CURRENT ISSUES OF ETIOPATHOGENESIS, CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS AND TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS (LITERATURE REVIEW AND OWN DATA)

Full Text

Рассеянный склероз (PC) - широко распространенное дисиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое поражает, в основном, лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводит к инвалидизации [1-3]. Повышенное внимание к проблемам РС связано с тем, что заболевают молодые трудоспособные люди, ведущие активную трудовую деятельность и социальную жизнь [4, 5].

История изучения PC насчитывает более 100 лет, и хотя в последние годы в понимании болезни были сделаны значительные шаги вперед, остается много нерешенных вопросов [6-8]. К настоящему времени известно, что уже на ранних этапах болезни имеется повреждение аксонов, приводящее к атрофии мозга, в связи с чем предлагается рассматривать PC как аутоиммунное нейродегенеративное, а не только демиелинизирующее заболевание [9-11].

До недавнего времени сроки установления правильного диагноза PC при развитии неврологической симптоматики не имели особого значения, так как лечение пациентов заключалось лишь в купировании обострений и проведении симптоматической терапии. В последние годы ситуация радикально изменилась в связи с появлением средств так называемой превентивной, или модифицирующей, терапии. К ней относятся препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС) [12, 13]. Они в значительной степени меняют течение PC у многих пациентов, предупреждая развитие экзацер- баций и замедляя развитие инвалидиза- ции. Основными критериями эффективности этих препаратов являются уменьшение частоты и выраженности обострений, замедление скорости прогрессирования неврологических расстройств, изменение характера течения болезни [14-16].

Эпидемиология, этиология и патогенез рассеянного склероза

РС является самым распространенным среди демиелинизирующих заболеваний ЦНС [1]. В мире насчитывается около 2 млн больных РС, в России - более 200 тыс. человек. В последние годы отмечается рост показателей заболеваемости PC, что связано не только с усовершенствованием методов диагностики, но и с абсолютным ростом числа заболевших. Расширяются и возрастные рамки данного заболевания. Улучшение качества жизни и медико-социальной адаптации привело к увеличению продолжительности жизни больных, что также обусловливает рост показателей распространённости РС. Выключение из активной жизни в связи с ин- валидизацией большого числа трудоспособных людей, большие расходы на диагностику, лечение и реабилитацию делают проблему PC социально и экономически значимой [2, 13, 14, 17, 18].

К настоящему времени РС считается мультифакториальной болезнью, развивающейся в результате взаимодействия ряда неблагоприятных внешних и внутренних факторов при наличии генетической предрасположенности [1, 4, 13, 19]. К неблагоприятным внешним факторам относят вирусные и/или бактериальные инфекции, влияние токсических веществ и радиации (в том числе солнечной), особенности питания, геоэкологическое место проживания (особенно велико его влияние на организм детей), травмы, частые стрессовые ситуации. РС не считают наследственным заболеванием. Генетическая предрасположенность к РС, вероятно, связана с сочетанием у данного индивидуума нескольких генов, обусловливающих нарушения, прежде всего, в системе иммунорегуляции, что может предопределять не только возможность возникновения заболевания, но и отражаться на особенностях его клинического течения [7, 20-22].

В настоящее время наибольшее распространение получила аутоиммунная теория возникновения РС. Нарушения в иммунной системе связаны с особенностями набора генов, контролирующих иммунный ответ. Возникновение РС связано со случайным индивидуальным сочетанием неблагоприятных эндогенных и экзогенных факторов риска [4, 6, 8, 22]. В организме, имеющем генетически обусловленную несостоятельность регуляторных систем иммунитета, происходит активация иммунной системы одним из неспецифических провоцирующих факторов, например, вирусной инфекцией, травмой, стрессовой ситуацией. При этом увеличивается проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), происходит миграция активированных Т-лимфоцитов в паренхиму мозга, повышение уровня провоспалительных цитокинов, активируются В-лимфоциты, которые начинают синтезировать противомиелиновые антитела. Итогом иммунопатологической реакции является формирование очага хронической воспалительной демиелиниза- ции - бляшки РС. При РС морфологические изменения могут регистрироваться не только в очагах демиелинизации, но и в нормальном миелине на клеточномолекулярном уровне [1, 9, 10, 23].

В целом, при РС имеют место два патологических процесса: очаговое воспаление с формированием периваскуляр- ных воспалительных инфильтратов в головном и спинном мозге и нейродегенеративные изменения, проявляющиеся диффузным поражением аксонов и апоптозом нервных клеток [10, 23]. Проявлениями активного воспалительного процесса являются клинические обострения РС, а также появление новых очагов и накопление в них контраста, отражающее нарушение ГЭБ, что определяется при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [24-26]. Постепенное неуклонное нарастание инвалидизации более типично для диффузного поражения аксонов (дегенеративного процесса) [9, 10]. Таким образом, воспалительные и нейродегенеративные процессы взаимосвязаны и протекают параллельно с преобладанием того или иного компонента на разных стадиях РС, при этом нейродегенеративные изменения присутствуют уже на ранних стадиях болезни и не зависят полностью от воспалительного процесса [6, 8, 10].

