ACUTE INTESTINAL INFECTIONS IN CHILDREN. A NEW LOOK AT AN OLD PROBLEM

Full Text

Проблему острых кишечных инфекций (ОКИ) не без основания можно считать одной из самых острых и широко обсуждаемых медицинской общественностью. Действительно, смерть от ОКИ входит в десятку основных причин смертности в мире, составляя по данным ВОЗ на 2012 год порядка 1,5 млн. случаев (примерно столько же людей погибают от рака легкого, трахеи и бронхов, сахарного диабета, ВИЧ/СПИД) [26]. Ежедневно от диа-рейных заболеваний в мире умирает более 5000 детей [11]. Эти инфекции занимают 4 место в «рейтинге значимости» глобального бремени болезней (GBD, данные 2010 года). [3]. Справедливости ради следует отметить, что столь серьезные цифры характеризуют ситуацию, в первую очередь, в развивающихся странах. В России она не столь катастрофична, но социально-экономический ущерб от острых инфекционных диарей без преувеличения огромный. Этиологическая структура острых инфекционных диарей у детей меняется с течением времени. Причем эта динамика сегодня становится все более очевидной. Тому есть ряд причин: глобализация производства пищевых продуктов, ужесточение требований к их безопасности, консервация и пастеризация большинства продуктов детского питания, естественные экологические причины, определенные успехи в лечении и профилактике ОКИ (введение вакцинации против ротавирусной инфекции в ряде развитых стран) и т.п. Этиологический диагноз, как показывают многочисленные наблюдения, зависит от места и времени развития заболевания, возраста больных. Так, в развивающихся странах, у детей до 5 лет наряду с вирусными агентами значительную долю в структуре возбудителей острых диарей занимают бактериальные и паразитарные инфекции [11]. В экономически развитых странах 40 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. лидирующие позиции в этиологии ОКИ занимают вирусы [13]. Безусловный лидер среди них - ротавирус. Он является причиной более 70% госпитализаций, связанных с ОКИ [11] и его чаще всего выделяют из фекалий больных детей (у 10-35%). Кроме того, достаточно часто, причинами развития острых водянистых диарей у детей первых 5 лет становятся норо- (2-10%), адено-(2-10%) и астровирусы (2-3%) [11, 13]. Самой частой причиной бактериальных ОКИ у детей экономически развитых стран являются сальмонеллы (5-8%) и кампилобактеры (4-13%) [11, 13]. Шигел-лы вызывают клинику ОКИ нечасто: 0,3 1,4% всех заболевших детей до 5 лет [4, 25]. Менее чем у 5% больных ОКИ детей из фекалий выделяют Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Entamoeba histolytica и др. [4, 13]. Показатель заболеваемости ОКИ у детей до 17 лет в Российской Федерации в 2013 году составил 671,1 на 100 тыс. (2012 г. - 670,9, а в 2011 г. - 649,3), при этом наиболее пораженными группами были дети первого (2654,3 на 100 тыс.) и второго годов жизни (2175,9 на 100 тыс.) [6]. Этиологическая структура, в целом, совпадает с европейской: преобладают вирусные диареи, из бактериальных - на первом месте стоят сальмонеллезы [10, 13]. По данным собственных исследований [10], среди этиологически расшифрованных ОКИ преобладают ротавирусные гастроэнтериты (59,4%). Сальмонеллы из фекалий детей, госпитализированных по поводу ОКИ, выделяли в 49,4% всех бактериальных диарей, шигеллы Флекснера и Зонне - в 10,3% и E.coli О143 - в 0,3% случаев. Описывая этиологическую структуру ОКИ нельзя не вспомнить ряд хорошо известных любому инфекционисту сложностей лабораторной диагностики этой группы заболеваний. Как показывают многолетние и многочисленные наблюдения, рутинное, «поголовное» обследование всех детей с дисфункцией кишечника сравнительно малоинформативно. Более того, оно очень дорого. Известно, что частота положительных результатов бактериологического исследования фека лий больных ОКИ детей, колеблется в пределах 1,5-5,6% [24]. Стоимость полной лабораторной идентификации одного изолята в таких