [7].

На линейных структурных ОКТ-сканах измеряли апикальный и базальный диаметр разрыва (мкм). На анфас-изображениях, полученных при ОКТ и ОКТА, измеряли общую площадь кистозных изменений (КИ) сетчатки на уровне внутреннего ядерного (ВЯС) и комплекса наружного плексиформного слоя и слоя Генле (НПС + СГ), площадь фовеолярной аваскулярной зоны, плотность поверхностного и глубокого капиллярного сплетения (ПКС и ГКС). Анализ производили с помощью программы Image J (Version 1.49v; NIH, США) по ранее описанным методикам [8], при этом показатели капиллярной перфузии определяли в зонах, соответствующих проекции исследуемых при мультифокальной электроретинографии 19 гексагонов (см. рисунок).

 

Рисунок. Пример топографического сопоставления данных мультифокальной электроретинографии (мфЭРГ) и анфас-изображений при проведении ОКТ и ОКТА: а — изображение глазного дна с идиопатическим сквозным макулярным разрывом и горизонтальный структурный срез через него; b — паттерн мфЭРГ, наложенный на изображение глазного дна; c, d — паттерн мфЭРГ, наложенный на анфас-изображения кистозных изменений на внутренний ядерный слой и комплекса наружного плексиформного слоя и слоя Генле при проведении ОКТ; e, f — паттерн мфЭРГ, наложенный на анфас-изображения поверхностного и глубокого капиллярного сплетения при проведении ОКТА / Figure. An example of topographic overlapping of multifocal electroretinography (mfERG) data and en face images during OCT and OCTA: a — image of the fundus with full-thickness macular hole and a horizontal structural OCT section through it; b — mfERG pattern superimposed on the fundus image; c, d — mfERG pattern superimposed on en face images of cystic changes on the inner nuclear layer and the outer plexiform layer + Henle’s fiber layer complex during OCT; e, f — mfERG pattern superimposed on en face images of the superficial and deep capillary plexuses during OCTA

 

Мультифокальную электроретинографию (мфЭРГ) проводили с помощью электроретинографа «Нейро-ЭРГ» (Нейрософт, Россия) в соответствии со стандартом ISCEV в условиях световой адаптации [9]. При стимуляции использовали паттерн-стимулятор из 61 гексагона, условия предъявления обеспечивали после тестирования на сетчатке 19,7^°. В качестве активного электрода использовали ретинографический электрод «крючок»; референтный и заземляющий электроды располагали на висках обследуемого. Анализировали латентность компонентов N₁ и P₁, амплитуду компонента P₁ в кольцах R₁–R₃, а также в 19 отдельных гексагонах (в кольце R₁ — 1 гексагон, в кольце R₂ — 6 гексагонов, в кольце R₃ — 12 гексагонов; см. рисунок).

Для наложения паттерна при мфЭРГ на анфас-изображения слоёв сетчатки при ОКТ и ОКТА в каждом случае автоматически определяли точку фиксации при проведении фундус-контролируемой микропериметрии. Результаты ОКТ, ОКТА и данные регистрации мфЭРГ в отдельных гексагонах сопоставляли путём наложения анфас-изображений соответствующих слоёв на паттерн, используя анатомические ориентиры (диск зрительного нерва, фовеа, ретинальные сосуды; см. рисунок). Кольца паттерна R₁, R₂ и R₃ проецируются в зонах 0–2,5^°, 2,5–5,0^° и 5,0–10,0^° от точки фиксации и анатомически соответствуют зоне фовеа, парафовеа и перифовеа. Плотность капилляров в ПКС и ГКС в каждом интересующем гексагоне определяли с помощью программы Image J [8].

Статистическую обработку результатов исследования проводили в программе Statistica 12.0 (StatSoft Inc., США). Все количественные данные представлены в формате M ± m. Сравнение показателей между группами выполняли с помощью непараметрического U-критерия Манна – Уитни, при нормальном распределении в выборках — с помощью t-критерия Стьюдента. Для определения связи между параметрами в группах использовали расчёт рангового коэффициента корреляции или при нормальном распределении коэффициента корреляции Пирсона. Статистически значимыми считали результаты при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациенты в группе ИСМР и группе контроля значимо не отличались по всем показателям, за исключением максимально корригированной остроты зрения (табл. 1).

 

Таблица 1. Общая характеристика групп в исследовании, M ± m / Table 1. General characteristics of the study groups, M ± m

Показатель	Группа ИСМР (18 глаз)	Группа контроля (10 глаз)
Средний возраст, лет	63,56 ± 5,45	64,2 ± 5,61
Мужчины/женщины	4/14	1/9
Максимально корригированная острота зрения	0,3 ± 0,14***	0,81 ± 0,25
Рефракция, дптр	–0,51 ± 2,03	–0,75 ± 2,71
Переднезадний размер глазного яблока, мм	23,48 ± 1,02	23,4 ± 1,31

Примечание. ИСМР — идиопатический сквозной макулярный разрыв. ***p < 0,001 в сравнении со значениями контроля.

