Our experience in visual functions' improvement in patiens with “wet” age-related macular degeneration at switching from one anti-VEGF agent to another

Full Text

Актуальность

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) остаётся наиболее распространённой причиной потери центрального зрения у пожилого населения в развитых странах. Современные успехи в лечении «влажной» (неоваскулярной) формы заболевания (вВМД) обусловлены прежде всего активным использованием препаратов, подавляющих неоангиогенез. На сегодняшний день накоплен значительный опыт применения и хорошо изучены свойства первых анти-VEGF (от англ. vascular endothelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов) средств — бевацизумаба (не имеет официального разрешения на применение в офтальмологии) и ранибизумаба (зарегистрирован в Российской Федерации для терапии вВМД в 2008 году) [1–3].

Ключевые проспективные слепые рандомизированные исследования ANCHOR (исследование эффективности и безопасности применения ранибизумаба для лечения пациентов с преимущественно классической ХНВ вследствие вВМД) и MARINA (исследование лечения минимально классической/скрытой неоваскуляризации при ВМД с помощью ранибизумаба) показали значительное превосходство ранибизумаба, применявшегося на протяжении всего периода наблюдения в фиксированном ежемесячном режиме (ежемесячные интравитреальные инъекции), перед фотодинамической терапией и плацебо [4, 5]. На сегодняшний день, очевидно, что такой график связан со значительным бременем лечения как для пациентов, так и для системы здравоохранения, а фиксированный ежемесячный режим неприменим в условиях реальной клинической практики [6]. В дальнейшем были предприняты поиски оптимального режима дозирования, который, с одной стороны, позволял бы уменьшить кратность процедур (а в некоторых случаях и мониторинговых визитов), а с другой — достичь значительного улучшения остроты зрения. В исследованиях PIER (эффективность и безопасность ранибизумаба у пациентов с субфовеолярной хориоидальной неоваскуляризацией с или без классической хориоидальной неоваскуляризации при ВМД) и EXITE (эффективность и безопасность ежемесячного введения ранибизумаба по сравнению с ежеквартальным введением при лечении неоваскулярной формы ВМД) оценивалась возможность применения ранибизумаба ежеквартально. Однако в обоих исследования отмечалось постепенное снижение остроты зрения после начального улучшения, достигнутого при проведении ежемесячных загрузочных инъекций [7, 8]. Кроме того, в исследовании EXITE была установлена меньшая эффективность ежеквартального дозирования ранибизумаба по сравнению с ежемесячными инъекциями. Гибкие режимы, такие как режим PRN (PRN — pro re nata, «по необходимости»), подразумевающий реактивное проведение инъекций в ответ на возобновление активности заболевания, а также режим Treat and extend («лечение и продление») позволяют уменьшить количество инъекций, тем самым снижая бремя лечения [9–12]. Несмотря на это, многим пациентам требуются ежемесячные инъекции в связи с рецидивами заболевания, а также субоптимальным ответом на лечение или тахифилаксией [13].

В 2016 году в РФ был зарегистрирован новый антиангиогенный препарат — афлиберцепт, предназначенный для терапии заболеваний глаз, связанных с неоваскуляризацией сетчатки и развитием макулярного отёка, в том числе вВМД, диабетического макулярного отёка, макулярного отёка вследствие окклюзии вен сетчатки, миопической хориоидальной неоваскуляризации. Афлиберцепт представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из VEGF-связывающих доменов VEGFR-1 и VEGFR-2, соединённых с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G. По механизму действия афлиберцепт является «рецептором-ловушкой» VEGF, имитирующим нативные рецепторы [14]. Отличительные черты препарата следующие:

• более высокое по сравнению с нативными рецепторами и ранибизумабом сродство (аффинность) к изоформам VEGF-A, участвующим в патологическом ангиогенезе [15];
• пролонгированная биологическая активность, обусловленная высокой аффинностью к VEGF-A и длительным периодом полувыведения из стекловидного тела [15, 16];
• уникальная способность связывать VEGF-B (поддерживающий выживаемость клеток аномальных новообразованных сосудов) и PIGF (плацентарный фактор роста, обладающий ангиогенной и провоспалительной активностью) [17–19].