условиях составляет в среднем $952-$1200 [24]. По данным собственных исследований частота выделения возбудителей бактериальных диарей в отечественном стационаре еще ниже: для Salmonella spp. она составила всего 3 -4,7%, для Shigella spp. 0,07-1,5%% (результаты исследования более 35000 фекальных образцов от детей, госпитализированных с клиникой ОКИ, данные ранее не публиковались). Voetsch A. с соавт. показали, что на каждый документально подтвержденный случай сальмонеллеза приходится около 39 случаев не подтвержденного [14]. Неудачам бактериологической диагностики есть много объяснений. В первую очередь, это, конечно же, быстрое сокращение доли этих инфекций в современной структуре острых детских диарей (о чем уже указывалось выше). Невысокой чувствительности бактериологической диагностики способствует широкая доступность кишечных антисептиков и антибиотиков, используемых в практике т.н. «самолечения» амбулаторных пациентов. Не секрет, что получение положительного результата исследования в немалой мере зависит и от техники забора материала. Все так. Кроме того, до сегодняшнего дня бытует прежнее представление о проблемах качества сред ба-клабораторий. Оно, это представление настолько устоялось, что уже стало «общим местом» в обсуждениях проблем диагностики бактериальных инфекций. Но сегодня ситуация в этом вопросе существенно изменилась. Современные производственные технологии обеспечивают должное качество селективных питательных сред и высокий уровень положительного результата в работе врача-бактериолога. В этом, как нам кажется, не раз убеждался любой практикующий врач инфекционного стационара. По-видимому, пришло время попробовать найти иное объяснение большому проценту т.н. «кишечных инфекций неустановленной этиологии», а не пытаться 41 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. наращивать объемы рутинных лабораторных исследований. Эффективность лабораторной диагностики инфекционных диарей можно достаточно успешно изменить. Так, она значимо возрастает при целенаправленном сборе эпиданамнеза и корректном клиническом обследовании пациента. К примеру, вероятность выделения возбудителя при гемоколите инфекционной природы возрастает с 1,5% до 87%, а среди причин этого патологического состояния, по данным американских исследователей, чаще всего выявляют шигеллы (49% изолятов), кампилобактеры (20%), сальмонеллы (19%) и энтерогеморрагические кишечные палочки (ЭГКП) О157:Н7 (8%) [12]. В РФ причиной этого клинического варианта ОКИ в 17,1% являются сальмонеллы, реже кампилобактеры и клебсиеллы (по 8,6%) [8]. Если же клиника гемоколита не сопровождается лихорадочной реакцией, то в подавляющем большинстве случаев это связано с ЭГКП О157:Н7 [12]. Тем не менее, сегодня основной причиной острых диарей у детей являются кишечные вирусы. И в нашей стране доминирующим возбудителем на протяжении уже нескольких лет остается ротавирус [6, 10]. Наблюдения за детьми, госпитализированными по поводу вирусных диарей, показали, что именно рота-вирусные гастроэнтериты формируют тяжелые варианты детских ОКИ с высокой лихорадкой, интоксикацией, частой рвотой и обезвоживанием [20]. Респираторная симптоматика регистрируется примерно у 30-50% больных детей. Норовирусы ответственны, преимущественно, за вспышечный характер заболеваемости среди взрослых и детей старшего возраста [6, 17]. Норовирусные гастроэнтериты занимают лидирующие позиции в этиологической структуре водянистых диарей на территориях, где вакцинация против ротавирусной инфекции включена в обязательный календарь прививок. К сожалению, развернутая лабораторная диагностика вирусных диарей (определение РНК и ДНК методом PCR, антигенов вирусов экспресс-тестами) ограниченно доступна. Да, собственно говоря, в практической работе педиатра этого и не требуется. Грамотно организованного и проведенного комплекса клинико-эпидемиологической диагностики в совокупности с параклиническими