Клиническая картина рассеянного склероза

Отдельные клинические проявления РС встречаются с разной частотой в дебюте и развернутой стадии болезни. Первые клинические проявления РС чаще возникают в возрасте 20-40 лет, несколько чаще у женщин [4, 7]. Однако, в последнее время отмечают значительное расширение возрастного диапазона [1, 4]. На ранних стадиях болезни, когда у больного уже имеются бляшки РС в мозге, объективные и субъективные неврологические симптомы могут не выявляться. Это связано с тем, что при поражении небольшого количества нервных волокон функция полностью компенсируется здоровыми (интактными) нервными волокнами, и лишь когда процент поражённых волокон приближается к 40-50%, появляются очаговые неврологические симптомы [11].

Клинические проявления РС связаны с очаговым поражением различных отделов головного и спинного мозга. Для оценки неврологических проявлений чаще всего используется шкала состояния функциональных систем (FSS) и расширенная шкала оценки инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) по J. Kurtzke. Шкала FSS подразумевает оценку в баллах от 0 до 6 по степени выраженности симптомов поражения различных систем, а шкала EDSS оценивает общую степень инвалидности в баллах от 0 до 10 [3, 21, 27].

Нарушение зрительной функции (ФС 1) У подавляющего числа больных зрительные нарушения встречаются в дебюте РС. Снижение или потерю зрения, связанную с первичной демиелинизацией зрительного нерва, определяют как ретробульбарный неврит (РБН). РБН может быть, как односторонним, так и двусто ронним. Изолированный РБН чаще встречается у женщин, чем у мужчин [21, 28].

Нарушение стволовой функции (ФС 2) Симптомы поражения ствола головного мозга и черепных нервов при РС клинически проявляются глазодвигательными нарушениями, межъядерной офтальмоплегией, различными типами нистагма, периферическим парезом мимических мышц, бульбарными нарушениями (дизартрия, дисфагия, дисфония) и тригеминальной нейропатией [7, 27].

Нарушение пирамидной функции (ФС 3). Двигательные нарушения при РС представлены развитием у больных спа- стичности и мышечной слабости. В зависимости от расположения очага демиели- низации могут наблюдаться гемипарезы, парапарезы и монопарезы. При значительных парезах гипертонус в разгибателях ног компенсирует слабость в них и сохраняет способность к передвижению. Мышечный тонус у больных повышен больше в ногах, чем в руках и, как правило, сочетается с оживлением глубоких рефлексов [23, 27].

Нарушение мозжечковой функции (ФС 4). Изолированный мозжечковый синдром редко наблюдается при РС и чаще развивается в сочетании со спастичностью. Мозжечковые симптомы могут быть представлены динамической и статической атаксией, дис- и гиперметрией, асинергией, интенционным и постуральным тремором конечностей, скандированной речью, мега- лографией, снижением мышечного тонуса и атактической походкой [2, 28].

Нарушение сенсорной функции (ФС 5). Чувствительные нарушения в дебюте РС и на протяжении болезни являются одним из наиболее часто встречающихся симптомов. На ранних этапах болезни они проявляются преходящими парестезиями, мозаичным расстройством болевой чувствительности и снижением вибрационной чувствительности. Расстройства глубокой чувствительности при РС проявляются сенситивной атаксией, которая существенно усугубляет двигательные нарушения и способность к самостоятельному передвижению [3, 28].

Нарушение функции мочевого пузыря и кишечника (ФС 6). Расстройство функции тазовых органов, в частности мочеиспускания, является одной из наиболее весомых проблем у больных РС как в физическом, так и в психологическом плане, оказывает значительное влияние на возможность трудовой деятельности, социальную активность и качество жизни в целом. Клинически оно проявляется учащенным мочеиспусканием, императивными позывами, недержанием и неудержанием мочи, т. е. нейрогенной гиперактивностью детрузора [21, 28].

Нарушение функции мышления (ФС 7). У больных PC отмечается широкий спектр нервно-психических нарушений, что может серьезно влиять на многие виды ежедневной активности, снижать качество жизни больных, затруднять адаптацию к заболеванию и процесс реабилитации [29-31].

Депрессия у больных РС встречается чаще, чем другие эмоционально-аффективные нарушения, может проявляться на ранних стадиях заболевания и нередко сочетается с синдромом хронической усталости [17]. Тревожные расстройства встречаются реже, чем депрессии, но значительно дезадаптируют больного, затрудняют социальные контакты [32, 33]. Эйфория наблюдается чаще в развернутой стадии заболевания, ее выраженность коррелирует со степенью когнитивных нарушений, расширением желудочков мозга, определяемых при МРТ [25, 34]. Когнитивные нарушения коррелируют с тяжестью неврологических расстройств и более выражены при прогрессирующих типах течения заболевания [35, 36].