Крупнейшие международные исследования VIEW1 и VIEW2 (Исследование эффективности и безопасности при лечении влажной формы ВМД), изучавшие свойства препарата, продемонстрировали следующее: афлиберцепт не уступает по клинической эффективности ранибизумабу; применение афлиберцепта в режиме 2Q8 (2 мг каждые 8 недель) позволяет достичь результатов, сопоставимых с полученными при ежемесячном назначении ранибизумаба; препараты обладают благоприятным и сопоставимым профилем безопасности [20].

Цели исследования

• оценить изменения функциональных и анатомических показателей макулы после однократного введения афлиберцепта у пациентов, ранее получавших антиангиогенную терапию по поводу вВМД (предварительные данные);
• определить продолжительность интервала до возобновления признаков экссудативной активности хориоидальной неоваскуляризации после однократного введения афлиберцепта в условиях реальной клинической практики.

Материал и методы исследования

Проведено открытое проспективное исследование результатов однократного интравитреального введения афлиберцепта в лечении вВМД у пациентов, ранее получавших антиангиогенную терапию. Исследуемую группу составили 23 глаза 23 пациентов в возрасте от 50 до 89 (средний возраст — 70,5 ± 2,3) лет. Во всех случаях до начала исследования проводилась терапия ранибизумабом в режиме PRN, включавшем 3 следующих друг за другом «загрузочных» интравитреальных введения (ИВВ) препарата с последующим ежемесячным мониторингом состояния хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) и возобновлением терапии в виде однократных дополнительных ИВВ при рецидивах её экссудативной активности. Все пациенты в ходе лечения ранибизумабом имели отчётливую положительную динамику, выражавшуюся в улучшении зрительных функций и анатомии макулярной области как в фазе инициации, так и в фазе поддерживающего лечения. При этом во всех случаях развивались рецидивы активности заболевания, проявлявшиеся в виде снижения остроты зрения и увеличения толщины сетчатки за счёт суб- и/или интраретинальных скоплений жидкости и/или крови. При очередном эпизоде возобновления активности ХНВ все пациенты были переведены на афлиберцепт с целью оценки изменения функциональных и анатомических показателей, а также определения продолжительности ремиссии до возобновления признаков активности заболевания. Все пациенты были ориентированы на дальнейшее ежемесячное наблюдение в клинике с целью мониторинга течения заболевания и оценки отдалённых результатов лечения.

Для оценки динамики патологического процесса и эффективности лечения использовали стандартные методы исследования: авторефрактометрию, визометрию и определение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) вдаль по таблицам Снеллена, биомикроскопию, биомикроофтальмоскопию в условиях медикаментозного мидриаза, тонометрию, исследование полей зрения, а также оптическую когерентную томографию (ОКТ; Optovue RTVue 100) и флюоресцентную ангиографию (ФА, Topcon TRC-50DX, Carl Zeiss FF 450plus).

В качестве параметров, позволяющих оценить эффективность лечения, были выбраны среднее изменение МКОЗ, а также среднее изменение ЦТС и ОМ по данным ОКТ. Значения, полученные через 4 недели после однократного ИВВ афлиберцепта, сравнивали с показателями, полученными непосредственно перед проведением инъекции афлиберцепта. Кроме того, изучалась продолжительность отсутствия признаков экссудативной активности ХНВ по данным послеоперационного мониторинга. Для этого во всех случаях в ходе ежемесячного наблюдения после ИВВ афлиберцепта оценивалось наличие признаков экссудативной активности (окончание исследования).

Все ИВВ (инъекции) в ходе исследования были выполнены одним хирургом амбулаторно в условиях стерильной операционной в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства [17]. Во всех случаях применяли оригинальную технику проведения процедуры, предполагающую особое применение пинцета с целью уменьшения вероятности рефлюкса лекарственного препарата в рану [21].