методами исследования вполне достаточно для проведения адекватной терапии. Параклинические методы исследования могут помочь в решении вопросов дифференциальной диагностики вирусных и бактериальных диарей: лейкоцитоз в общем анализе крови - классический признак бактериальной инфекции; обнаружение лейкоцитов при копроцитоскопии также косвенно подтверждает диагноз бактериальной/инвазивной диареи (чувствительность этого метода 0,73, специфичность 0,84) [21]. Однако, в ранние сроки обследования регистрация умеренного лейкоцитоза, относительного нейтрофиле-за возможна и при вирусной природе диареи, что нередко является основной причиной необоснованного назначения антибактериальной терапии. В развитых странах достаточно широко используется метод определения фекального лактоферрина (чувствительность метода 0,92, специфичность 0,79) [11, 13, 21]. Сдвиг рН кала в кислую сторону (рН<5,5) обычно свидетельствует о дисахаридазной недостаточности, а значит, в большинстве случаев, о вирусной природе заболевания [2]. Развитие дополнительных синдромов, «утяжеляющих» ОКИ может косвенно помочь в выяснении природы заболевания. Так, наличие выраженного синдрома рвоты и, соответственно, умеренного и тяжелого обезвоживания чаще всего сопровождает течение ротавирусной инфекции [1]. Как показали собственные наблюдения, причиной повторной рвоты, как правило, является вторичный ацетонемический синдром. Гемолитико-уремический синдром, в первую очередь ассоциирован с Шига-токсин-продуцирующими штаммами диареегенных E.coli (в подавляющем большинстве случаев это ЭГКП О157:Н7) [15]. Непростую в дифференциально -диагностическом плане проблему представляют собой неинфекционные заболе 42 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. вания ЖКТ у детей, особенно, среди пациентов раннего возраста. Известно, что поражения кишечника занимают второе место в структуре патологии, вызываемой пищевыми аллергенами [7, 19]. Это и эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит, и энтеропатия-, энтероколит (FPIES)-, проктит/проктоколит, индуцированные пищевыми белками, целиакия, и пр. [7, 19]. Разграничить инфекционную и неинфекционную патологию ЖКТ порой бывает достаточно сложно. При постановке диагноза следует обращать внимание на связь активности клинических проявлений с приемами определенной пищи. В первую очередь это касается коровьего молока и продуктов его содержащих. Отсутствие лихорадочной реакции, продолжительность болезни, сочетание симптомов поражения ЖКТ с атопическими заболеваниями другой локализации и, конечно, эффект от элиминационной диеты должны ориентировать врача на неинфекционный генез диареи [7, 19]. Современное лечение ОКИ у детей проводится с соблюдением диеты и адекватной регидратации. «Осмотическая составляющая» самой частой в педиатрии вирусной диареи, формируемая за счет вторичной лактазной недостаточности, позволяет рекомендовать перевод пациентов первого года жизни с выраженными проявлениями мальабсорбции на низко- или без-лактозные смеси. Во всех остальных случаях сохранение грудного вскармливания у детей этого возраста - неотъемлемое условие эффективности лечения. Многолетний опыт показал, что введение в педиатрическую практику оральной регидратационной терапии позволило снизить детскую смертность с 4,6 до 1,5 млн. в год [4, 13]. Пероральная регидратация при острых диарейных заболеваниях рекомендована экспертами в качестве основной, базовой терапии (уровень доказательности 1А). Оральная регидратация при легком и умеренном обезвоживании -наиболее физиологичный и патогенетически оправданный способ коррекции состояния. Для этого необходимо частое, дробное питье регидратирующего раство ра чайными ложками (по 5 мл каждые 12-5 минут), позволяющее избежать рвоты и ввести за час до 150-300 мл жидкости [11, 13]. В качестве регидратирующего средства желательно (а у детей раннего возраста обязательно!) использование