 

По данным ОКТ в группе ИСМР среднее значение апикального и базального диаметра разрыва составило 421,19 ± 164,17 и 932,63 ± 266,75 мкм. Во всех случаях вокруг разрыва выявлены КИ: на уровне ВЯС они распространялись на площади 2,51 ± 1,53 мм² и имели мелкокистозный характер, а на уровне комплекса НПС + СГ занимали площадь 0,84 ± 0,63 мм², были большего размера и на анфас-изображениях определялись как спицеобразные вытянутые полости, расходящиеся эксцентрично от области разрыва.

В группе ИСМР выявлены признаки угнетения биоэлектрической активности сетчатки в макулярной области: в кольце R₁, соответствующем фовеа, наблюдалось значимое увеличение латентности компонентов N₁ (p = 0,009) и P₁ (р = 0,03) на фоне значимо более низкой амплитуды Р₁ (р = 0,0001), в кольце R₂, соответствующем зоне парафовеа, увеличение латентности P₁ (р = 0,02; табл. 2).

 

Таблица 2. Результаты мультифокальной электроретинографии и оптической когерентной томографии-ангиографии в различных зонах сетчатки в группе идиопатического сквозного макулярного разрыва (ИСМР) и группе контроля, M ± m / Table 2. Results of multifocal electroretinography and OCTA in different areas of the retina in the full-thickness macular hole group and in the control group, M ± m

Группа	Показатели в тестируемых зонах
	R1	R2	R3	зона разрыва	зоны кистозных изменений	интактная сетчатка	общая тестируемая площадь
Латентность N1, мс
ИСМР	28,94 ± 5,06***	28,25 ± 7,4	26,09 ± 7,3	30,1 ± 7,2	27,1 ± 7,33	26,23 ± 7,07	26,97 ± 7,25*
Контроль	22,86 ± 4,37	26,4 ± 5,7	24,52 ± 5,98	–	–	24,97 ± 5,84	24,97 ± 5,84
Латентность P1, мс
ИСМР	50,59 ± 4,61*	49,11 ± 7,07*	45,65 ± 7,1	48,65 ± 6,29	47,71 ± 7,63†	46,13 ± 6,71	47,09 ± 7,15**
Контроль	44,35 ± 7,25	45,68 ± 6,78	44,39 ± 7,72	–	–	44,78 ± 7,37	44,78 ± 7,37
Амплитуда P1, мкВ
ИСМР	0,18 ± 0,07***	0,25 ± 0,17	0,35 ± 0,2*	0,14 ± 0,07	0,24 ± 0,15†	0,4 ± 0,2	0,30 ± 0,19
Контроль	0,47 ± 0,15	0,31 ± 0,11	0,28 ± 0,13	–	–	0,29 ± 0,13	0,29 ± 0,13
Поверхностное капиллярное сплетение, %
ИСМР	6,86 ± 9,09*	28,16 ± 16,20	39,03 ± 14,67	14,46 ± 19,44	33,09 ± 16,54	36,98 ± 15,42	33,21 ± 17,34
Контроль	0,04 ± 0,04	31,46 ± 8,44	41,88 ± 10,39	–	–	35,46 ± 14,68	35,46 ± 14,68
Глубокое капиллярное сплетение, %
ИСМР	2,05 ± 2,36**	11,25 ± 7,52***	29,51 ± 10,97***	2,46 ± 1,89	15,45 ± 9,92†	32,35 ± 10,2	21,78 ± 13,88**
Контроль	0,42 ± 0,77	21,81 ± 4,81	34,94 ± 8,38	–	–	28,25 ± 12,28	28,25 ± 12,28

Примечание. *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001 в сравнении со значениями контроля; ^†p < 0,05 в сравнении с интактной сетчаткой.

 

В центральном гексагоне R₁ и отдельных гексагонах кольца R₂ значения показателей мфЭРГ изменялись в большей степени, что было связано с расположением в их проекции сквозного дефекта (см. рисунок, табл. 2), при этом наличие регистрируемого ответа в зоне разрыва обусловлено тем, что макулярный разрыв не полностью соответствует площади проекции анализируемого гексагона в паттерне.

Вне зоны разрыва наблюдалось значимое различие показателей мфЭРГ между гексагонами, в проекции которых имелись КИ, и гексагонами, соответствующими интактной сетчатке: при наличии КИ как в ВЯС, так и на уровне НПС + СГ у компонента P₁ латентность увеличивалась, а амплитуда снижалась (табл. 2).