Для сравнительного анализа изучаемых данных применяли парный t-критерий Стьюдента. Статистическую значимость различий между сравниваемыми величинами (p < 0,05) констатировали в случаях, когда вычисленное значение t-критерия было равно или больше критического.

Результаты и обсуждение

В исследование были включены 23 пациента (16 женщин, 7 мужчин) с вВМД, ранее получавшие анти-VEGF-терапию ранибизумабом. Средний возраст пациентов составил 70,5 ± 2,3 года. 16 из 23 пациентов были женщины. Продолжительность предшествующей антиангиогенной терапии составляла от 5 до 57 (в среднем 24,1 ± 3,5) месяцев. При этом количество ИВВ ранибизумаба варьировало от 4 до 21 (в среднем 8,7 ± 1,1).

Через 4 недели после проведения однократной инъекции афлиберцепта было установлено достоверное повышение средней МКОЗ с 0,40 до 0,47 (p < 0,05). Также нами было выявлено статистически значимое улучшение анатомических показателей макулы, что выражалось в уменьшении ЦТС в среднем с 323,1 до 246,9 мкм (p < 0,05), а также в уменьшении объёма макулы в среднем с 7,71 до 6,74 мм3 (p < 0,05). Динамика исследуемых показателей представлена в табл. 1.

При оценке продолжительности подавления активности ХНВ (показатель определялся по срокам выявления рецидива экссудативной активности в ходе ежемесячного наблюдения) была зафиксирована длительная ремиссия при применении афлиберцепта, составлявшая в среднем 2,91 ± 0,17 мес. (см. табл. 1).

 

Таблица 1. Динамика исследуемых показателей на фоне применения афлиберцепта

Table 1. Treatment response After Converting to Aflibercept

Показатель	Сроки
	до ИВВ	через 4 недели после ИВВ	динамика
Максимальная корригированная острота зрения	0,40 ± 0,05	0,47 ± 0,06*	0,06 ± 0,01
Центральная толщина сетчатки, мкм	323,1 ± 18,5	246,9 ± 12,5*	–76,2 ± 15,8
Объём макулы, мм3	7,71 ± 0,26	6,74 ± 0,15*	–0,97 ± 0,21
Продолжительность ремиссии активности ХНВ, мес.	2,91 ± 0,17
* статистически значимая (p < 0,05) динамика показателя

 

Средняя продолжительность подавления активности ХНВ, установленная в нашем исследовании, согласуется с данными исследования S. Fauser et al, показавшего, что супрессия внутриглазного VEGF после инъекции афлиберцепта составляет в среднем более 71 ± 18 дней [22]. Полученные результаты свидетельствуют о возможности увеличения интервала между введениями афлиберцепта до значений, сопоставимых с данными клинических исследований VIEW1 и VIEW2 [23], и подтверждают обоснованность фиксированного дозирования афлиберцепта один раз в два месяца после трёх ежемесячных загрузочных инъекций в первый год терапии.

Интерпретацию полученных результатов может ограничивать то, что в данном исследовании был проведён анализ однократного ИВВ афлиберцепта и прослежена эффективность препарата в сроки менее одного года. Применение афлиберцепта согласно инструкции, что подразумевает проведение ИВВ 1 раз в 2 месяца после выполнения трёх ежемесячных загрузочных инъекций на первом году терапии, продемонстрировало значимое и устойчивое улучшение остроты зрения у пациентов как в клинических исследованиях VIEW, так и в реальной клинической практике [23–26].

Полученные результаты иллюстрирует следующий клинический пример. Пациентка М., 57 лет, наблюдается в клинике с марта 2015 года с диагнозом: «Возрастная макулярная дегенерация („влажная“ форма) левого глаза. Возрастная макулярная дегенерация („сухая“ форма) правого глаза».

При первичном обращении предъявляла жалобы на низкое зрение, искажение предметов и нарушение восприятия цветов левым глазом; продолжительность симптомов — около 8 месяцев с постепенным прогрессированием. Объективно на поражённом глазу: МКОЗ = 0,5, Ро = 16, поля зрения в пределах возрастной нормы, оптические среды прозрачны, офтальмоскопически определяются множественные мелкие друзы и субретинальная неоваскулярная мембрана (СНМ) экстрафовеальной локализации во внутреннем квадранте. Наличие и активность хориоидальной неоваскуляризации подтверждены ФА, данные ОКТ представлены на рис. 1, a.

 

Рис. 1. Центральный ОКТ-скан макулы левого глаза пациентки М. в динамике (пояснения в тексте)

 

Начата антиангиогенная терапия ранибизумабом на левом глазу в режиме PRN. После фазы инициации, включавшей три последовательные ежемесячные инъекции, достигнуты следующие результаты: уменьшение искажений по субъективному восприятию пациентки, увеличение МКОЗ до 0,9, полная резорбция суб- и интраретинальной жидкости (рис. 1, b). В ходе ежемесячного мониторинга спустя два месяца зарегистрирован рецидив экссудативной активности ХНВ (рис. 1, c), в связи с которым пациентке выполнено дополнительное ИВВ ранибизумаба. В дальнейшем показания к возобновлению лечения выявлялись с периодичностью от 2 до 4 месяцев, всего за 15 месяцев наблюдения выполнено 7 введений препарата.

При очередном рецидиве активности неоваскулярной мембраны (рис. 1, d), развившемся через 2 месяца после введения ранибизумаба, было принято решение о переводе пациентки на терапию афлиберцептом. Спустя 4 недели после ИВВ препарата была констатирована полная резорбция суб- и интраретинальной жидкости с повышением остроты зрения до 0,9 (рис. 1, e). На рис. 2 представлена динамика ОКТ-карты макулы, демонстрирующая существенное уменьшение показателей ЦТС и ОМ после применения афлиберцепта.

 

Рис. 2. ОКТ-карта макулы левого глаза пациентки М. в динамике (a — до ИВВ афлиберцепта; b — через 4 недели после ИВВ афлиберцепта)

 

Рецидив активности ХНВ, выразившийся в снижении МКОЗ и появлении субретинальной жидкости, был зафиксирован через 3 месяца после ИВВ афлиберцепта.

Таким образом, результаты однократного интравитреального введения афлиберцепта показали значительное улучшение анатомических и функциональных показателей у пациентов с вВМД, ранее получавших анти-VEGF-терапию. Результаты наблюдения могут свидетельствовать о высокой эффективности афлиберцепта при терапии пациентов с вВМД, ранее получавших лечение. Продолжение исследования позволит оценить эффективность афлиберцепта в долгосрочной перспективе. Установленная продолжительность подавления активности заболевания более 2 месяцев указывает на возможность увеличения интервалов между введениями афлиберцепта, сопоставимого с результатами рандомизированных клинических исследований. Данные нашего исследования являются предварительными, необходимо продолжить изучение эффективности замены анти-VEGF у пациентов с влажной формой ВМФ.

Выводы

1. Подтверждена высокая клиническая эффективность антиангиогенной терапии «влажной» формы возрастной макулярной дегенерации препаратом афлиберцепт (интравитреально, 2,0 мг), выразившаяся в значимом повышении остроты зрения пациентов и улучшении анатомических показателей макулы по данным оптической когерентной томографии после перехода с терапии ранибизумабом.
2. Ближайшие результаты однократного введения препарата афлиберцепт показали дополнительные преимущества, заключающиеся в длительном (2,91 ± 0,17 месяца) подавлении активности хориоидальной неоваскуляризации, позволившем снизить бремя лечения на пациента.

About the authors

Sergey A. Korotkikh

Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: med@usma.ru

MD, PhD, Professor, Head of the Department of Ophthalmology

Russian Federation, Yekaterinburg

Evgeniy V. Bobykin

Ural State Medical University

Email: oculist.ev@gmail.com

MD, PhD, Professor Associate, Assistant Professor of the Department of Ophthalmology

Yekaterinburg

References

Supplementary files