готовых форм регидратационных солей для получения раствора с низкой осмо-лярностью (<245 мосмол/кг) [4]. Необходимость назначения этио-тропной терапии достаточно активно обсуждается. Учитывая высокий процент вирусных диарей, назначение антибактериальной терапии ОКИ в качестве стартовой всем пациентам лишено смысла. Согласно рекомендациям ВОЗ, препараты этой группы целесообразно использовать только детям с тяжелыми формами инвазивных диарей (шигеллез, амебиаз), пациентам с подозрением на холеру, при наличии выраженного обезвоживания, тяжелыми внекишечными проявлениями инфекции (например, при развитии пневмонии) и пациентам с иммунодефицит-ными состояниями [4, 11, 13]. В остальных случаях антибактериальная терапия может быть не только неэффективной, но даже нанести вред ребенку. Ряд исследований показал, что применение антибиотиков в качестве этиотропной терапии гастроинтестинальных форм сальмонеллезов может стать непосредственной причиной развития постинфекционного но-сительства сальмонелл достаточно длительное время (около 7 недель) у 40% пациентов [16]. Известно, что использование антибактериальных препаратов при энтерогеморрагическом эшерихиозе может спровоцировать развитие гемолити-ко-уремического синдрома [4, 11]. Если необходимость назначения этой группы препаратов все же возникает, эксперты WHO и WGO рекомендуют ориентироваться на антибиотикочувстви-тельность штаммов, циркулирующих на данной территории [4, 11, 13, 21]. По результатам наших исследований (данные не опубликованы) сальмонеллы по-прежнему доминируют в структуре бактериальных диарей у детей. С учетом их (сальмонелл) антибиотикочувствитель- 43 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. ности мы можем рекомендовать в качестве средств стартовой/эмпирической терапии внебольничного (зоонозного) сальмонеллеза препараты групп аминопеницилли-нов, цефалоспоринов III и аминогликози-дов также III поколения. Антибиотиками резерва у детей следует числить фторхи-нолоны. Широко используемые нитрофу-рановые препараты, к сожалению, оказались неэффективными в отношении выделенных штаммов сальмонелл. В качестве кишечного антисептика можно применять ко-тримоксазол. В случаях шигеллеза, протекающего с явлениями классического дистального колита, аминопенициллины, ко-тримоксазол и хлорамфеникол не показали своей эффективности и, исходя из этого, не должны включаться в схему этиотропной терапии до определения чувствительности штамма. В последнее время появились рекомендации по использованию азитромицина в качестве перорально-го препарата первой линии в лечении бактериальной дизентерии у детей младше 18 лет, особенно на территориях с высокой устойчивостью шигелл к ко-тримоксазолу и ампициллину [25]. Говоря о симптоматическом лечении необходимо заметить, что распространенная в России практика широкого использования ферментных препаратов в комплексе лечения самых разных заболеваний не имеет аналогов в мире. Исследования отечественных ученых показали, что внешнесекреторная функция поджелудочной железы существенно не страдает [5]. По всей видимости, корригировать ферментативную недостаточность имеет смысл только при очевидной мальабсорбции (выявление стеа-тореи, амилореи, креатореи), но не как с профилактической целью. Один из самых востребованных на сегодняшний день антидиарейных препаратов - лоперамида гидрохлорид. Его эффективность доказана при острых диареях у взрослых, особенно при нетяжелых формах диареи-путешественников [4, 11, 13, 21]. К сожалению, лоперамид противопоказан детям при инвазивных диареях, выраженном абдоминальном синдроме, фебрильной лихорадке [4, 11]. Возмож ный вред от побочных явлений препарата превышает его пользу у детей, поэтому практически во всех руководящих принципах лечения острых диарей у детей (ESPGHAN, WHO, AAP и др.) назначение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника не рекомендуется [4, 11, 13, 21]. Достаточно новое направление в отечественной инфектологии - применение антисекреторных препаратов в качестве патогенетической терапии водянистых (секреторных) диарей. На мировом фармацевтическом рынке представлен доказано эффективный антисекреторный препарат рацекадотрил - ингибитор энкефалиназы с антисекреторной активностью, который, не действуя на моторику кишки, активно подавляет кишечную секрецию [11, 13]. Сегодня за рубежом в качестве про-тиворвотной терапии у детей рекомендован к использованию сравнительно новый препарат, селективный антагонист 5HT3 серотонинергических рецепторов -ондансетрона гидрохлорид, имеющий достаточно благоприятный профиль безопасности [4, 11, 13, 21]. В России в качестве противорвотных средств при лечении ОКИ у детей используют домперидон и метоклопрамид. К сожалению, эффективность этих препаратов уступает ондансетрону, а частота побочных эффектов достаточно высока [13]. В любом случае, эксперты рекомендуют назначать антиэметики только в тех случаях, когда рвота препятствует проведению оральной регидратационной терапии [11, 13, 21]. Адсорбенты входят в протоколы лечения острых диарей большинства стран Европы [13] и польза их назначения кажется очевидной. Тем не менее, в США они не рекомендованы для широкого применения в лечении ОКИ, поскольку доказательная база их использования недостаточно убедительна [11]. Эффективность препаратов цинка в комплексном лечении ОКИ показана на территориях с распространенными цинк-дефицитными состояниями, преимущественно в развивающихся странах [4]. Результаты исследований, проведенных в Европе, где дефицит цинка встречается 44 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. сравнительно редко, показали, что необходимости включения препаратов, содержащих этот микроэлемент в базовую терапию ОКИ пока нет [22]. Собственные наблюдения также показали отсутствие необходимости в назначении препаратов цинка детям г.Казани при лечении ОКИ [9]. Выводы сделаны на основании результатов пилотного исследования, продемонстрировали отсутствие статистически значимых клинических, эпидемиологических, лабораторных различий ОКИ в группах детей с нормальными и сниженным показателями Zn сыворотки крови. На сегодняшний день показана эффективность пробиотиков в комплексе лечения гастроэнтеритов ротавирусной этиологии [11, 13, 23]. При этом необходимо помнить, что клинически значимые эффекты этих препаратов штаммозависимы и определяются целым рядом дополнительных условий: возрастом пациента (в первую очередь), наличием сопутствующей патологии ЖКТ ребенка, предшествующих оперативных вмешательств и проч. Экстраполяция результатов на штаммы микробов, даже близкие тем, что подтвердили ранее свою эффективность, некорректна. Имеются сообщения о различных эффектах их применения [23]. На сегодняшний день не подвергается сомнению эффективность только штаммов Lactobacillus GG Rhamnosus (LGG) и Saccharomyces boulardii при лечении острых диарейных заболеваний [23]. Во всех остальных случаях необходимы дальнейшие наблюдения и обобщение результатов. По-видимому, даже в этой статье нет необходимости доказывать целесообразность проведения активной профилактики инфекционных диарей. Те социально-экономические факторы, которые определяли спектр кишечных инфекций и заболеваемость среди детей еще в конце ХХ века, сегодня в значительной мере нивелировались. Потому дальнейший сдвиг в сложившейся ситуации возможен лишь при активном влиянии на экологию актуальных возбудителей ОКИ. Эффективность массовой, универсальной вакци нации против ротавирусной инфекции в ряде стран мира подтверждают правоту выбранной стратегии [18]. Очевидно, что введение вакцинации против ротавирусной инфекции в Национальный календарь в ближайшие годы поставит Россию в этом контексте в один ряд с современными развитыми странами мира и внесет свой вклад в улучшение здоровья наших детей.

References

Supplementary files