Помимо типичных симптомов поражения белого вещества ЦНС иногда выявляются симптомы поражения периферической нервной системы (ПНС), расцениваемые чаще всего как «нетипичные» признаки демиелинизирующего процесса при PC [1]. В настоящее время все большее число исследователей придерживаются мнения, что поражение ПНС нередко встречается при PC, при этом имеется четкая зависимость вторичной аксонопа тии и мышечной слабости от выраженности демиелинизирующего процесса периферических нервов [23]. Основные патогенетические процессы в ЦНС и ПНС сходны и включают валлеровское перерождение, дистальную аксональную дегенерацию с дегенерацией или регенерацией [10]. Часто отмечаются дистальные гипотрофии, нарушения чувствительности по невритическому и полиневритическому типу, что существенно влияет на трудоспособность и качество жизни больных [36]. Полинейропатический синдром может развиваться в различные сроки от начала РС, однако подробные исследования связи поражения ПНС с типом течения заболевания не проводились.

Особенностью РС является многообразие его клинических проявлений и характерный симптом «клинической диссоциации», проявляющийся несоответствием между симптомами поражения одной или нескольких функциональных систем. Нет ни одного конкретного признака, характерного только для этой нозологической единицы, что объясняет высокую частоту диагностических ошибок [20, 28].

Варианты и типы течения рассеянного склероза

До настоящего времени было принято выделять клинические формы заболевания, основанные на локализации очагов демиелинизации в ЦНС. Данные МРТ, вызванные потенциалы демонстрируют наличие очагов в разных отделах головного и спинного мозга при любой форме РС. На сегодняшний день выделяют четыре основных типа течения РС:

1. ремиттирующий РС (РРС) - протекает с обострениями и ремиссиями без нарастания симптомов в периоды ремиссий и полным или неполным восстановлением неврологического дефицита в периоды между обострениями;
2. вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) - характерно постепенное нарастание неврологической симптоматики с редкими обострениями или без них. В большинстве случаев РРС в последующем переходит в ВПРС; стойкие неврологические симптомы при переходе РРС в ВПРС связывают с гибелью аксонов и необратимым повреждением серого вещества головного мозга;
3. первично-прогрессирующий РС (ППРС) - протекает более злокачественно, чем при ремиттирующем начале заболевания, т.к. с самого дебюта РС неврологическая симптоматика неуклонно нарастает. Для ППРС более характерно развитие нейродегенеративного процесса с повреждением аксонов, чем воспалительный процесс;
4. прогрессирующий РС с обострениями (ПРСО) - характеризуется повторяющимися обострениями после первой атаки, при котором с самого начала симптоматика прогрессивно нарастает [1, 2, 7, 37].

Исследования ППРС выявили значительные особенности патогенеза и клинического течения, указывающие на преобладание нейродегенеративного процесса над воспалительным, что дает некоторые основания также отнести его к особым формам, имеющим самостоятельное течение и прогноз, отличный от типичного рецидивирующе-ремиттирующего течения РС [5, 9, 10].

Критерии диагностики рассеянного склероза

Диагностика начального периода РС представляет особые трудности, так как дебютирует он преходящими симптомами. Ни один из этих симптомов не является строго специфичным только для РС, равно как и каких-либо специфичных для РС лабораторных тестов в настоящее время пока не существует [20]. Диагностика основывается на клинических и анамнестических данных, указывающих на поражение белого вещества ЦНС, «рассеянных в месте и во времени». Диагноз РС ставят на основании признаков многоочагового поражения ЦНС, преимущественно белого вещества головного и спинного мозга, ремиттирующего (не менее 2 обострений) или прогрессирующего (не менее 1 года) характера [1, 3, 20].

Наиболее признанным методом в диагностике РС является МРТ головного и спинного мозга, проводимая в режиме Т2, Т1 и с контрастным усилением. МРТ позволяет с высокой эффективностью визуа лизировать патологические очаги в ЦНС. Типичная локализация очагов демиелини- зации в головном мозге - перивентрику- лярные зоны, в мозолистом теле, в височных долях, а также в стволе головного мозга и мозжечке. Небольшая доля очагов находится на границе серого и белого вещества или в сером веществе. В спинном мозге очаги расположены вдоль оси спинного мозга, достигая в размере 2,0 см. Применение контрастирования способствует выявлению мелких очагов демиелинизации и позволяет определить степень активности патологического процесса [19, 24, 38].

Особое внимание уделяется дегенеративно-атрофическим процессам в головном мозге при РС, так как с ними связано формирование стойких неврологических расстройств и когнитивных нарушений [25, 34]. Показано, что тотальная атрофия головного мозга при РС является более адекватным показателем тяжести состояния пациентов, чем объем и локализация очагов демиелинизации. В настоящее время атрофия головного мозга рассматривается как наиболее специфический маркер тяжести заболевания [5, 39]. Высокая информативность и чувствительность МРТ для выявления атрофии головного мозга при PC была доказана в многочисленных исследованиях [26, 40]. Атрофия белого и серого вещества мозга, оцениваемая с помощью МРТ, подтверждает процесс нейродегенерации, который может выявляться уже на ранней стадии заболевания [10, 24, 26]. Для оценки атрофических изменений при РС удобно использование линейных способов измерения. Они включают в себя измерение ширины желудочков, толщины паренхимы головного мозга, межъядерного показателя, а также измерение размеров мозолистого тела [34, 41, 42].

Внедрение МРТ в клиническую практику позволило с достаточно высокой точностью визуализировать очаги РС и осуществлять динамическое наблюдение за их изменением. Однако, вопрос о корреляциях между морфометрическими параметрами и клиническими данными при различных типах течения РС остается открытым [24, 43].

Необходимо проведение работ, в которых данные МРТ сопоставляются с результатами клинического исследования, с целью раскрытия возможностей МРТ как метода прижизненной диагностики и прогнозирования течения РС [39, 44, 45].

Диагноз РС должен быть установлен на основании международных критериев W.I. McDonaldetal. (2005, 2010) с учетом расширенной шкалыинвалидизации по J. Kurtzke (EDSS) [1, 21, 27]. В диагностических критериях W.I. McDonald (2001) впервые отмечено, что данные МРТ-исследо- вания могут использоваться для демонстрации диссеминации активности болезни в пространстве. Последующие пересмотры диагностических критериев W.I. McDonald (2005, 2010, 2015) позволили практикующим врачам ускорить и упростить раннюю диагностику болезни [24, 38, 43].

Современная патогенетическая терапия рассеянного склероза

Важнейшие направления патогенетической терапии - модулирование (изменение) течения РС, направленное на предотвращение обострений, стабилизация состояния, предотвращение трансформации в прогрессирующее течение при ремитти- рующем варианте болезни, а также снижение частоты обострений и замедление темпа нарастания инвалидизации при вторично-прогрессирующем течении [12, 19, 20].

За последнее десятилетие взгляды на возможности лечения РС существенно изменились благодаря появлению препаратов, способных изменять течение болезни. Эти лекарственные средства получили единое название - «препараты, изменяющие течение рассеянного склероза» (ПИТРС). Эффективность лечения РС оценивается по частоте обострений и степени прогрессирования [18, 16]. Препаратами первой линии патогенетической терапии являются Р-интерфероны 1а и 1b и глатирамера ацетат. Иммуносупрессоры являются препаратами второй и третьей линии; к ним относятся митоксантрон и метотрексат. В 2010 году в России зарегистрировано два лекарства второй линии для лечения РС: финголимод и натализу- маб, - а в 2013-2014 годах - два новых таблетированных препарата: лаквинимод и терифлуномид [1, 14, 15, 46].

Различные типы и варианты течения PC подразумевают разные подходы к его лечению. Особенно важна дифференцированная тактика лечения больных с ремит- тирующим и прогрессирующим течением заболевания. Общепринятым и обязательным методом при РРС сейчас является назначение иммуномодулирующих препаратов - b-интерферонов и глатирамера ацетата, которые снижают частоту обострений в среднем на 30% и замедляют прогрессирование необратимой инвалидности [15, 20, 47]. При ВПРС наиболее эффективны высокодозные препараты группы интерферона lb [4, 16]. Имеются данные о клинической эффективности при ВПРС препаратов из группы цитостатиков - ми- токсантрона и метотрексата [1, 14]. Опыт применения препаратов первого поколения к настоящему времени значителен. Польза этих препаратов доказана, и их использование считается безопасным, как в ближайшей, так и в долгосрочной перспективе [15, 18, 47, 48].

Заключение

Таким образом, несмотря на длительное изучение рассеянного склероза и современные открытия в области диагностики и лечения заболевания, остается ряд нерешенных вопросов. Представляется целесообразным рассмотрение различные типов течения данного заболевания с позиций комплексного подхода, выявление патогенетических и клинических особенности различных типов течения, что позволит более точно подходить к вопросу назначения препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза.

С появлением этой группы препаратов на первый план выходит необходимость раннего прогнозирования течения болезни с целью как можно более раннего назначения специфического патогенетического лечения, направленного как на купирование симптомов экзацербации, так и на модулирование течения болезни.

Конфликт интересов отсутствует.

References

Supplementary files