Несмотря на интраретинальные КИ, распространявшиеся в проекции отдельных гексагонов, в кольце R₃, наоборот, выявлено значимое увеличение амплитуды P₁ в сравнении с контролем (р = 0,01; табл. 2), что, возможно, обусловливается перераспределением функциональной активности в сетчатке вне разрыва.

Площадь фовеолярной аваскулярной зоны по данным ОКТА в группе ИСМР была значимо больше, чем в группе контроля (0,33 ± 0,07 и 0,22 ± 0,16 мм², р = 0,02), при этом в сетчатке, соответствующей центральному кольцу R₁ при проведении мфЭРГ, выявлена более высокая плотность капилляров в ПКС и ГКС (р = 0,03 и р = 0,006; табл. 2), что обусловлено смещением точки фиксации экстрафовеолярно и проекцией кольца R₁ по краю разрыва с захватом не только фовеолярной аваскулярной зоны, но и частично сосудистых сплетений вокруг неё (см. рисунок,).

В группе ИСМР в областях сетчатки, соответствующих проекции гексагонов колец R₂ и R₃ при мфЭРГ, выявлено значимое снижение плотности капилляров ГКС при сравнении с группой контроля (р = 0,00001 и р = 0,0005; табл. 2), при этом в области интраретинальных КИ плотность капилляров в ГКС была ниже, чем в интактной сетчатке (р = 0,0001), а в ПКС значимо не отличалась (табл. 2).

При анализе взаимосвязи перфузии в ПКС и ГКС с показателями биоэлектрической активности в пределах тестируемой при мфЭРГ сетчатки, в группе ИСМР выявлена обратная связь с латентностью N₁ и Р₁ и прямая связь с амплитудой Р₁ (табл. 3), сильная корреляция отмечена между плотностью капилляров в ГКС и амплитудой компонента Р₁ (R = 0,5, р < 0,05). В отличие от группы ИСМР, в группе контроля между плотностью капилляров в ПКС и ГКС и амплитудой Р₁ корреляция имела обратный характер (R = –0,38 и R = –0,25, р < 0,05; табл. 3), что обусловлено сохранностью зоны фовеа, в которой регистрировалось наибольшее значение амплитуды P₁ (табл. 2).

 

Таблица 3. Корреляция показателей оптической когерентной томографии-ангиографии и мультифокальной электроретинографии в макулярной области / Table 3. Correlation of OCTA and multifocal electroretinography parameters in the macular area

Сопоставляемые показатели		Коэффициент корреляции показателей в тестируемой зоне
		R1	R2	R3	зона разрыва	зоны кистозных изменений	интактная сетчатка	общая площадь
Группа ИСМР
ПКС	Латентность N1	–0,25	–0,01	–0,12	–0,12	–0,09	–0,11	–0,14*
	Латентность P1	0,02	–0,23*	–0,03	–0,21*	–0,22*	–0,08	–0,21*
	Амплитуда P1	0,15	0,03	0,1	0,24*	0,16	0,11	0,22*
ГКС	Латентность N1	–0,57*	–0,13	–0,02	–0,19*	–0,12	–0,07	–0,15*
	Латентность P1	–0,06	–0,08	0,11	–0,2*	–0,1	–0,06	–0,15*
	Амплитуда P1	0,41	0,46*	0,44*	0,54*	0,29*	0,26*	0,5*
Группа контроля
ПКС	Латентность N1	0,07	–0,06	0,05	–	–	0,04	0,04
	Латентность P1	0,43	–0,06	–0,14	–	–	–0,09	–0,09
	Амплитуда P1	0,26	–0,23	–0,12	–	–	–0,38*	–0,38*
ГКС	Латентность N1	–0,4	0,12	0,05	–	–	0,03	0,03
	Латентность P1	–0,22	0,07	–0,1	–	–	–0,07	–0,07
	Амплитуда P1	0,48	0,18	0,09	–	–	–0,25*	–0,25*

*p < 0,05. Примечание. ИСМР — идиопатический сквозной макулярный разрыв; ПКС — поверхностное капиллярное сплетение; ГКС — глубокое капиллярное сплетение.

 

При сопоставлении данных перфузии сетчатки и показателей мфЭРГ в кольцах гексагонов R₁–R₃, в кольце R₁ (точка фиксации) выявлена сильная обратная связь между плотностью капилляров в ГКС и латентностью N₁ (R = –0,57, р < 0,05; табл. 3), в кольце R₂ — слабая обратная корреляция плотности капилляров в ПКС и латентности P₁ (R = –0,23, р < 0,05; табл. 3). Одновременно, во всех кольцах отмечена умеренная корреляция плотности капилляров в ГКС и амплитуды компонента Р₁, при этом в кольцах R₂ и R₃ корреляция имела значимый характер (R = 0,46 и R = 0,44, р < 0,05; табл. 2). В группе контроля анализ по кольцам R₁–R₃ не выявил значимой взаимосвязи показателей мфЭРГ и ОКТА в интактной сетчатке (табл. 3).

В зоне сквозного разрыва и интраретинальных КИ характер и сила корреляционной связи между показателями мфЭРГ и ОКТА были сходными с таковыми для всей тестируемой сетчатки, при этом более выраженная корреляция прослеживалась с плотностью капилляров в ГКС (р < 0,05; табл. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные результаты свидетельствуют о наличии взаимосвязи между перфузией и функциональными показателями не только в зоне самого разрыва, но и в окружающей разрыв сетчатке, при этом подобная связь может иметь значение в патогенезе как на этапах формирования, так и при последующем персистировании разрыва, а также может влиять на результаты хирургического лечения ИСМР. В исследовании отмечена наибольшая связь показателей мфЭРГ с перфузией в ГКС в местах наличия интраретинальных КИ.

Считается, что субстратом для формирования КИ служат клетки Мюллера [10]. Однако точные механизмы развития КИ при ИСМР остаются дискутабельными: является ли кистообразование следствием накопления жидкости внутри клеток Мюллера из-за их дистрофических изменений или связано с проникновением жидкости в межклеточное пространство через края разрыва [11].

Мюллеровские клетки, регулируя градиент ионов K⁺ на мембранах клеток, а также участвуя в метаболизме нейротрансмиттеров, оказывают значительное влияние на процессы биоэлектрогенеза и трансдукции сигнала в сетчатке [12]. Поэтому их повреждение может способствовать нарушению функции биполярных клеток, являющихся основным источником генерации сигнала регистрируемой мфЭРГ. Проведённое исследование подтверждает это: более выраженное снижение амплитуды при увеличении латентности компонента P₁ выявлено, помимо зоны разрыва, в гексагонах, в проекции которых находили КИ сетчатки.

Выявленное в исследовании изменение перфузии в капиллярных сплетениях, особенно в ГКС, может быть ещё одним возможным механизмом если не развития кистообразования, то его усиления, так как развивающаяся ишемия сетчатки сопровождается усилением отёка с функциональными нарушениями клеток в зоне повреждения. Подобный механизм ранее был предложен для объяснения патогенеза макулярного отёка при диабете и синдроме Ирвина – Гасса [13]. Исходя из полученных данных, можно предположить, что дисфункция клеток Мюллера и соответствующие нарушения в работе биполярных клеток на фоне изменения перфузии сетчатки с длительно существующим отёком может значительно угнетать функциональную активность сетчатки в вовлечённых участках, что может быть причиной низких функциональных результатов лечения ИСМР.

Проведённое исследование имеет ряд ограничений. В частности, при сопоставлении данных мфЭРГ и ОКТА возможно их пространственное смещение. Для минимизации возможных несоответствий анализ проведён по одинаковому протоколу во всех случаях. Кроме того, чтобы снизить вероятность возможного расхождения результатов ОКТА из-за их вариабельности, мы использовали снимки наилучшего качества из серии выполненных при тестировании.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, при ИСМР существует взаимосвязь между капиллярной перфузией в различных слоях сетчатки и её биоэлектрической активностью. Снижение перфузии макулярной области на уровне глубокого капиллярного сплетения при длительно существующем разрыве может выступать предиктором низкого функционального прогноза в исходе хирургического лечения ИСМР.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Источник финансирования. Исследование не имело финансового обеспечения или спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Об авторах

Таисия Александровна Докторова

Санкт-Петербургский филиал Межотраслевого научно-технического комплекса «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: taisiiadok@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2162-4018
SPIN-код: 8921-9738
ResearcherId: GRS-5972-2022

аспирант кафедры офтальмологии, врач-офтальмолог

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Алексей Александрович Суетов

Санкт-Петербургский филиал Межотраслевого научно-технического комплекса «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова; Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины

Email: ophtalm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8670-2964
SPIN-код: 4286-6100
Scopus Author ID: 36542999900
ResearcherId: AAI-4855-2020

канд. мед. наук, врач-офтальмолог, ст. научн. сотр.

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Эрнест Витальевич Бойко

Санкт-Петербургский филиал Межотраслевого научно-технического комплекса «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: boiko111@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-7413-7478

д-р мед. наук, профессор, заслуженный врач РФ, чл.-корр. Военно-медицинской академии, заведующий кафедрой офтальмологии, директор

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Сергей Викторович Сосновский

Санкт-Петербургский филиал Межотраслевого научно-технического комплекса «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова

Email: svsosnovsky@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8969-6240

канд. мед. наук, офтальмолог, заместитель директора по лечебной работе

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы